GLUT4 ( GLUT-4 , glukostransportör typ 4 ) är ett insulinberoende glukostransportprotein som transporterar glukos genom underlättad diffusion genom cellmembranet under kontroll av insulin . Innehålls i frånvaro av insulin nästan helt i cytoplasman [1] . Det hittades först i celler av fettvävnad och muskelvävnad ( skelettmuskulatur och myokardium ). Bevisen för upptäckten av en ny glukostransportör tillhör cytologen David James, som tillhandahöll det 1988 [2] . Genen som kodar för GLUT4 klonades [3] [4] och kartlades 1989 [5] . Genen som kodar för detta protein hos människor är SLC2A4 placerad på kromosom 17 .
GLUT4 är den enda insulinberoende glukostransportören .
Nyligen genomförda rapporter har visat närvaron av GLUT4-genen i vissa områden av det centrala nervsystemet, såsom hippocampus . Dessutom kan försämring av insulinstimulerad GLUT4-omsättning i hippocampus leda till minskad metabolisk aktivitet och plasticitet hos hippocampus neuroner , manifesterad i depressiva, beteendemässiga och kognitiva dysfunktioner [6] [7] [8] .
GLUT4 är lokaliserad i följande organ:
GLUT4 är ett transmembranprotein som består av 509 aminosyrarester. Den kvartära strukturen inkluderar 12 transmembrandomäner. De N- och C-terminala delarna är belägna inuti cytoplasman.
Transport av glukos in i det intracellulära utrymmet via en insulinstimulerad signal.
Det utförs direkt av insulin .
Under förhållanden med lågt insulin i fett- och muskelceller separeras de flesta GLUT4-molekyler (över 90 %) från det cytoplasmatiska membranet i form av intracellulära vesiklar som består av proteiner som insulinberoende aminopeptidas, ett vesikulärt protein, synaptobrevin (även känt som v-SNARE) och ett litet GTP-bindande protein - Rab-4. När de utsätts för insulin börjar processen med snabb translokation (rörelse) av GLUT-4-vesiklar till det cytoplasmatiska membranet, där de fixeras och bildar komplex som inkluderar transmembranproteinet syntaxin - 4 (känd som t-SNARE) och synaptobrevin. Processen för fusion av vesiklar med det cytoplasmatiska membranet sker, vilket ökar antalet GLUT-4-molekyler i det och ökar därmed hastigheten för processen att överföra glukos till cellen. Det GTP-bindande proteinet Rab-4 lämnar vesikeln och flyttar in i cytoplasman som svar på insulinstimulering. Så snart insulinsignalen är eliminerad, internaliseras GLUT-4 (rör sig inåt) och knoppar i form av klatrinbelagda vesiklar från det cytoplasmatiska membranet. GLUT-4 penetrerar relativt lätt in i endosomen , där de sorteras i intracellulära GLUT-4-innehållande vesiklar.
Insulin binder till insulinreceptorn , som är ett tyrosinproteinkinas, det vill säga ett proteinkinas som fosforylerar båda de intracellulära domänerna av receptorn vid hydroxyl-OH-gruppen av tyrosinrester (det så kallade insulinreceptorsubstratet autofosforylering IRS-1 inträffar ) och intracellulära proteiner. Autofosforylering av insulinreceptorsubstratet IRS-1 leder till en ökning av den primära signalen. Dessa substrat bildar komplex, till exempel med fosfoinositid-3-kinas (PI-3-kinas, EC 2.7.1), närmare bestämt med en av de regulatoriska subenheterna ( p85α ), via SH2-domäner. p85a -subenheten binder sedan till den katalytiska p110 -subenheten . Aktivering av PI-3-kinas är en länk i signalvägen som stimulerar translokationen av GLUT-4 från cytoplasman till plasmamembranet, och följaktligen den transmembrana transporten av glukos till muskel- och fettceller.
På cellytan tillåter GLUT4 glukos att komma in i muskel- och fettceller via underlättad diffusion längs en koncentrationsgradient . När glukos väl är inuti cellen, fosforyleras det snabbt av glukokinaser i levern eller hexokinaser i andra vävnader för att bilda glukos-6-fosfat , som sedan antingen är involverat i glykolysprocessen eller polymeriseras till glykogen . Glukos-6-fosfat kan inte diffundera tillbaka ut ur celler, vilket också tjänar till att upprätthålla en koncentrationsgradient med avseende på glukos så att det kan diffundera in i cellen via passiv transport [9] .
Det finns flera typer av kränkningar. Dessa är genetiska, associerade med mutationer i SLC2A4 -genen och dess efterföljande uttryck av mutantproteinet, och funktionella, associerade med nedsatta funktioner.
Brott mot GLUT-4-funktionen är möjliga i följande steg:
Alla av dem kan leda till utvecklingen av insulinresistens och den efterföljande utvecklingen av typ 2-diabetes mellitus .
Nyligen genomförda studier har visat att GLUT4 interagerar med det så kallade dödsassocierade proteinet 6 , DAXX [10] .