Melatonin | |
---|---|
| |
Allmän | |
Systematiskt namn |
N- [2-(5-metoxi-1 H- indol-3-yl)etyl] etanamid |
Chem. formel | C13H16N2O2 _ _ _ _ _ _ _ |
Fysikaliska egenskaper | |
Molar massa | 232,278 g/ mol |
Klassificering | |
Reg. CAS-nummer | 73-31-4 |
PubChem | 896 |
Reg. EINECS-nummer | 200-797-7 |
LEDER | CC(=O)NCCC1=CNC2=C1C=C(C=C2)OC |
InChI | InChI=1S/C13H16N2O2/c1-9(16)14-6-5-10-8-15-13-4-3-11(17-2)7-12(10)13/h3-4,7- 8,15H,5-6H2,1-2H3,(H,14,16)DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N |
CHEBI | 16796 |
ChemSpider | 872 |
Data baseras på standardförhållanden (25 °C, 100 kPa) om inget annat anges. | |
Mediafiler på Wikimedia Commons |
Melatonin är det viktigaste hormonet i tallkottkörteln , regulatorn av dygnsrytmen för alla levande organismer. Andra viktiga funktioner hos melatonin inkluderar dess antioxidantaktivitet hos djur. Den antioxiderande effekten av melatonin hittades också i växter. Eftersom melatonin produceras huvudsakligen på natten under sömnen , har det kallats "sömnhormonet".
Melatoninpreparat kan tas genom munnen för att inducera sömn och även för att korrigera dygnsrytmrubbningar hos skiftarbetare , särskilt de med nattskift eller jetlag . Det finns dock få bevis för effektiviteten av melatonin vid behandling av sömnlöshet , och ett antal studier har ifrågasatt dess effektivitet .
Enligt en systematisk översyn och metaanalys från 2021 påverkade melatonin positivt sömnkvaliteten hos vuxna med andnings- och metabola sjukdomar och primära sömnstörningar, men inte med psykiatriska störningar och neurodegenerativa sjukdomar .
Melatonin upptäcktes 1958 av dermatologiprofessor A. B. Lerner och kollegor vid Yale University . Lerner, som studerade vitiligos natur , uppmärksammade en artikel publicerad 1917 (CP McCord och FP Allen), som rapporterade att de krossade epifyserna hos kor som placerats i en burk med grodyngel missfärgade deras hud inom 30 minuter så att man kunde observera för hjärtats och tarmens arbete. 1953 isolerade Lerner ett extrakt från nötkottkottkörtlar som gör huden på en groda ljusare. För att söka efter huvudkomponenten bearbetades 250 tusen tallkottkörtlar och det var möjligt att identifiera strukturen av den aktiva substansen, som Lerner gav namnet "melatonin" [1] .
I mitten av 1970-talet visade forskare den dagliga cykliciteten av melatoninproduktionen i den mänskliga tallkottkörteln [2] . 1993 upptäckte R. Reiter melatoninets antioxidanteffekt [3] .
Melatonin finns också i kroppen, som bildas utanför tallkottkörteln . 1974 upptäckte de sovjetiska forskarna N. T. Raikhlin och I. M. Kvetnoy att melatonin syntetiseras i cellerna i tarmens blindtarm. Sedan visade det sig att melatonin även bildas i andra delar av mag-tarmkanalen, liksom i många andra organ [3] . Ändå förblir epifysalt melatonin i centrum för uppmärksamheten [4] :4 .
Melatonin är det viktigaste hormonet i tallkottkörteln - ett organ som överför information om miljöns ljusregim till den inre miljön i kroppen [* 1] . Förändringar i melatoninkoncentrationen har en märkbar dygnsrytm - vanligtvis höga halter under natten och låga halter under dagen. Det produceras av de huvudsakliga sekretoriska cellerna i tallkottkörteln - pinealocyter (ett av namnen på tallkottkörteln är tallkottkörteln).
Syntes och utsöndring av melatonin beror på belysning - ett överskott av ljus minskar dess produktion och en minskning av belysningen ökar den. Ljusets påverkan beror till stor del på dess spektrala sammansättning, de blå och gröna färgerna i spektrat har störst inflytande [5] :260 . Samtidigt noterades olika mekanismer och olika karaktär av effekten av blå och grön färg på den dagliga cykeln av melatoninproduktion. Blå färg uppfattas i näthinnan av en liten grupp ljuskänsliga ganglionceller som innehåller pigmentet melanopsin , och grönt uppfattas av stavar och kottar [6] .
Melatoninets reglerande roll är universell för alla levande organismer - närvaron av detta hormon och den tydliga rytmen av dess produktion i alla kända djur, med början med encelliga [3] , såväl som i växter [7] :13 , har bevisats .
I människokroppen syntetiseras melatonin från aminosyran tryptofan , som är involverad i syntesen av signalsubstansen (neurotransmittor) serotonin , och det omvandlas i sin tur till melatonin under påverkan av enzymet N-acetyltransferas . Melatonin är ett indolderivat av serotonin och syntetiseras av enzymerna N-acetyltransferas och hydroxiindol-O-metyltransferas.
Ljusinformation från stavar och kottar genom ganglieceller och direkt från ljuskänsliga ganglionceller (från melanopsinceller) går in i den parade suprachiasmatiska kärnan (SCN) i hypotalamus . Dessa signaler går sedan till livmoderhalsen ryggmärgen, varifrån de går tillbaka till hjärnan och når tallkottkörteln. Under sömn i mörker, när de flesta av SCN- neuronerna är inaktiva, släpper nervändarna noradrenalin , vilket aktiverar syntesen av melatonin i pinealocyterna. Starkt ljus blockerar syntesen, medan i konstant mörker bevaras den rytmiska produktionen, upprätthållen av den periodiska aktiviteten av SCN [8] .
Koncentrationen av melatonin i humant serum börjar öka cirka 2 timmar före patientens vanliga läggdags (om det inte finns något starkt ljus) [8] [* 2] . De maximala koncentrationsvärdena observeras alltid under den mörka fasen av den naturliga cykeln med alternerande dag och natt (vanligtvis mellan midnatt och 5 på morgonen lokal soltid [3] ) eller en artificiellt skapad dygnscykel av alternerande belysning [7] :13 . Toppkoncentrationen hittas ofta klockan 2-3 på morgonen [8] [3] [7] :14 [6] [5] :260 [* 3] .
Det skedde en förskjutning i toppkoncentrationen beroende på kronotypen , det kan också finnas viss påverkan på förändringen: kost [12] , ett tydligt schema för sömn och vakenhet, träning och andra sociala influenser [13] . Den mest betydelsefulla är morgonljusstimulansen, som orsakar en framskridande fasförskjutning av dygnsrytmen för melatoninutsöndring och kroppstemperatur , samtidigt som förändringen i sömntid har liten effekt på fasen av melatoninsekretionsrytmen [14] . Till exempel har studier visat (2009) att gymnasieelever som inte utsätts för dagsljus på morgonen (på grund av att skoldagen börjar tidigt) flyttar kvällsökningen i melatoninproduktionen till en senare tid på dagen [15] .
Hos en vuxen syntetiseras cirka 30 μg melatonin per dag, dess koncentration i blodet på natten är tio gånger större än under dagen [8] . Med en normal daglig rutin (med sömn på natten) faller cirka 70 % av den dagliga produktionen av melatonin på natten. Under kliniska förhållanden har det konstaterats att sömnbrist på natten leder till störningar av dygnsrytmen för melatoninproduktionen - produktionen på natten minskar och närmar sig dagtidsnivån [4] :22-25 .
Exponering för ljus på natten, som har blivit en viktig del av den mänskliga livsstilen sedan uppfinnandet av elektrisk belysning, stör den endogena dygnsrytmen, undertrycker den nattliga produktionen av melatonin, vilket kan leda till allvarliga beteende- och hälsorubbningar, inklusive hjärt- och kärlsjukdomar och cancer [3] . Data om dygnsrytmen för melatonin hos personer som arbetar med nattskift eller uteslutande på natten är inte entydiga - från bevarandet av den vanliga rytmen till dess inversion. Det är möjligt att detta beror på graden av artificiell belysning på arbetsplatsen. Enligt resultaten från en av studierna (2008) var minskad produktion av melatonin på natten endast hos 3 % av nattarbetarna, och inversion av melatoninrytmen inträffade hos en fjärdedel av alla observerade [16] :103 .
Förutom beroende av belysning är melatoninproduktionens beroende av magnetiska fält och andra kosmiska och geofysiska faktorer sannolikt [4] :12 . Sannolikheten för detta bekräftas av experiment på djur när man under laboratorieförhållanden modellerar svängningarna av elektromagnetiska fält, liknande i styrka som jordens elektromagnetiska fält [7] :85 . Studier av ryska forskare ledda av doktor i medicinska vetenskaper S. I. Rapoport , utförda på patienter med kranskärlssjukdom och arteriell hypertoni, visade en signifikant minskning av melatoninproduktionen under geomagnetiska stormar [7] : 86-87 [17] [18] .
Melatonin utsöndras inte i kroppen hos embryon och nyfödda däggdjur, inklusive människor - det används av mamman, kommer genom moderkakan och efter födseln - med modersmjölken. Sekretion hos människor börjar i den tredje månaden av utvecklingen. Sedan ökar syntesen av epifysalt melatonin kraftigt och når ett maximum vid fem års ålder, varefter det gradvis (under puberteten kraftigare) minskar under hela livet [8] .
Enligt studier (RJ Reiter, J. Robinson, 1995) ökar de produktionen av melatonin [1] :
Minska produktionen av melatonin [1] :
Särskilda studier visar låga nivåer av melatonin hos rökare och personer med alkoholberoende [4] :12-13 .
Melatonin som syntetiseras i tallkottkörteln kommer in i blodet och cerebrospinalvätskan (CSF), efter att ha passerat genom vilket det ackumuleras i hypotalamus . Förutom blod och cerebrospinalvätska finns melatonin i urin, saliv och fostervatten .
Melatonin transporteras av serumalbumin , efter att ha frigjorts från albumin, binder det till specifika receptorer på membranet av målceller, tränger in i kärnan och utför sin verkan där. Den biologiska halveringstiden för melatonin är 30-50 minuter [8] . Melatonin hydrolyseras snabbt i levern och utsöndras i urinen. Hos människor är huvudmetaboliten av melatonin 6-hydroximelatoninsulfat (6-sulfatoximelatonin), vars innehåll gör det möjligt att indirekt bedöma produktionen av melatonin av tallkottkörteln - dess koncentration i urinen korrelerar väl med den totala nivån av melatonin i blodet under provtagningsperioden [5] :260 , släpar efter produktionstid och koncentration i minst 2 timmar [16] :98 [* 4] .
Mängden och rytmen av melatoninproduktionen under dagen kan fungera som en markör för graden av desynkronos - ett brott mot dygnsrytmen [20] .
Melatonin är ett sällsynt exempel på ett hormon som har både membran- och nukleära receptorer . Däggdjur har två melatoninmembranreceptorer, MTNR1A (MT1), som framför allt uttrycks på cellerna i hypofysen och SCN, men som också finns i många perifera organ, och MTNR1B (MT2), som uttrycks i vissa andra delar av hjärnan, i näthinnan och i lungorna. . Fåglar, amfibier och fiskar har en tredje receptor, MTNR1C (MT3), som ännu inte har klonats i däggdjur. Melatoninreceptorer tillhör familjen av G-proteinkopplade receptorer och verkar genom Gai- proteinet för att minska cAMP - nivåerna .
De nyligen upptäckta nukleära melatoninreceptorerna tillhör RZR/ROR-underfamiljen av retinoidreceptorer. Tydligen förmedlas många av de immunstimulerande och antitumöreffekterna av melatonin genom dem.
Melatonin är funktionellt en mångfacetterad aktiv faktor, medan ett antal av egenskaperna nedan är baserade på dess antioxidant- och immunstimulerande effekter.
Huvudfunktioner [4] :13 :
Några privata effekter [4] :13 :
Brott mot den dagliga rytmen av melatoninproduktionen leder till förändringar i högre nervös aktivitet, vilket är förknippat med [5] :265 :
Alla biologiska rytmer lyder huvudpacemakern som finns i SCN [3] , som är dygnsrytmgeneratorn eller den "biologiska klockan" [* 6] . Melatonin är ett hormon som förmedlar information om de rytmer som genereras i SCN till organ och vävnader [7] :13 - det påverkar celler direkt och ändrar nivån av utsöndring av andra hormoner och biologiskt aktiva substanser, vars koncentration beror på tiden av dag.
Hos dygnsdjur (dagtid), inklusive människor, sammanfaller utsöndringen av melatonin från tallkottkörteln med de vanliga timmarna av sömn. Studier visar att en ökning av melatoninnivåerna inte är en nödvändig signal för att sömnen ska börja. Hos de flesta försökspersoner orsakade intag av fysiologiska doser av melatonin endast en mild lugnande effekt och minskad reaktivitet mot normala miljöstimuli. Man tror att melatonin verkar främst vid insomningsstadiet, "öppnar sömnportarna", skapar en viss "anlag för sömn" genom att hämma vakenhetsmekanismer [8] .
Rytmen av melatoninutsöndringen tillhör gruppen av så kallade "starka" rytmer som genereras av kroppen. Uppkomsten av melatoninsekretion i svagt ljus ( DLMO ) i studier av egenskaperna hos huvudpacemakern är en tillförlitlig indikator på den mänskliga dygnsfasen och är näst efter den traditionella indikatorn, tiden till lägsta kroppstemperatur , i frekvens av användning . Även om utsöndringen av melatonin sammanfaller med de vanliga sömntimmarna, kallas den mänskliga sömn-vakna cykeln som "svaga" rytmer (i motsats till dygnsfluktuationerna i nivån av vakenhet- dåsighet, som inte är en enkel återspegling av sömn-vaken cykel och, liksom melatoninsekretion, tillhör gruppen "starka" rytmer) [21] :248 .
Eftersom produktionen av melatonin beror på längden på dagsljusetimmar, använder många djur det som en "säsongsbetonad klocka". Hos människor, liksom hos djur, är melatoninproduktionen mindre på sommaren än på vintern. Således kan melatonin reglera funktioner som är beroende av fotoperioden - reproduktion, migrerande beteende, säsongsbetonad smältning. Hos fågel- och däggdjursarter som häckar under långa dagar, hämmar melatonin utsöndringen av gonadotropiner och minskar nivån av sexuell aktivitet. Hos djur som häckar under korta dagsljustimmar stimulerar melatonin sexuell aktivitet.
Hos barn från ett år till puberteten förblir melatoninproduktionen på en ganska hög nivå, medan melatonin fyller två viktiga funktioner: det förlänger sömnen och undertrycker utsöndringen av könshormoner. Under puberteten minskar den högsta (natten) koncentrationen av melatonin kraftigt [3] .
Många människor utvecklar vinterdepressionssyndrom eller säsongsbetonad affektiv störning på molniga höstdagar , vilket är ett komplex av sjukdomar som uppstår vid vissa tider på året, vanligtvis på vintern. Samtidigt observeras ökad trötthet, överdriven sömn , en ökning av aptiten , sötsug. Även om allt ovanstående kan förklaras av en avmattning i ämnesomsättningen (dessa manifestationer bidrar till bevarandet av energi), men hos de som lider av detta syndrom, är ämnesomsättningen tvärtom ökad [5] : 265 .
En av orsakerna till säsongsbetonad affektiv störning kan vara otillräcklig produktion av melatonin med allvarlig störning av rytmen - toppen av produktionen, istället för den vanliga klockan 2-3 på morgonen, kan falla på dagens intervall från gryning till middag. Däremot kan melatoninproduktionen vara överdrivet förhöjd hos patienter med bipolär sjukdom [5] :265 .
Huvudfokus för den antioxiderande effekten av melatonin är skyddet av nukleärt DNA , proteiner och lipider , som manifesterar sig i alla celler i en levande organism och i förhållande till alla cellulära strukturer. Effekten är förknippad med melatoninets förmåga att neutralisera fria radikaler , inklusive de som bildas under lipidperoxidation , såväl som med aktiveringen av glutationperoxidas , en enzymatisk skyddsfaktor mot radikaloxidation. Ett antal experiment har visat att melatonin neutraliserar hydroxylradikaler mer aktivt än antioxidanter som glutation och mannitol , och i förhållande till peroxylradikaler är det dubbelt så starkt som vitamin E [3] .
I vetenskapliga kretsar diskuteras den möjliga rollen för tallkottkörteln för att säkerställa kroppens antitumörresistens särskilt aktivt - melatonin anses vara ett potentiellt medel för att bekämpa tumörtillväxt. Studier visar att aktivering av tallkottkörtelns funktion eller införandet av melatoninpreparat minskar antalet fall av förekomst och utveckling av tumörer. Melatonin hämmar den proliferativa aktiviteten av celler och angiogenes , vilket förhindrar uppkomsten och utvecklingen av tumörprocessen [5] :265 .
Utgångspunkten i utvecklingen av stress hos högorganiserade djur, och ännu mer hos människor, är negativa känslor. Melatonin försvagar emotionell reaktivitet. En negativ konsekvens av stress kan vara en ökning av oxidation av fria radikaler, inklusive lipidperoxidation – melatonin motverkar detta genom att visa antioxidantegenskaper. Vanligtvis åtföljs stress av omfattande störningar i den endokrina sfären, som främst påverkar hypotalamus-hypofys- binjuresystemet . Här är melatonin kopplat till endokrin reglering endast vid skarpa avvikelser i binjurarnas arbete [1] .
Kronisk stress påverkar immunsystemet negativt, i synnerhet minskar nivån av T-lymfocyter i blodet. I detta fall har melatonin både en direkt effekt på immunkompetenta celler och en indirekt effekt genom hypotalamus och andra neuroendokrina strukturer [1] .
Kronisk stress förknippad med till exempel smärta eller immobilisering, orsakar en oöverensstämmelse mellan dygnsrytmer - därav sömnproblem, EEG- förändringar , försämrad utsöndring av ett antal biologiskt aktiva föreningar. Här manifesteras melatoninets roll i regleringen av dygnsrytmen [1] .
Effekten av melatoninpreparat på immunsystemet har inte definitivt fastställts. I arbeten om detta problem noterades att melatonin med största sannolikhet har en dubbel effekt [7] :29 , samtidigt som det aktiverar vissa och undertrycker andra delar av immunsystemet. Därför krävs ytterligare studier för införande av melatoninpreparat i terapi som en immunaktivator för att undvika allvarliga biverkningar från sådan terapi [22] .
Mängden av hormonet som produceras i tallkottkörteln - tallkottkörteln (eller tallkottkörteln), är inte tillräckligt för att ge så många biologiska effekter av melatonin. I experiment med avlägsnande av tallkottkörteln hos försöksdjur hittades en betydande mängd melatonin i blodet, vilket tydde på dess extrapinealsyntes. Inledningsvis hittades melatonin, dess prekursorer och associerade katalytiska enzymer i strukturer anatomiskt associerade med det visuella systemet [23] .
Extrapineala källor för melatoninsyntes är ögats näthinna, Harder gland [7] :7 , lillhjärnan, sköldkörteln och enterokromaffinceller i mag-tarmkanalen (EC-celler), som innehåller upp till 95 % av allt endogent serotonin , en melatoninprekursor. Melatoninsyntes avslöjades i ett stort antal neuroendokrina celler i luftvägarna, lungorna, i det kortikala lagret av njurarna och längs gränsen mellan binjurarnas kortikala och medulla, under leverkapseln, i paraganglierna , äggstockarna, endometrium , placenta, gallblåsa, innerörat [23] , prostata [24] samt i icke-endokrina celler såsom [23] :
Funktionellt hör många melatoninproducerande celler till det så kallade diffusa neuroendokrina systemet, ett universellt system för att anpassa och bibehålla kroppens homeostas . Inom detta system särskiljs två länkar av melatoninproducerande celler [23] :
Extrapinealt melatonin verkar direkt där det syntetiseras [1] .
Melatonin har ansetts främst vara ett animaliskt neurohormon i decennier. När melatonin upptäcktes i kaffeextrakt på 1970-talet ansågs det vara en biprodukt av extraktionsprocessen. Därefter hittades dock melatonin i alla studerade växter. Det finns i olika delar av växter, inklusive löv, stjälkar, rötter, frukter och frön, i olika proportioner. Särskilt höga koncentrationer av melatonin har uppmätts i populära drycker som kaffe, te, vin och öl, samt grödor som majs, ris, vete, korn och havre. Det antas att melatonin kan fungera som en tillväxtregulator. Melatonin utför funktionen av skydd mot oxidativ stress hos växter, det vill säga det uppvisar en antioxidanteffekt. Melatonin som antioxidant skyddar växtprodukter från peroxidation och förbättrar därigenom deras kvalitet och förlänger deras hållbarhet [25] .
Amerikanska läkare har funnit att patienter med en allvarlig form av coronavirusinfektion COVID-19 , såväl som andra lunginfektioner eller luftvägsskador, som av någon anledning fått melatonin eller vars melatoninnivå från början var hög, dog efter att ha kopplats till en ventilator omkring 10 gånger mindre vanligt än andra patienter [26] [* 7] .
Finns i tabletter, i USA anses det vara ett kosttillskott . Melatonintabletter finns tillgängliga över disk i nästan alla länder i världen [27] . I Ryssland finns det tillgängligt som läkemedel under namnen Melaxen, Sonovan, Melapur, Melatonin, Yukalin, Circadin, Melarena [28] . Finns även i sportnäringsbutiker, oftast under namnet Melatonin .
En systematisk översikt och metaanalys från 2005 som undersökte effekterna av melatonin hos patienter med primära sömnstörningar drog slutsatsen att det finns bevis som tyder på att melatonin inte är effektivt hos dessa patienter med kortvarig användning (4 veckor eller mindre) [29] .
En metaanalys från 2013 av 19 prövningar som involverade 1 683 patienter fann att deltagare i melatoningruppen somnade i genomsnitt 7 minuter snabbare än de i placebogruppen och i genomsnitt 8 minuter mer sömn. Dessa priser var mer blygsamma än de som hittades i metaanalyser som undersökte effekten av receptbelagda läkemedel på sömnen (särskilt bensodiazepiner ) [30] .
Enligt en Cochrane -översikt från 2014 finns det bevis av låg kvalitet på att hos skiftarbetare som har svårt att sova efter ett nattskift, ökar melatonin sömnlängden med i genomsnitt 24 minuter, men det påverkar troligen inte dessa patienter. på andra resultat ( mätningar) av sömn, såsom den tid det tar att somna [31] .
En paraplyöversikt 2019 som sammanfattade data från systematiska översikter och metaanalyser drog slutsatsen att tolv studier visade en statistiskt signifikant ökning av insomning och en ökning av total sömntid med melatonin, men det finns ingen konsensus om huruvida dessa är kliniskt signifikanta. Dessutom noterade granskningen att de nuvarande bevisen för effektiviteten av melatonin och melatoninagonister begränsas av den heterogena metodologiska kvaliteten hos vissa studier, såväl som avsaknaden av konsensus om resultatkriterier i studier av effektiviteten av vissa behandlingar för sömnlöshet [32 ] .
Enligt en systematisk översyn och metaanalys från 2021 som täcker 23 RCT , hade melatonin en positiv effekt på sömnkvaliteten hos vuxna med luftvägssjukdomar , metabola störningar , primära sömnstörningar, men inte med psykiatriska störningar , neurodegenerativa sjukdomar och andra sjukdomar [33] .
En annan metaanalys från 2021 visade att den terapeutiska effekten av melatonin hos vuxna patienter är svag, men fortfarande ganska signifikant hos äldre patienter [34] .
Ordböcker och uppslagsverk | |
---|---|
I bibliografiska kataloger |
|
Psykotropa läkemedel från TiHKAL | |
---|---|
|