PD1

PD1 ( programmerad  celldöd 1 ; CD279) är ett membranprotein från immunglobulinsuperfamiljen som spelar en roll i den cellulära differentieringen av immunceller. [1] Hos människor är det en produkt av PDCD1 -genen . [2] [1] Har två ligander: PD-L1 och PD-L2. PD-1 spelar en viktig roll i nedregleringen av immunsystemet genom att förhindra aktivering av T-lymfocyter, vilket minskar autoimmuniteten och ökar självtoleransen. Den hämmande effekten av PD-1 utförs genom en dubbel mekanism för stimulering av apoptos (programmerad celldöd) av antigenspecifika T-lymfocyter i lymfkörtlarna, medan apoptos av regulatoriska (restriktiva) T-lymfocyter, tvärtom, är reducerad.

Struktur

PD1- proteinet är ett membranprotein som består av 268 aminosyror . En del av den stora CD28 / CTLA-4- familjen , som inkluderar T-lymfocytregulatorer . [3] PD1 innehåller en IgV-domän, en transmembranregion och en intracellulär domän. Det intracellulära fragmentet innehåller två fosforyleringsställen i det hämmande ITIM-motivet och i switch-motivet, vilka är ansvariga för att nedreglera signalen från T-cellsreceptorn . [3] [4] Efter interaktion med liganden binder PD1 till fosfataserna SHP-1 och SHP-2 . Proteinet uttrycks på ytan av T- och B-lymfocyter och makrofager . [5]

Ligander

PD-1 har två ligander PD-L1 och PD-L2 , medlemmar av B7-proteinfamiljen. [6] [7] Som svar på verkan av lipopolysackarid och granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor (GM-CSF) ökar uttrycket av PD-L1-liganden på makrofager och dendritiska celler. T- och B-lymfocyter uttrycker detta protein som svar på aktiveringen av T-cellsreceptorn och B-cellsreceptorn. [6] [8] Dessutom uttrycks PD-L1 på de flesta muscancerceller som svar på interferon IFN-y. [9] [10] PD-L2-uttryck har hittats på dendritiska celler och vissa cancercellinjer. [7]

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Entrez-gen: PDCD1 programmerad celldöd 1 . (obestämd)
2. ↑ Shinohara T., Taniwaki M., Ishida Y., Kawaichi M., Honjo T. Struktur och kromosomal lokalisering av den mänskliga PD-1-genen (PDCD1  )  // Genomics  : journal. - Academic Press , 1995. - Mars ( vol. 23 , nr 3 ). - s. 704-706 . - doi : 10.1006/geno.1994.1562 . — PMID 7851902 .
3. ↑ 1 2 Ishida Y., Agata Y., Shibahara K., Honjo T. Inducerad expression av PD-1, en ny medlem av immunglobulingensuperfamiljen, vid programmerad celldöd  // EMBO  J. : journal. - 1992. - November ( vol. 11 , nr 11 ). - P. 3887-3895 . — PMID 1396582 .
4. ↑ Blank C., Mackensen A. Bidrag från PD-L1/PD-1-vägen till T-cellsutmattning: en uppdatering om konsekvenserna för kroniska infektioner och tumörundvikande   // Cancer Immunol . Immunother. : journal. - 2007. - Maj ( vol. 56 , nr 5 ). - s. 739-745 . - doi : 10.1007/s00262-006-0272-1 . — PMID 17195077 .
5. ↑ Agata Y., Kawasaki A., Nishimura H., Ishida Y., Tsubata T., Yagita H., Honjo T. Expression av PD-1-antigenet på ytan av stimulerade mus T- och B-   lymfocyter / Int. Immunol. : journal. - 1996. - Maj ( vol. 8 , nr 5 ). - s. 765-772 . - doi : 10.1093/intimm/8.5.765 . — PMID 8671665 .
6. ↑ 1 2 Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y., Bourque K., Chernova T., Nishimura H., Fitz LJ, Malenkovich N., Okazaki T., Byrne MC, Horton HF, Fouser L., Carter L., Ling V., Bowman MR, Carreno BM, Collins M., Wood CR, Honjo T. Engagemang av den PD-1 immuninhibitoriska receptorn av en ny B7 familjemedlem leder till negativ reglering av lymfocytaktivering  //  Journal of Experimental Medicine : journal. — Rockefeller University Press, 2000. - Oktober ( vol. 192 , nr 7 ). - P. 1027-1034 . - doi : 10.1084/jem.192.7.1027 . — PMID 11015443 .
7. ↑ 1 2 Latchman Y., Wood CR, Chernova T., Chaudhary D., Borde M., Chernova I., Iwai Y., Long AJ, Brown JA, Nunes R., Greenfield EA, Bourque K., Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N., Nishimura H., Okazaki T., Honjo T., Sharpe AH, Freeman GJ PD-L2 är en andra ligand för PD-1 och hämmar T-  cellsaktivering  Nat// Immunol.  : journal. - 2001. - Mars ( vol. 2 , nr 3 ). - S. 261-268 . - doi : 10.1038/85330 . — PMID 11224527 .
8. ↑ Yamazaki T., Akiba H., Iwai H., Matsuda H., Aoki M., Tanno Y., Shin T., Tsuchiya H., Pardoll DM, Okumura K., Azuma M., Yagita H. Expression of programmed död 1-ligander av murina T-celler och APC  (engelska)  // J. Immunol. : journal. - 2002. - November ( vol. 169 , nr 10 ). - P. 5538-5545 . - doi : 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . — PMID 12421930 .
9. ↑ Iwai Y., Ishida M., Tanaka Y., Okazaki T., Honjo T., Minato N. Involvering av PD-L1 på tumörceller i flykten från värdens immunsystem och tumörimmunterapi genom PD-L1-blockad  . )  / / Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 2002. - September ( vol. 99 , nr 19 ). - P. 12293-12297 . - doi : 10.1073/pnas.192461099 . — PMID 12218188 .
10. ↑ Blank C., Brown I., Peterson AC, Spiotto M., Iwai Y., Honjo T., Gajewski TF PD-L1/B7H-1 hämmar effektorfasen av tumöravstötning av T-cellsreceptorn (TCR) transgen CD8+ T celler  (engelska)  // Cancer Res. : journal. - 2004. - Februari ( vol. 64 , nr 3 ). - P. 1140-1145 . - doi : 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . — PMID 14871849 .

Litteratur

• Mamalis, A.; Garcha, M.; Jagdeo, J. Inriktning på PD-1-vägen: en lovande framtid för behandling av melanom. (engelska)  // Arch Dermatol Res: journal. - 2014. - Mars. - doi : 10.1007/s00403-014-1457-7 . — PMID 24615548 .
• Merelli, B.; Massi, D.; Cattaneo, L.; Mandalà, M. Inriktning på PD1/PD-L1-axeln vid melanom: biologisk logik, kliniska utmaningar och möjligheter. (engelska)  // Crit Rev Oncol Hematol : journal. - 2014. - Januari ( vol. 89 , nr 1 ). - S. 140-165 . - doi : 10.1016/j.critrevonc.2013.08.002 . — PMID 24029602 .
• Kline, J.; Gajewski, TF. Klinisk utveckling av mAbs för att blockera PD1-vägen som immunterapi för cancer. (engelska)  // Curr Opin Investig Drugs: journal. - 2010. - December ( vol. 11 , nr 12 ). - P. 1354-1359 . — PMID 21154117 .