Adrenokortikotropt hormon

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 28 juni 2016; kontroller kräver 20 redigeringar .
Proopiomelanokortinderivat:
Proopiomelanokortin
     
y-MSH ACTH p-lipotropin
         
  a-MSH KLÄMMA y-lipotropin p-endorfin
       
    p-MSH  

Adrenokortikotropt hormon , eller ACTH , kortikotropin , adrenokortikotropin , kortikotropt hormon ( lat.  adrenalis - binjure, lat.  cortex - bark och grekisk tropos-  riktning) är ett tropiskt hormon som produceras av basofila celler i den främre hypofysen. Kemiskt sett är ACTH ett peptidhormon .

Byggnad

Den mänskliga ACTH-molekylen består av 39 aminosyrarester (4,540 Da). Egenskaperna för ACTH bestäms av olika sektioner av dess peptidkedja: en sektion från 4 till 10 aminosyror är en acton (en peptid som bestämmer funktionen, en syntetisk analog av detta ställe är Semax ), från 15 till 21 (särskilt från 15 till 18) aminosyror - en hapton (en peptid som bestämmer receptorbindningsspecificitet). Regionen från 1 till 3 och från 11 till 13 bestämmer tydligen ACTHs melanocytstimulerande roll, från 25 till 33 - de immunogena egenskaperna hos ACTH hos denna djurart (den skiljer sig mer än andra regioner i olika djurarter). Plot 20 till 24 skyddar ACTH från verkan av exopeptidaser och spelar rollen som en stabilisator. En sådan mångfald av biologiskt aktiva platser för ACTH orsakar närvaron av flera biologiska effekter av hormonet och möjligheten att dess bindning till flera typer av receptorer.

Efter en viss tid kan ACTH-molekylen brytas ner till α-melanocytstimulerande hormon och STD, ett protein vars roll ännu inte har studerats.

Biosyntes

ACTH, liksom vissa andra hormoner (melanocytstimulerande hormon, lipotropiner och β-endorfin ), syntetiseras från prekursorproteinet proopiomelanokortin (pre-proopiomelanokortin). Avlägsnande av signalpeptidsekvensen från pre-pro-opiomelanokortin under translation leder till bildandet av pro-opiomelanokortin, som efter att ha genomgått ett antal posttranslationella modifieringar ( fosforylering och glykosylering ), klyvs av endopeptidaser till olika polypeptidfragment med olika verksamhet.

Syntesen av ACTH är föremål för en speciell rytm, som i sin tur är föremål för rytmen av frisättningen av kortikoliberin . Den maximala utsöndringen av ACTH (liksom liberin och glukokortikoider) observeras på morgonen klockan 6-8, och minimum - mellan klockan 18 och 23.

ACTH-receptorer

Den specifika ACTH-receptorn anses vara MC2R, en av melanokortinreceptorerna som huvudsakligen finns på cellerna i binjurebarken och fettvävnaden . Det är en sju helixreceptor kopplad till Gs -proteinet . Dessutom binder ACTH med varierande grad av affinitet till resten av melanokortinreceptorerna, som finns på många typer av celler - hudceller, melanocyter , celler i immunsystemet , etc.

Fysiologisk roll

Kortikotropin kontrollerar syntesen och utsöndringen av hormoner i binjurebarken ( särskilt deras fascikulära zon). I grund och botten påverkar kortikotropin syntesen och utsöndringen av glukokortikoider  - kortisol , kortison , kortikosteron . Längs vägen ökar syntesen av progesteron , androgener och östrogener i binjurarna . Det kan vara både kroniskt och kortvarigt. Flera teorier har framförts angående mekanismen genom vilken ACTH stimulerar kortikosteroidsyntes:

  1. Haynes teori (RC Haynes). Enligt Haynes ökar ACTH aktiviteten av adenylatcyklas , vilket katalyserar omvandlingen av ATP till cykliskt 3',5' - adenosinmonofosfat (3',5'-AMP), vilket aktiverar fosforylas. Fosforylas bryter i sin tur ner binjureglykogen till glukos-1-fosfat, som vidare omvandlas till glukos-6-fosfat. Glukos-6-fosfat, som utbyts genom pentoscykeln, leder till en ökning av reducerat nikotinamidadenindinukleotidfosfat (NADPH2), vilket är en nödvändig kofaktor vid omvandlingen av kolesterol till pregnenolon och i hydroxyleringen av steroidprekursorer till slutprodukterna av steroidogenes.
  2. McKerns teori (KW McKerns). I allmänhet liknar den den föregående, med undantag för en punkt: den förklarar ökningen av koncentrationen av NADPH2 i binjurarna, inte som ett resultat av en ökning av glykogenolys, utan som ett resultat av en ökning av aktiviteten hos glukos-6-fosfatdehydrogenas.
  3. Garrens teori (LD Garren) et al. Enligt denna teori stimulerar ACTH adenylatcyklas i cellmembran och ökar inträdet av cykliskt 3',5'-AMP i cytoplasman, där 3',5'-cAMP interagerar med receptorprotein-proteinkinaskomplexet och orsakar dess dissociation, aktiverar proteinkinas. Proteinkinas fosforylerar ribosomer och stimulerar syntesen av ett speciellt protein i dem, vilket sker med hjälp av ett stabilt mRNA som mall. Det resulterande proteinet överför fritt kolesterol från de feta dropparna i cytoplasman till mitokondrierna, där proteinet P450scc finns, vilket har en enzymatisk funktion. Det påskyndar bildandet av steroider, vars början är nedbrytningen av kolesterol, som ett resultat av vilket pregnenolon bildas från det, och sedan kortikosteroider (transkriptionen av generna från steroidogena enzymer, till vilka P450scc hör, kan stimulera ACTH själv med långvarig verkan).

För tillfället anses Garrens teori vara bekräftad [1].

I viss mån ökar kortikotropin också syntesen och utsöndringen av mineralokortikoider  - deoxikortikosteron och aldosteron . Kortikotropin är dock inte den huvudsakliga regulatorn av aldosteronsyntes och sekretion. Huvudmekanismen för att reglera syntesen och utsöndringen av aldosteron ligger utanför hypotalamus  - hypofysen  - binjurebarkens axel  - detta är renin - angiotensin - aldosteronsystemet.

Kortikotropin ökar också syntesen och utsöndringen av katekolaminer något genom binjuremärgen . Kortikotropin är dock inte den huvudsakliga regulatorn av katekolaminsyntesen i binjuremärgen. Regleringen av katekolaminsyntesen utförs huvudsakligen genom sympatisk stimulering av binjurekromaffinvävnaden eller genom reaktion av binjurekromaffinvävnaden till faktorer som dess ischemi eller hypoglykemi .

Kortikotropin ökar också känsligheten hos perifera vävnader för verkan av binjurehormoner (glukokortikoider och mineralokortikoider).

I höga koncentrationer och vid långvarig exponering orsakar kortikotropin en ökning av binjurarnas storlek och massa, särskilt deras kortikala lager, en ökning av reserverna av kolesterol, askorbinsyra och pantotensyra i binjurebarken, det vill säga funktionell hypertrofi av binjurebarken, åtföljd av en ökning av det totala innehållet av protein och DNA i dem. Detta förklaras av det faktum att under påverkan av ACTH i binjurarna ökar aktiviteten av DNA-polymeras och tymidinkinas, enzymer involverade i DNA-biosyntes. Långvarig administrering av ACTH leder till en ökning av aktiviteten av 11-beta-hydroxylas , åtföljd av uppkomsten av en proteinenzymaktivator i cytoplasman. Med upprepade injektioner av ACTH i människokroppen förändras även förhållandena av utsöndrade kortikosteroider (hydrokortison och kortikosteron) i riktning mot en signifikant ökning av hydrokortisonutsöndringen.

ACTH är också kapabel till melanocytstimulerande aktivitet (det kan aktivera övergången av tyrosin till melanin) på grund av sekvensen av 13 aminosyrarester i den N-terminala regionen. Detta beror på likheten hos det senare med aminosyrasekvensen i α-melanocytstimulerande hormon.

En stor mängd bevis tyder på att ACTH/MSH-liknande peptider har förmåga att hämma inflammation.

ACTH kan interagera med andra peptidhormoner (prolaktin, vasopressin, TRH, VIP , opioidpeptider), såväl som med hypotalamiska monoaminmediatorsystem. Det har fastställts att ACTH och dess fragment kan påverka minne, motivation och inlärningsprocesser.

Förutom nyckelfunktionen att reglera binjureutsöndringen, reglerar ACTH många processer i olika celler, såsom osteoblaster som ansvarar för benbildning. Effekten av ACTH på osteoblaster upptäcktes 2005. Studier har visat att osteoblastsvaret på ACTH involverar produktion av vaskulär endotelial tillväxtfaktor , ett signalprotein som stimulerar bildandet av blodkärl. Detta svar kan i vissa fall spela en viktig roll för osteoblasternas överlevnad.

Medicinsk betydelse

I vissa fall bestämmer patienterna nivån av ACTH i blodet. Den normala nivån av ACTH är 9-52 pg/ml. En förhöjd nivå av ACTH observeras vid Addisons sjukdom (eller primär insufficiens) (orsaken kan vara skador på binjureparenkymet , vilket stör syntesen av hormoner, vilket leder till en ökning av ACTH-nivån i blodet till följd av hypokorticism ), Cushings sjukdom orsakad av en hypofystumör, renoleukodystrofi, Nelsons syndrom och ektopiska tumörer som producerar ACTH. Sänkta nivåer av ACTH kan observeras med Cushings syndrom associerat med tumörer i binjurarna och med hypofysinsufficiens, inklusive Simmonds sjukdom .

Med recessiva autosomala mutationer av ACTH -receptorn finns en familjebrist på glukokortikoider .

Reglering av sekret

Hos människor regleras syntesen och utsöndringen av ACTH i blodet av hypotalamus, som utsöndrar kortikoliberin - ACTH-frisättande faktor. Syntetiserade under verkan av ACTH kommer kortikosteroider in i blodomloppet och verkar på hypotalamus och undertrycker genom en negativ återkopplingsmekanism utsöndringen av kortikoliberin [1] . Dessutom är det känt att glukokortikoider också kan undertrycka transkriptionen av proopiomelanokortingenen och syntesen av polypeptidkedjan.

Halveringstiden för ACTH i humant blod är cirka tio minuter.

Artificiell ACTH

Artificiell ACTH, bestående av de första 24 aminosyrorna i det naturliga hormonet, erhölls först av Klaus Hoffmann vid University of Pittsburgh. I syntetiska former är ACTH känt som Synacthen eller Cortrosin. Dessa två substanser används i Australien och Storbritannien för att utföra ACTH-tester som visar binjurarnas effektivitet i stressiga situationer.

Till en början användes artificiell ACTH som ersättning för den så kallade Aktar-gelen för behandling av epileptiska spasmer. Men på grund av de kraftigt höjda priserna har läkemedlet tappat i popularitet. Snart föreslogs det också för behandling av autoimmuna sjukdomar och nefrotiska syndrom.

Upptäckt

Medan Evelyn M. Anderson arbetade på sin avhandling, tillsammans med James Bertram Collip och David Thomson Landsborough, utforskade ACTHs funktion och förklarade den i en artikel publicerad 1933.

Anteckningar

  1. ↑ Kort medicinsk uppslagsverk. I 2 volymer / Ed. V. I. Pokrovsky , red. 3:a, rev. och ytterligare // M.: NPO "Medical Encyclopedia", 1994. - T. I, A - Mekanoterapi, 608 sid. ISBN 5-8317-0047-X . s. 13-14, 482 (Adrenokortikotropt hormon, kortikosteroider).

Litteratur

Länkar

  1. ACTH (ACTH, kortikotropin, adrenokortikotropt hormon)  - humbio.ru
  Gå till Wikidata-objektet  Tematiska platser
Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger