Vaskulära endoteltillväxtfaktorer

Vaskulär endoteltillväxtfaktor ( VEGF ; engelska  Vascular endothelial growth factor ) är ett signalprotein som produceras av celler för att stimulera vaskulogenes (bildning av det embryonala kärlsystemet) och angiogenes (tillväxt av nya kärl i ett befintligt kärlsystem). För närvarande är flera olika faktorer av denna familj kända (vilket i sin tur är en underklass av klassen av tillväxtfaktorer som är ganska omfattande idag ).

VEGF-proteiner fungerar som en del av systemet som ansvarar för att återställa syretillförseln till vävnader i en situation där blodcirkulationen är otillräcklig. Koncentrationen av VEGF i blodserum ökar vid bronkial astma och diabetes mellitus . Huvudfunktionerna för VEGF är skapandet av nya blodkärl under embryonal utveckling eller efter skada, ökad muskeltillväxt efter träning och tillhandahållande av kollateral cirkulation (skapandet av nya blodkärl när befintliga blockeras).

Ökad VEGF-aktivitet kan leda till olika sjukdomar. Sålunda kan solida cancertumörer inte växa sig större än någon begränsad storlek utan att få tillräcklig blodtillförsel; tumörer som kan uttrycka VEGF kan växa och metastasera . Överuttryck av VEGF kan orsaka vaskulär sjukdom i vissa delar av kroppen (särskilt näthinnan ). Vissa läkemedel som utvecklats under de senaste åren (som bevacizumab ) kan kontrollera eller bromsa förloppet av sådana sjukdomar genom att hämma VEGF.

Aktuell forskning indikerar att VEGF-proteiner inte är den enda aktivatorn för angiogenes. I synnerhet är FGF2 och HGF också potenta angiogena faktorer.

Klassificering

Den viktigaste rollen i människokroppen spelas av ett protein från VEGF-familjen som kallas VEGF-A . Denna familj inkluderar även placenta tillväxtfaktor ( PGF ) och proteinerna VEGF-B , VEGF-C , VEGF-D . Alla av dem upptäcktes senare än VEGF-A (före upptäckten kallades VEGF-A-proteinet helt enkelt VEGF). Tillsammans med ovanstående upptäcktes VEGF-proteinet som kodas av virus ( VEGF-E ) och VEGF-proteinet som finns i giftet från vissa ormar ( VEGF-F ).

Aktiviteten hos VEGF-A-proteinet har studerats (som dess namn antyder) huvudsakligen i vaskulära endotelceller , även om det har en effekt på funktionen hos andra celltyper (t.ex. stimulerar monocyt- /makrofagermigrering, verkar på neuroner, cancerceller njurepitelceller). In vitro-studier har visat att VEGF-A stimulerar mitogenes och migration av endotelceller. VEGF-A förstärker och förstärker också mikrovaskulär permeabilitet och fick ursprungligen namnet "Vascular Permeability Factor".

Alternativ klassificering

Begreppet "VEGF-proteiner" är ett brett koncept som täcker två grupper av proteiner som är resultatet av alternativ splitsning av budbärar-RNA ( mRNA ) av en enda gen som innehåller 8 exoner . Dessa två grupper skiljer sig åt i splitsningsstället för det terminala exonet 8: proteiner med ett proximalt ställe betecknas som VEGFxxx och de med ett distalt ställe betecknas som VEGFxxxb. Dessutom förändrar alternativ splitsning av exon 6 och 7 deras heparinbindande egenskaper och aminosyrasammansättning (hos människor: VEGF121, VEGF121b, VEGF145, VEGF165, VEGF165b, VEGF189, VEGF206; hos gnagare innehåller dessa ortologer med mindre aminosyror en aminosyra ). Dessa regioner har viktiga funktionella implikationer för VEGF-varianter, eftersom splitsningsstället i den terminala regionen (exon 8) avgör om proteiner kommer att vara pro-angiogena (det proximala splitsningsstället som används under angiogenes) eller anti-angiogent (det distala splitsningsstället som används i normal vävnad). Dessutom ger inkludering eller uteslutning av exon 6 och 7 interaktioner med heparansulfatproteoglykaner och neuropilin - koreceptorer på cellytan, vilket ökar deras förmåga att binda och aktivera VEGF-receptorer ( VEGFR ). Hos möss har VEGF-C-proteinet nyligen visat sig vara en viktig inducerare av neurogenes i de subventrikulära zonerna utan angiogena effekter.

VEGF-receptor

Alla medlemmar av VEGF-proteinfamiljen stimulerar cellulärt svar genom att binda till receptorer med tyrosinkinasaktivitet på cellytan; aktivering av dessa proteiner sker genom deras transfosforylering. Alla VEGF-receptorer har en extracellulär del som består av 7 immunglobulinliknande regioner, en transmembranregion och en intracellulär del som innehåller en tyrosinkinasdomän.

Tre typer av receptorer är kända, vilka betecknas som VEGFR-1, VEGFR-2 och VEGFR-3. Dessutom, beroende på alternativ splitsning, är receptorer membranbundna och fria.

VEGF-A-proteinet binder till receptorerna VEGFR-1 (Flt-1) och VEGFR-2 (KDR/Flk-1); medan VEGFR-2-receptorn fungerar som en mediator i nästan alla kända cellreaktioner på VEGF. Funktionerna hos VEGFR-1-receptorn är mindre väldefinierade (även om den antas modulera VEGFR-2-signaler). En annan funktion hos VEGFR-1 är att den kan fungera som en "tom" receptor, som isolerar VEGF-proteinet från VEGFR-2-receptorn (vilket verkar vara särskilt viktigt under angiogenes under embryonal utveckling).

Proteinerna VEGF-C och VEGF-D (men inte VEGF-A) är ligander för den tredje receptorn (VEGFR-3), som förmedlar lymfangiogenes .

Produktion av celler

Produktionen av VEGFxxx-proteiner kan induceras i celler som inte får tillräckligt med syre. När en cell har syrebrist producerar den en av transkriptionsfaktorerna , hypoxiinducerbar faktor ( HIF ). Denna faktor (utöver andra funktioner - i synnerhet moduleringen av erytropoes , dvs. processen för bildande av röda blodkroppar i benmärgen) stimulerar frisättningen av VEGFxxx-proteiner. Det cirkulerande VEGFxxx-proteinet binder sedan till VEGF-receptorn på endotelceller och aktiverar verkan av tyrosinkinas , vilket utlöser angiogenes.

Transkriptionsfaktorerna HIF-1α och HIF-1β produceras ständigt av kroppen, men HIF-1α-faktorn är extremt instabil i närvaro av syre (så att dess innehåll sjunker kraftigt under aeroba förhållanden). Om cellen upplever hypoxi bevaras HIF-1α-faktorn och HIF-1α/HIF-1β-komplexet stimulerar frisättningen av VEGF-proteiner.

Klinisk betydelse

VEGF:s roll i patologi

VEGFxxx nivå korrelerar med dålig prognos vid bröstcancer . Många studier visar minskad total överlevnad och återhämtning med dessa tumörer när VEGF är överuttryckt. Överuttryck av VEGFxxx kan vara det första steget i metastaseringsprocessen - steget som slår på den "angiogena" switchen. Även om VEGFxxx är förknippat med dålig överlevnad, är dess exakta verkningsmekanism vid tumörprogression fortfarande oklar.

VEGFxxx-proteiner frisätts också vid reumatoid artrit som svar på TNF-α, vilket orsakar ökad vaskulär permeabilitet och ödem och stimulerar angiogenes (kapillärbildning).

VEGFxxx spelar en viktig roll vid diabetisk retinopati . Mikrocirkulationsproblem i näthinnan hos personer med diabetes kan leda till retinal ischemi, vilket leder till frisättning av VEGFxxx, som börjar dominera de anti-angiogena isoformerna av VEGFxxxb. VEGFxxx-aktivitet kan i sin tur leda till bildandet av nya blodkärl i näthinnan (föreskuggar förändringar som kan hota synen).

VEGFxxx-proteiner spelar en viktig roll i patologin för den våta formen av åldersrelaterad makuladegeneration , som är den främsta orsaken till blindhet hos äldre i industrialiserade länder. Den vaskulära patologin för åldersrelaterad makuladegeneration har vissa likheter med diabetisk retinopati, även om orsakerna till sjukdomen och den typiska källan till neovaskularisering skiljer sig åt.

Serumnivån av VEGF-D-protein är signifikant högre (jämfört med den genomsnittliga normen) hos patienter med angiosarkom [1] .

Hos patienter som lider av lungemfysem har en minskning av nivån av VEGF i lungartärerna upptäckts.

I njurarna orsakar ökat uttryck av VEGFxxx i glomeruli direkt glomerulär hypertrofi associerad med proteinuri.

Förändringar i VEGF-nivåer kan indikera de tidiga stadierna av preeklampsi .

Anti-VEGF-terapi

Anti-VEGF-terapi spelar en viktig roll i behandlingen av vissa typer av cancer (särskilt njurcancer [2] [3] [4] ), diabetisk retinopati , retinal ventrombos och blöt åldersrelaterad makuladegeneration . Detta kan inkludera användningen av monoklonala antikroppar (som bevacizumab - handelsnamn Avastin ), antikroppsderivat (som ranibizumab - Lucentis ) eller orala småmolekylära tyrosinkinashämmare stimulerade av VEGF: lapatinib - Tykerb , sunitinib - Sutent - N soravarfenib , , axitinib ( Inlyta) och pazopanib ( Votrient) (vissa av dessa läkemedel verkar på VEGF-receptorer snarare än VEGF-proteiner). THC och cannabidiol undertrycker VEGF och bromsar tillväxten av gliom.

G. Bergers och D. Hananan drog slutsatsen 2008 att läkemedel som hämmar VEGF-proteinet eller VEGF-receptorer visar terapeutisk effekt i en musmodell av cancer och i ett ökande antal maligna tumörer hos människa. Men "nyttan av deras användning är övergående och åtföljs av återupptagandet av tillväxt och progression av tumören" [5] .

Nyare studier av effekterna av användningen av VEGF-hämmare har visat att, även om de kan bromsa tillväxten av den primära tumören, kan de ibland främja dess metastasering .

Prekliniska studier har visat att tiazolidindioner (används för att behandla typ 2-diabetes mellitus och relaterade sjukdomar) också minskar VEGF-nivåerna, och denna effekt på granulosaceller gör det möjligt att använda tiazolidindioner vid ovariehyperstimuleringssyndrom.

Anteckningar

1. ↑ Amo Y., Masuzawa M., Hamada Y., Katsuoka K.  Serumkoncentrationer av vaskulär endoteltillväxtfaktor-D hos angiosarkompatienter // British Journal of Dermatology , 150 (1), 2004. - S. 160-161. - doi : 10.1111/j.1365-2133.2004.05751.x - PMID 14746640 .
2. ↑ Alekseev, Shegay, 2007 , sid. 9.
3. ↑ Alekseev, Kalpinsky, 2010 , sid. 16, 20.
4. ↑ Nosov, 2012 , sid. 189.
5. ↑ Bergers G., Hanahan D. Resistenssätt  mot anti-angiogen terapi // Nat. Varv. Cancer , 8 (8), 2008 . - s. 592-603. Arkiverad 24 oktober 2012 på Wayback Machine - doi : 10.1038/nrc2442 - PMID 18650835 .

Litteratur

• Alekseev B. Ya., Shegay P. V.  Riktad terapi för avancerad njurcancer  // Oncourology. - 2007. - Nr 4 . - S. 6-11 .
• Alekseev B. Ya., Kalpinsky A. S.  Användningen av riktade läkemedel vid behandling av metastaserad njurcancer: sekventiell administrering eller kombination  // Oncourology. - 2010. - Nr 4 . - S. 16-23 .
• Nosov D. A.  Disseminerad njurcancer: moderna möjligheter för läkemedelsbehandling  // Praktisk onkologi. - 2012. - T. 15 , nr 3 . - S. 185-195 .

Länkar

Vaskulära endoteltillväxtfaktorer i Medical Subject Headings Index för US National Library of Medicine

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)