Insulinreceptor

Insulinreceptorn  ( IR) är en transmembranreceptor som aktiveras av insulin , IGF-I , IGF-II och tillhör en stor klass av tyrosinkinasreceptorer [ 1] . Insulinreceptorn spelar en nyckelroll i regleringen av glukoshomeostas, en funktionell process som under degenerativa tillstånd kan leda till ett antal kliniska manifestationer, inklusive diabetes och cancer [2] [3] . Biokemiskt kodas insulinreceptorn av en enda INSR -gen , vars alternativa splitsning under transkription producerar antingen IR-A eller IR-B isoformer [4] . Efterföljande posttranslationella händelser av varje isoform leder till bildandet av proteolytiskt kluvna α- och β-subenheter, som, när de kombineras, slutligen kan dimeriseras för att ge en disulfidkopplad transmembran insulinreceptor på ≈320 kDa [4] .

Struktur

Inledningsvis översätts transkript av alternativa splitsningsvarianter av INSR-genen  för att bilda en av två monomera isomerer: IR-A, som har exon 11 utskuren, och IR-B, som har exon 11. Insättning av exon 11 resulterar i tillägget av 12 aminosyror uppströms om furin vid det proteolytiska stället.

Vid receptordimerisering, efter proteolytisk klyvning av α- och β-kedjorna, återstår ytterligare 12 aminosyror vid α-kedjans C-terminal (betecknad αCT), där de förmodligen påverkar receptor- ligandinteraktioner [5] .

Varje isomer monomer är strukturellt uppdelad i 8 olika domäner; leucinrik upprepningsdomän (L1, resterna 1-157), cysteinrik region (CR, resterna 158-310), ytterligare leucinrik upprepningsdomän (L2, resterna 311-470), tre typer av fibronektin III-domäner; FnIII-1 (rester 471-595), FnIII-2 (rester 596-808) och FnIII-3 (rester 809-906). Dessutom en insättningsdomän (ID, rester 638-756) belägen inom FnIII-2, innehållande ett a/p-furinklyvningsställe, vars proteolys är aktiv i både IDa- och IDp-domänerna. I β-kedjan, under FnIII-3-regionen, finns en transmembranspiral och en intracellulär näramembranregion, omedelbart uppströms om den intracellulära katalytiska tyrosinkinasdomänen som är ansvarig för aktiveringen av intracellulära signalvägar [6] . När en monomer klyvs i motsvarande α- och β-kedjor, homo- eller heterodimeriserar receptorn genom en kovalent disulfidbindning, och två disulfidbindningar bildas mellan monomererna i dimeren, som kommer från varje α-kedja. Den allmänna strukturen för 3D -ektodomänen , har fyra ligandbindningsställen, liknar en inverterad V. Varje monomer roterar cirka 2 gånger runt en axel parallell med de inverterade V , L2 och FnIII-1 domänerna från varje monomer som bildar toppen av det inverterade V [6] [7] .

Ligandbindning

Endogena insulinreceptorligander inkluderar insulin , IGF-I och IGF-II . Bindning av liganden till a-kedjorna i IR-ektodomänen orsakar strukturella förändringar i receptorn som leder till autofosforylering av olika tyrosinrester i den intracellulära TK-domänen i β-kedjan. Dessa förändringar främjar rekryteringen av vissa adapterproteiner såsom insulinreceptorsubstratproteiner (IRS) förutom SH2-B ( Src 2 homolog - B), APS och proteinfosfatas såsom PTP1B , slutligen som ett resultat, vilket bidrar till efterföljande processer associerade med homeostas av glukos i blodet [8] .

Strängt taget visar förhållandet mellan insulinreceptorn och liganden komplexa allosteriska egenskaper. Detta indikeras av Scatchard-diagrammet som visar att det uppmätta förhållandet mellan insulinreceptor bunden till ligand i förhållande till obunden ligand inte följer ett linjärt samband med förändringar i koncentrationen av insulinligandbunden receptor, vilket tyder på att insulinreceptorn och dess ligand interagera med mekanism kooperativt länkad [9] . Dessutom antyder observationen att dissociationshastigheten för IR-liganden ökar med tillsatsen av obunden ligand att arten av denna samverkan är negativ; med andra ord, den initiala bindningen av liganden till IR hämmar ytterligare bindning till dess andra aktiva ställe, vilket visar allosterisk hämning [9] .

Även om den exakta mekanismen för IR-bindning till dess ligand ännu inte har klarlagts strukturellt, ur ett systembiologiskt perspektiv , har en biologiskt meningsfull förutsägelse av IR-ligandens (insulin/IGF-I) kinetik bestämts i samband med den för närvarande tillgängliga strukturen av IR-ektodomänen 6] [7] .

Dessa modeller anger att varje IR-monomer har 2 insulinbindningsställen; Plats 1, som binder till den "klassiska" insulinbindningsytan : bestående av L1 plus αCT-domäner och plats 2, bestående av slingor vid förbindelsen mellan FnIII-1 och FnIII-2, förutsägs binda till den "nya" hexameriska ytan av insulinbindningsstället [1] . Eftersom varje monomer förser IR-ektodomänen med en 3D "spegel"-komplementaritetsrepresentation, kolliderar det N-terminala stället 1 av en monomer så småningom med det C-terminala stället 2 av den andra monomeren, vilket också är sant för varje monomerspegelkomplement (motsatsen) sidan av ektodomänstrukturen). Den nuvarande litteraturen särskiljer komplementbindningsställen genom att beteckna monomera komplementställen på plats 1 och 2 som 3 och 4 eller som plats 1' respektive 2' [1] [10] .

Således anger dessa modeller att varje IR kan binda till insulinmolekylen (som har två bindningsytor) vid 4 ställen, via ställena 1, 2, (3/1') eller (4/2'). Eftersom varje plats 1 proximalt kolliderar med plats 2, förutsägs insulin binda till ett specifikt ställe, "tvärbindning" med en ligand mellan monomerer, (dvs [monomer 1 plats 1 - Insulin - monomer 2-ställe (4/2') )] eller [monomer 1-ställe 2 - Insulin - monomer 2-ställe (3/1')]). Enligt nuvarande matematiska modellering av IR insulinkinetik finns det två viktiga implikationer för insulintvärbindningshändelser; 1. i ovanstående observation minskar den negativa interaktionen mellan IR och dess ligand, efter bindning av liganden till IR, och 2. fysisk påverkan leder till tvärbindning av ektodomänen i en sådan konformation som är nödvändig för uppkomsten av händelser av intracellulär tyrosinfosforylering (det vill säga dessa händelser fungerar som ett krav för aktivering av receptorn med efterföljande underhåll av blodsockerhomeostas) [8] .

Biologisk betydelse

Tyrosinkinasreceptorer , inklusive insulinreceptorn, medierar sin aktivitet genom att orsaka tillägg av en fosfatgrupp till specifika tyrosiner i celler av vissa proteiner . "Substrat"-proteinerna som fosforyleras av insulinreceptorn inkluderar ett protein som kallas " IRS-1 " för "insulinreceptorsubstrat 1". Bindning och fosforylering av IRS-1 leder i slutändan till en ökning av glukostransportermolekylerna med hög affinitet ( GLUT4 ) vid det yttre membranet av insulinkänsliga vävnader, inklusive muskelceller och fettvävnad , och följaktligen till en ökning av upptaget av glukos från blodet i dessa vävnader. Glukostransportören GLUT4 transporteras med andra ord från cellvesiklarna till cellytan, där den sedan kan förmedla transporten av glukos in i cellen.

Patologi

Huvudaktiviteten för insulinreceptoraktivering är att inducera glukosupptag. Av denna anledning leder "insulinkänslighet", eller minskad insulinreceptorsignalering, till typ 2-diabetes  - cellerna kan inte ta upp glukos och resultatet blir hyperglykemi (ökat cirkulerande glukos) och alla konsekvenser av diabetes.

Patienter med insulinresistens kan visa tecken på acanthosis nigricans .

Flera patienter med en homozygot mutation av INSR -genen har beskrivits ha Donoghues syndrom . Dessa autosomala recessiva störningar gör insulinreceptorer helt icke-funktionella. Dessa patienter har lågt liggande, ofta framträdande, öron, näsborrar, förtjockade läppar och kraftig tillväxthämning. I de flesta fall är prognosen för dessa patienter extremt dålig, med dödsfall inom det första levnadsåret. Andra mutationer i samma gen orsakar det mindre allvarliga Robson-Mendenhalls syndrom , där patienter har karakteristiskt onormala tänder, hypertrofierat tandkött och en förstorad tallkottkörtel . Båda sjukdomarna representerar en fluktuation i glukosnivåerna: efter en måltid är glukosen initialt mycket hög, för att sedan sjunka kraftigt till onormalt låga nivåer [11] .

Reglering av genuttryck

Aktiverade IRS-1 fungerar som en andra budbärare i cellen för att stimulera transkriptionen av insulinreglerade gener. Först binder Grb2-proteinet P-Tyr-resten av IRS-1 i dess SH2 -domän . Grb2 blir i stånd att binda SOS, vilket i sin tur katalyserar ersättningen av bundet GDP med GTP i Ras, ett G-protein . Detta protein startar sedan en fosforyleringskaskad som leder till aktivering av mitogenaktiverat proteinkinas ( MAPK ), som kommer in i kärnan och fosforylerar olika nukleära transkriptionsfaktorer (t.ex. Elk1).

Stimulering av glykogensyntes

Glykogensyntesen stimuleras också av insulinreceptorn via IRS-1. I det här fallet är det SH2-domänen från PI-3-kinaset ( PI-3K ) som binder P-Tyr från IRS-1. Nu kan aktivering av PI-3K omvandla membranlipid fosfatidylinositol 4,5-bisfosfat (PIP 2 ) till fosfatidylinositol 3,4,5-trifosfat (PIP 3 ). Detta aktiverar indirekt proteinkinaset PKB ( Akt ) via fosforylering. RKB fosforylerar sedan flera målproteiner, inklusive glykogensyntaskinas 3 (GSK-3). GSK-3 är ansvarig för fosforyleringen (och därför deaktiveringen) av glykogensyntas. När GSK-3 är fosforylerad stängs den av och deaktivering av glykogensyntas förhindras. På det här runda sättet ökar insulin glykogensyntesen.

Nedbrytning av insulin

När insulinmolekylen väl binder till receptorn och aktiverar den, kan den släppas tillbaka till den extracellulära miljön, eller så kan den brytas ned i cellen. Nedbrytning involverar typiskt endocytos av insulinreceptorkomplexet, följt av verkan av ett insulinnedbrytande enzym. De flesta insulinmolekyler bryts ned i leverceller. Det har uppskattats att en typisk insulinmolekyl bryts ned cirka 71 minuter efter den initiala frisättningen i blodomloppet [12] .

Interaktioner

Insulinreceptorn har visats interagera med ENPP1 [13] , PTPN11 [14] [15] , GRB10 [16] [17] [18] [19] [20] , GRB7 [21] , PRKCD [22] [23 ] ] , IRS1 [24] [25] , SH2B1 [26] [27] och MAD2L1 [28] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Ward CW, Lawrence MC Ligand-inducerad aktivering av insulinreceptorn: en flerstegsprocess som involverar strukturella förändringar i både liganden och  receptorn  // BioEssays : journal. - 2009. - April ( vol. 31 , nr 4 ). - s. 422-434 . doi : 10.1002 / bies.200800210 . — PMID 19274663 .
2. ↑ Ebina Y., Ellis L. Den humana insulinsignalreceptorn cDNA: den strukturella grunden för hormonaktiverad transmembranbildning. (engelska)  // Cell  : journal. - Cell Press , 1985. - April ( vol. 40 , nr 4 ). - s. 747-758 . - doi : 10.1016/0092-8674(85)90334-4 . — PMID 2859121 .
3. ↑ Malaguarnera R., Belfiore A. Proinsulin binder med hög affinitet insulinreceptorn isoform A och aktiverar övervägande den mitogena vägen. (engelska)  // Endokrinologi. : journal. - 2012. - Februari ( vol. Epub , nr 5 ). - P. 2152-2163 . - doi : 10.1210/sv.2011-1843 . — PMID 22355074 .
4. ↑ 1 2 Belfiore A., Frasca F. Insulinreceptorisoformer och insulinreceptor/insulinliknande tillväxtfaktorreceptorhybrider inom fysiologi och sjukdom. (eng.)  // Endokrina recensioner : journal. — Endokrina samhället, 2009. - Oktober ( vol. 30 , nr 6 ). - s. 586-623 . - doi : 10.1210/er.2008-0047 . — PMID 19752219 .
5. ↑ Knudsen L., De Meyts P., Kiselyov VV. Insikt i den molekylära grunden för de kinetiska skillnaderna mellan de två insulinreceptorisoformerna. (engelska)  // Biochemical Journal : journal. - 2012. - Februari ( vol. 440 , nr 3 ). - s. 397-403 . - doi : 10.1042/BJ20110550 . — PMID 21838706 .
6. ↑ 1 2 3 Smith BJ, Huang K. Strukturell upplösning av ett tandemhormonbindande element i insulinreceptorn och dess implikationer för design av peptidagonister. (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2010. - April ( vol. 107 , nr 15 ). - P. 6771-6776 . - doi : 10.1073/pnas.1001813107 . - . — PMID 20348418 .
7. ↑ 1 2 McKern NM, Lawrence MC, Ward CW et al. Strukturen hos insulinreceptorns ektodomän avslöjar en övervikt konformation. (engelska)  // Natur: journal. - 2006. - September ( vol. 7108 , nr 443 ). - S. 218-221 . - doi : 10.1038/nature05106 . - . — PMID 16957736 .
8. ↑ 1 2 Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonisk oscillatormodell av insulin- och IGF1-receptorernas allosteriska bindning och aktivering. (engelska)  // Mol Syst Biol. : journal. - 2009. - Februari ( vol. 253 , nr 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
9. ↑ 1 2 de Meyts P., Roth J., Neville DM Jr, Gavin JR 3rd, Lesniak MA Insulininteraktioner med dess receptorer: experimentella bevis för negativ kooperativitet. (engelska)  // Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer : journal. - 1973. - November ( vol. 55 , nr 1 ). - S. 154-161 . - doi : 10.1016/S0006-291X(73)80072-5 . — PMID 4361269 .
10. ↑ Kiselyov VV, Versteyhe S., Gauguin L., De Meyts P. Harmonisk oscillatormodell av insulin- och IGF1-receptorernas allosteriska bindning och aktivering. (engelska)  // Mol Syst Biol. : journal. - 2009. - Februari ( vol. 253 , nr 5 ). - doi : 10.1038/msb.2008.78 . — PMID 19225456 .
11. ↑ Longo N., Wang Y., Smith SA, Langley SD, DiMeglio LA, Giannella-Neto D. Genotyp-fenotypkorrelation i ärftlig svår insulinresistens  // Human  Molecular Genetics : journal. - Oxford University Press , 2002. - Vol. 11 , nr. 12 . - P. 1465-1475 . - doi : 10.1093/hmg/11.12.1465 . — PMID 12023989 .
12. ↑ Duckworth WC, Bennett RG, Hamel FG Insulinnedbrytning  : framsteg och potential  // Endokrina recensioner. — Endokrina samhället, 1998. - Vol. 19 , nr. 5 . - s. 608-624 . - doi : 10.1210/er.19.5.608 . — PMID 9793760 .
13. ↑ Maddux, BA; Goldfine I D. Membranglykoprotein PC-1 hämning av insulinreceptorfunktionen sker via direkt interaktion med receptorns alfa-subenhet  //  Diabetes : journal. - USA, 2000. - Januari ( vol. 49 , nr 1 ). - S. 13-9 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.49.1.13 . — PMID 10615944 .
14. ↑ Maegawa, H; Ugi S; Adachi M; Hinoda Y; Kikkawa R; Yachi A; Shigeta Y; Kashiwagi A. Insulinreceptorkinas fosforylerar proteintyrosinfosfatas innehållande Src-homologi 2-regioner och modulerar dess  PTPas- aktivitet in vitro  // Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer : journal. - USA, 1994. - Mars ( vol. 199 , nr 2 ). - s. 780-785 . — ISSN 0006-291X . - doi : 10.1006/bbrc.1994.1297 . — PMID 8135823 .
15. ↑ Kharitonenkov, A; Schnekenburger J; Chen Z; Knyazev P; Ali S; Zwick E; Vit M; Ullrich A. Adapterfunktion av protein-tyrosinfosfatas 1D i interaktion mellan insulinreceptor/insulinreceptorsubstrat-1  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 1995. - December ( vol. 270 , nr 49 ). - P. 29189-29193 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.270.49.29189 . — PMID 7493946 .
16. ↑ Langlais, P; Dong LQ; HuD; Liu F. Identifiering av Grb10 som ett direkt substrat för medlemmar av Src-tyrosinkinasfamiljen   // Onkogen : journal. - ENGLAND, 2000. - Juni ( vol. 19 , nr 25 ). - P. 2895-2903 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203616 . — PMID 10871840 .
17. ↑ Hansen, H; Svensson U; Zhu J; Laviola L; Giorgino F; Wolf G; Smith RJ; Riedel H. Interaktion mellan Grb10 SH2-domänen och insulinreceptorns karboxylterminal  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 1996. - April ( vol. 271 , nr 15 ). - P. 8882-8886 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.15.8882 . — PMID 8621530 .
18. ↑ Liu, F; Roth RA. Grb-IR: ett SH2-domäninnehållande protein som binder till insulinreceptorn och hämmar dess funktion  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - USA, 1995. - Oktober ( vol. 92 , nr 22 ). - P. 10287-10291 . — ISSN 0027-8424 . - doi : 10.1073/pnas.92.22.10287 . - . — PMID 7479769 .
19. ↑ Han, W; Rose DW; Olefsky JM; Gustafson TA. Grb10 interagerar differentiellt med insulinreceptorn, insulinliknande tillväxtfaktor I-receptorn och epidermal tillväxtfaktorreceptor via Grb10 Src homology 2 ( SH2)-domänen och en andra ny domän belägen mellan pleckstrin-homologin och SH2-domänerna   // Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. - USA, 1998. - Mars ( vol. 273 , nr 12 ). - P. 6860-6867 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074/ jbc.273.12.6860 . — PMID 9506989 .
20. ↑ Frantz, JD; Giorgetti Peraldi S; Ottinger EA; Shoelson S E. Human GRB-IRbeta/GRB10. Splitsvarianter av ett insulin- och tillväxtfaktorreceptorbindande protein med PH- och SH2-domäner  (engelska)  // Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 1997. - Januari ( vol. 272 ​​, nr 5 ). - P. 2659-2667 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.5.2659 . — PMID 9006901 .
21. ↑ Kasus-Jacobi, A; Bereziat V; Perdereau D; Girard J; Burnol A F. Bevis för en interaktion mellan insulinreceptorn och Grb7. En roll för två av dess bindande domäner, PIR och  SH2 //  Onkogen : journal. - ENGLAND, 2000. - April ( vol. 19 , nr 16 ). - P. 2052-2059 . — ISSN 0950-9232 . - doi : 10.1038/sj.onc.1203469 . — PMID 10803466 .
22. ↑ Braiman, L; Alt A; Kuroki T; Ohba M; Bak A; Tennenbaum T; Sampson S R. Insulin inducerar specifik interaktion mellan insulinreceptor och proteinkinas C delta i primär odlad skelettmuskel  // Molecular  Endocrinology : journal. - USA, 2001. - April ( vol. 15 , nr 4 ). - s. 565-574 . — ISSN 0888-8809 . - doi : 10.1210/mend.15.4.0612 . — PMID 11266508 .
23. ↑ Rosenzweig, Tovit; Braiman Liora; Bak Asien; Alt Addy; Kuroki Toshio; Sampson Sanford R. Differentiella effekter av tumörnekrosfaktor-alfa på proteinkinas C isoformer alfa- och deltamedierad hämning av insulinreceptorsignalering  //  Diabetes: journal. - USA, 2002. - Juni ( vol. 51 , nr 6 ). - P. 1921-1930 . — ISSN 0012-1797 . - doi : 10.2337/diabetes.51.6.1921 . — PMID 12031982 .
24. ↑ Aguirre, Vincent; Werner Eric D; Giraud Jodel; Lee Yong Hee; Shoelson Steve E; White Morris F. Fosforylering av Ser307 i insulinreceptorsubstrat-1 blockerar interaktioner med insulinreceptorn och hämmar insulinverkan  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 2002. - Januari ( vol. 277 , nr 2 ). - P. 1531-1537 . — ISSN 0021-9258 . - doi : 10.1074/jbc.M101521200 . — PMID 11606564 .
25. ↑ Sawka-Verhelle, D; Tartare-Deckert S., White M F., Van Obberghen E. Insulinreceptorsubstrat-2 binder till insulinreceptorn genom sin fosfotyrosinbindande domän och genom en nyligen identifierad domän som omfattar  Journal//aminosyrorna 591–786   : tidning. - USA, 1996. - Mars ( vol. 271 , nr 11 ). - P. 5980-5983 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.271.11.5980 . — PMID 8626379 .
26. ↑ Kotani, K; Wilden P; Pillay T S. SH2-Balpha är ett insulinreceptoradapterprotein och substrat som interagerar med aktiveringsslingan av insulinreceptorkinaset  // Biochemical  Journal : journal. - ENGLAND, 1998. - Oktober ( vol. 335 , nr 1 ). - S. 103-109 . — ISSN 0264-6021 . — PMID 9742218 .
27. ↑ Nelms, K; O'Neill TJ; LiS; Hubbard S.R.; Gustafson T. A.; Paul W E. Alternativ splitsning, genlokalisering och bindning av SH2-B till insulinreceptorkinasdomänen  (engelska)  // Mammalian Genome : journal. - USA, 1999. - December ( vol. 10 , nr 12 ). - P. 1160-1167 . — ISSN 0938-8990 . - doi : 10.1007/s003359901183 . — PMID 10594240 .
28. ↑ O'Neill, TJ; Zhu Y; Gustafson TA. Interaktion av MAD2 med karboxylterminalen av insulinreceptorn men inte med IGFIR. Bevis för frisättning från insulinreceptorn efter aktivering  //  Journal of Biological Chemistry  : journal. - USA, 1997. - April ( vol. 272 ​​, nr 15 ). - P. 10035-10040 . — ISSN 0021-9258 . doi : 10.1074 / jbc.272.15.10035 . — PMID 9092546 .

Litteratur

• Pearson RB, Kemp BE Proteinkinasfosforyleringsställessekvenser och konsensusspecificitetsmotiv: tabeller  // Methods in Enzymology  : journal  . - 1991. - Vol. 200 . - S. 62-81 . - doi : 10.1016/0076-6879(91)00127-I . — PMID 1956339 .
• Joost HG Strukturell och funktionell heterogenitet av insulinreceptorer  //  Cellular Signaling : journal. - 1995. - Vol. 7 , nr. 2 . - S. 85-91 . - doi : 10.1016/0898-6568(94)00071-I . — PMID 7794689 .
• O'Dell SD, Day IN Insulin-like growth factor II (IGF-II  )  // International Journal of Biochemistry & Cell Biology : journal. - 1998. - Vol. 30 , nej. 7 . - s. 767-771 . - doi : 10.1016/S1357-2725(98)00048-X . — PMID 9722981 .
• Lopaczynski W. Differentiell reglering av signalvägar för insulin och insulinliknande tillväxtfaktor I   // Acta Biochim . Paul : journal. - 1999. - Vol. 46 , nr. 1 . - S. 51-60 . — PMID 10453981 .
• Sasaoka T., Kobayashi M. Den funktionella betydelsen av Shc i insulinsignalering som ett substrat för insulinreceptorn  // Endocrine  Journal : journal. - 2000. - Vol. 47 , nr. 4 . - s. 373-381 . - doi : 10.1507/endocrj.47.373 . — PMID 11075717 .
• Perz M., Torlińska T. Insulinreceptor—strukturella och funktionella egenskaper  (engelska)  // Medical Science Monitor : journal. - 2001. - Vol. 7 , nr. 1 . - S. 169-177 . — PMID 11208515 .
• Benaim G., Villalobo A. Fosforylering av kalmodulin. Funktionella implikationer  // FEBS  Journal : journal. - 2002. - Vol. 269 , nr. 15 . - P. 3619-3631 . - doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.03038.x . — PMID 12153558 .