KLRK1

Integral membranprotein NKG2-D typ II (NKG2-D typ II integral membranprotein; CD314) är ett transmembranprotein från CD94/NKG2- familjen av typ C lektinreceptorer [1] , en produkt av den humana KLRK1 -genen lokaliserad av NK genkomplex på den 6:e kromosomen hos möss [2] och på kromosom 12 hos människor [3] . Hos människor uttrycks proteinet på naturliga mördarceller , γδ-T-lymfocyter och CD8 + αβ T-celler och aktiverade makrofager [4] . NKG2D är en receptor för självinducerade antigenproteiner från MIC- och RAET1/ULBP-familjerna , som uppträder på ytan av stressade celler, maligna celler och infekterade celler [5] .

Struktur

Hos människor är NKG2D -receptorkomplexet en hexamerisk struktur. NKG2D bildar själv en homodimer vars ektodomäner tjänar till att binda liganden [6] . Varje NKG2D- monomer är associerad med DAP10 -adaptersignaldimerproteinet genom elektrostatiska interaktioner mellan den positivt laddade argininresten på receptorn och de negativt laddade asparaginsyraresterna av adapterproteinets transmembranfragment [7] . Efter ligandbindning överför adapterproteinet DAP10 signalen genom att rekrytera p85 PI3K -subenheten och Grb2 - Vav1-komplexet , vilket utlöser ytterligare signaltransduktion [8] .

Hos möss resulterar alternativ splitsning i två isoformer av NKG2D : lång NKG2D-L och kort NKG2D-S . Den långa isoformen av NKG2D-L, som ett humant protein, binder DAP10 , och den korta isoformen binder två adapterproteiner DAP10 och DAP12 . [9] . Samtidigt rekryterar DAP10 p85 PI3K -subenheten och Grb2 - Vav1-komplexet [8] , medan DAP12 , som har ett ITAM- aktiverande motiv, aktiverar Syk- och Zap70-tyrosinkinassignalvägarna [ 10] .

NKG2D- ligander

NKG2D-ligander är självinducerande proteiner som är helt frånvarande eller närvarande i extremt låga nivåer på ytan av normala celler, men som uttrycks på ytan av infekterade, transformerade, senila och stressade celler. Deras uttryck kan regleras på olika nivåer av flera signalvägar för stress [11] . En av de viktigaste av dessa mekanismer är svaret på skadat DNA. Genotoxisk stress, DNA-replikationsfördröjning, dåligt reglerad cellproliferation vid onkogenes , viral replikation eller vissa virala produkter aktiverar ATM- och ATR -kinaser . Dessa kinaser uppreglerar DNA-skadesvaret, vilket är involverat i att uppreglera uttrycket av NKG2D-ligander. Således reglerar svaret på DNA-skada det medfödda immunsvaret på närvaron av potentiellt skadliga celler [12] .

Alla NKG2D- ligander är homologa MHC klass I-molekyler och tillhör två familjer: MIC och RAET1/ULBP .

Ligander från MIC- familjen

MIC- familjens gener är lokaliserade i det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) och inkluderar 8 medlemmar ( MICA till MICG ), av vilka endast MICA och MICB bildar funktionella transkript. Proteiner av denna familj finns endast hos människor och saknas hos möss [13] .

Ligander från RAET1/ULBP-familjen

Bland de kända medlemmarna av den humana RAET1/ULBP -genfamiljen kodar 6 gener för funktionella proteiner: RAET1E/ULBP4 , RAET1G/ULBP5 , RAET1H/ULBP2 , RAET1/ULBP1 , RAET1L/ULBP6 , RAET1N/ULBP3 . Hos musen är ortologer av RAET1/ULBP-familjen indelade i 3 underfamiljer: Rae-1 , H60 och MULT-1 [13] .

Funktioner

NKG2D är den huvudsakliga igenkänningsreceptorn som är ansvarig för detektion och eliminering av transformerade och infekterade celler, eftersom liganderna av denna receptor induceras som ett resultat av infektion eller genomisk stress, såsom onkogenes [14] . I naturliga mördarceller fungerar NKG2D som en aktiverande receptor, som i sig kan inducera ett cytotoxiskt immuncellssvar. På ytan av CD8 + T-celler ger NKG2D- receptorn en samstimulerande signal som aktiverar cellerna [15] .

Roll i virusinfektion

Virus är intracellulära patogener och kan inducera uttrycket av NKG2D- stressligander . Eftersom NKG2D  är en viktig immunfaktor i antiviral kontroll, utvecklar den senare adaptiva mekanismer för att undvika det [16] . Således innehåller cytomegalovirus UL16- proteingenen , som binder liganderna NKG2D ULBP1 , ULBP2 (därav namnet på den senare) och MICB och därmed förhindrar uppkomsten av dessa ligander på ytan av en infekterad cell [17] .

Roll i kontrollen av onkogenes

Eftersom cancerceller är under stress uttrycker de NKG2D- ligander , vilket gör dem mottagliga för lys av naturliga mördarceller. Således kan endast cancerceller som kan undkomma detta föröka sig [16] [18] .

Roll i rensningen av åldrande celler

Under cellulärt åldrande , som ett resultat av ett svar på DNA-skada, uttrycker celler NKG2D- ligander , vilket bidrar till deras lys förmedlad av naturliga mördare på grund av granulär exocytos [19] [20] .

Anteckningar

1. ↑ Houchins JP, Yabe T., McSherry C., Bach FH DNA-sekvensanalys av NKG2, en familj av besläktade cDNA-kloner som kodar för integrala membranproteiner av typ II på mänskliga naturliga mördarceller  // The  Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 1991. - April ( vol. 173 , nr 4 ). - P. 1017-1020 . - doi : 10.1084/jem.173.4.1017 . — PMID 2007850 .
2. ↑ Brown MG, Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons PA, Levy ER, Scalzo AA, Yokoyama MW En 2-Mb YAC-kontig och fysisk karta över det naturliga mördargenkomplexet på muskromosom  6  // Genomics  : tidning. - 1997. - Vol. 42 , nr. 1 . - S. 16-25 . doi : 10.1006/ geno.1997.4721 . — PMID 9177771 .
3. ↑ Yabe T., McSherry C., Bach FH, Fisch P., Schall RP, Sondel PM, Houchins JP En multigenfamilj på human kromosom 12 kodar för naturliga mördarcelllektiner  //  Immunogenetics : journal. - 1993. - Vol. 37 , nr. 6 . - S. 455-460 . - doi : 10.1007/BF00222470 . — PMID 8436421 .
4. ↑ Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips JH, Lanier LL, Spies T. Aktivering av NK-celler och T-celler med NKG2D, en receptor för stressinducerbart MICA  //  Science : journal. - 1999. - Juli ( vol. 285 , nr 5428 ). - s. 727-729 . - doi : 10.1126/science.285.5428.727 . — PMID 10426993 .
5. ↑ Raulet DH Roller för NKG2D-immunoreceptorn och dess ligander   // Naturrecensioner . Immunologi  : tidskrift. - Nature Publishing Group , 2003. - Oktober ( vol. 3 , nr 10 ). - s. 781-790 . - doi : 10.1038/nri1199 . — PMID 14523385 .
6. ↑ Li P., Morris DL, Willcox BE, Steinle A., Spies T., Strong RK Komplex struktur av den aktiverande immunreceptorn NKG2D och dess MHC klass I-liknande ligand MICA  // Nature Immunology  : journal  . - 2001. - Maj ( vol. 2 , nr 5 ). - S. 443-451 . - doi : 10.1038/87757 . — PMID 11323699 .
7. ↑ Garrity D., Call ME, Feng J., Wucherpfennig KW Den aktiverande NKG2D-receptorn samlas i membranet med två signaldimerer till en hexamerisk struktur   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 2005. - Maj ( vol. 102 , nr 21 ). - P. 7641-7646 . - doi : 10.1073/pnas.0502439102 . — PMID 15894612 .
8. ↑ 1 2 Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ  NKG2D -medierad signalering kräver en DAP10-bunden Grb2-Vav1 intermediär och fosfatidylinositol-3-kinas i humana naturliga mördarceller  //  journal Nature Immunology . - 2006. - Maj ( vol. 7 , nr 5 ). - s. 524-532 . doi : 10.1038 / ni1325 . — PMID 16582911 .
9. ↑ Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E., Raulet DH Selektiva associationer med signalproteiner bestämmer stimulerande kontra samstimulerande aktivitet av NKG2D  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - December ( vol. 3 , nr 12 ). - P. 1142-1149 . doi : 10.1038 / ni858 . — PMID 12426565 .
10. ↑ Gilfillan S., Ho EL, Cella M., Yokoyama WM, Colonna M. NKG2D rekryterar två distinkta adaptrar för att utlösa NK-cellsaktivering och samstimulering  // Nature Immunology  : journal  . - 2002. - December ( vol. 3 , nr 12 ). - P. 1150-1155 . doi : 10.1038 / ni857 . — PMID 12426564 .
11. ↑ Raulet DH, Gasser S., Gowen BG, Deng W., Jung H. Reglering av ligander för den NKG2D-aktiverande receptorn  // Annual Review of Immunology  : journal  . - 2013. - 1 januari ( vol. 31 , nr 1 ). - s. 413-441 . - doi : 10.1146/annurev-immunol-032712-095951 . — PMID 23298206 .
12. ↑ Gasser S., Orsulic S., Brown EJ, Raulet DH DNA-skadningsvägen reglerar medfödda immunsystemligander av NKG2D-receptorn  //  Nature: journal. - 2005. - Augusti ( vol. 436 , nr 7054 ). - P. 1186-1190 . - doi : 10.1038/nature03884 . — PMID 15995699 .
13. ↑ 1 2 Carapito R., Bahram S. Genetik, genomik och evolutionär biologi av NKG2D-ligander  (engelska)  // Immunologiska recensioner: journal. - 2015. - September ( vol. 267 , nr 1 ). - S. 88-116 . - doi : 10.1111/imr.12328 . — PMID 26284473 .
14. ↑ González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. NKG2D-ligander: nyckelmål för immunsvaret   // Trends in Immunology : journal. - Cell Press , 2008. - Augusti ( vol. 29 , nr 8 ). - s. 397-403 . - doi : 10.1016/j.it.2008.04.007 . — PMID 18602338 .
15. ↑ Jamieson AM, Diefenbach A., McMahon CW, Xiong N., Carlyle JR, Raulet DH Rollen av NKG2D-immunoreceptorn i immuncellsaktivering och naturligt dödande  //  Immunitet: journal. - Cell Press , 2002. - Juli ( vol. 17 , nr 1 ). - S. 19-29 . - doi : 10.1016/S1074-7613(02)00333-3 . — PMID 12150888 .
16. ↑ 1 2 Zafirova B., Wensveen FM, Gulin M., Polić B. Reglering av immuncellsfunktion och differentiering av NKG2D-receptorn  // Cellular and Molecular Life Sciences  : journal  . - 2011. - November ( vol. 68 , nr 21 ). - P. 3519-3529 . - doi : 10.1007/s00018-011-0797-0 . — PMID 21898152 .
17. ↑ Welte SA, Sinzger C., Lutz SZ, Singh-Jasuja H., Sampaio KL, Eknigk U., Rammensee HG, Steinle A. Selektiv intracellulär retention av viralt inducerade NKG2D-ligander av humant cytomegalovirus UL16   glykoprotein // European Journal of Immunology : journal. - 2003. - Januari ( vol. 33 , nr 1 ). - S. 194-203 . - doi : 10.1002/immu.200390022 . — PMID 12594848 .
18. ↑ Serrano AE, Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro CH, Hernández CJ, Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López MN, Salazar-Onfray F., Aguillón JC, Molina MC Interleukin 10 minskar MICA-uttrycket på melanomcellytan  //  Immunologi och cellbiologi : journal. - 2011. - Mars ( vol. 89 , nr 3 ). - S. 447-457 . - doi : 10.1038/icb.2010.100 . — PMID 20714339 .
19. ↑ Sagiv, A., Burton, D.G.A., . Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. och Krizhanovsky, V. (2016). NKG2D-ligander förmedlar immunövervakning av åldrande celler Arkiverad 26 april 2016 på Wayback Machine Aging
20. ↑ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Granulexocytos förmedlar immunövervakning av åldrande celler