PDGFRB

PDGFRB ( Platelet-derived growth factor receptor beta; CD140b ;  EC 2.7.10.1 ) är ett membranprotein , receptortyrosinkinas , en produkt av den humana PDGFRB -genen .

Gene

PDGFRB - genen är lokaliserad på den 5:e humana kromosomen i position q32 (5q32), innehåller 25 exoner . Genen ligger mellan GM- CSF- och CSF1R -receptorgenerna på en kromosomal region som kan gå förlorad till följd av deletion , vilket resulterar i utvecklingen av myelodysplastiskt 5q-syndrom [1] . Andra genetiska störningar av PDGFRB som leder till olika benmärgsmaligniteter inkluderar en liten deletion och translokation som gör att PDGFRB-genen smälter samman med en av minst 30 gener, vilket resulterar i myeloproliferativ neoplasi med eosinofili och tillhörande organskada, med möjlig progression till aggressiv leukemi [ 2] .

Struktur

PDGFRB  är ett protein från familjen av receptortyrosinkinaser , tillhör typ III av denna familj och kännetecknas strukturellt av närvaron av 5 extracellulära immunglobulinliknande domäner, ett spiralformat fragment av en enda membran och en intilliggande intracellulär domän i vilken tyrosinkinasdomänen och proteinets C-terminal är anslutna [3] . I frånvaro av en ligand är PDGFRβ i en inaktiv konformation där aktiveringsslingan stänger det katalytiska stället, medan det membranbundna stället är beläget på toppen av slingan, täcker det aktiva stället, och kinasdomänen täcks av C-terminal. Efter bindning av receptorn till liganden av blodplättshärledd tillväxtfaktor dimeriserar receptorn, vilket frisätter den hämmade konformationen på grund av autofosforylering av regulatoriskt tyrosin av den motsatta monomeren. Tyrosiner vid positionerna 857 och 751 är de viktigaste ställena för fosforylering under PDGFRβ- aktivering [4] . Molekylvikten för det mogna proteinet är 180 kDa.

Funktioner och roll i patologi

PDGFRB spelar en viktig roll i vaskulär utveckling. Borttagning av PDGFRB -gener eller dess ligand , blodplättshärledd tillväxtfaktor PDGF-B, minskar antalet pericyter och vaskulära glatta muskelceller och försämrar därmed integriteten och funktionaliteten i många organ, inklusive hjärnan, hjärtat, njurarna, huden och ögonen [ 5] [6] [7 ] ] [8] .

In vitro cellulära studier har visat att endotelceller utsöndrar blodplättshärledd tillväxtfaktor, som rekryterar PDGFRβ-uttryckande pericyter, vilket stabiliserar begynnande blodkärl [9] . Möss med endast en PDGFRBα- allel visar ett antal fenotypiska förändringar, inklusive minskad differentiering av glatta muskelceller i aorta och hjärnpericyter, såväl som undertryckt differentiering av adipocyter från pericyter och mesenkymala celler [10] . Dysreglering av PDGFRβ -kinasaktivitet (vanligtvis enzymaktivering) spelar en roll i utvecklingen av endemiska sjukdomar som cancer och hjärt-kärlsjukdomar [11] [12] [13] .

Interaktioner

PDGFRβ interagerar med följande proteiner:

• CRK , [14]
• Caveolin 1 , [15]
• Grb2 , [16] [17] [18]
• NCK1 , [16] [19]
• NCK2 , [16] [20] [21]
• PDGFR-α , [22] [23]
• PTPN11 , [24] [25]
• RASA1 , [26] [27]
• SHC1 [28]
• SLC9A3R1 . [29]

Anteckningar

1. ↑ PDGFRB trombocythärledd tillväxtfaktorreceptor beta [Homo sapiens (människa)] - Gen - NCBI . Hämtad 10 februari 2021. Arkiverad från originalet 20 januari 2022. (obestämd)
2. ↑ Reiter A, Gotlib J (2017). "Myeloida neoplasmer med eosinofili". Blod . 129 (6): 704-714. DOI : 10.1182/blood-2016-10-695973 . PMID28028030  . _
3. ↑ Heldin CH, Lennartsson J (augusti 2013). "Strukturella och funktionella egenskaper hos blodplättshärledda tillväxtfaktor- och stamcellsfaktorreceptorer" . Cold Spring Harbor Perspectives in Biology . 5 (8): a009100. doi : 10.1101/cshperspect.a009100 . PMC  3721287 . PMID23906712  . _
4. ↑ Kelly JD, Haldeman BA, Grant FJ, Murray MJ, Seifert RA, Bowen-Pope DF, et al. (maj 1991). "Platelet-derived growth factor (PDGF) stimulerar PDGF-receptorsubenhetsdimerisering och intersubunit-transfosforylering". Journal of Biological Chemistry . 266 (14): 8987-92. PMID  1709159 .
5. ↑ Soriano P (1994). "Onormal njurutveckling och hematologiska störningar i PDGF beta-receptor mutant möss". Gener & utveckling . 8 (16): 1888-96. DOI : 10.1101/gad.8.16.1888 . PMID  7958864 .
6. ↑ Lindahl P, Johansson BR, Levéen P, Betsholtz C (1997). "Pericyteförlust och bildning av mikroaneurysm i möss med brist på PDGF-B". vetenskap . 277 (5323): 242-5. DOI : 10.1126/science.277.5323.242 . PMID  9211853 .
7. ↑ Lindahl P, Hellström M, Kalén M, Karlsson L, Pekny M, Pekna M, Soriano P, Betsholtz C (1998). "Parakrin PDGF-B/PDGF-Rbeta-signalering styr mesangial cellutveckling i njure glomeruli". utveckling . 125 (17): 3313-22. PMID  9693135 .
8. ↑ Levéen P, Pekny M, Gebre-Medhin S, Swolin B, Larsson E, Betsholtz C (1994). "Möss med brist på PDGF B visar njur-, kardiovaskulära och hematologiska avvikelser." Gener & utveckling . 8 (16): 1875-87. DOI : 10.1101/gad.8.16.1875 . PMID  7958863 .
9. ↑ Darland DC, D'Amore PA (1999). "Mognad av blodkärlen: vaskulär utveckling blir myndig" . The Journal of Clinical Investigation . 103 (2): 157-8. DOI : 10.1172/JCI6127 . PMC  407889 . PMID  9916126 .
10. ↑ Olson LE, Soriano P (2011). "PDGFRβ-signalering reglerar muralcells plasticitet och hämmar fettutveckling" . utvecklingscell . 20 (6): 815-26. DOI : 10.1016/j.devcel.2011.04.019 . PMC  3121186 . PMID  21664579 .
11. ↑ Andrae J, Gallini R, Betsholtz C (2008). "Roll av blodplättshärledda tillväxtfaktorer i fysiologi och medicin" . Gener & utveckling . 22 (10): 1276-312. DOI : 10.1101/gad.1653708 . PMC2732412  . _ PMID  18483217 .
12. ↑ Heldin CH (2013). "Inriktning på PDGF-signalvägen vid tumörbehandling" . Cellkommunikation och signalering . 11:97 DOI : 10.1186/1478-811X- 11-97 . PMC  3878225 . PMID24359404  . _
13. ↑ Heldin CH (2014). "Inriktning på PDGF-signalvägen vid behandling av icke-maligna sjukdomar". Journal of Neuroimmune Pharmacology . 9 (2): 69-79. DOI : 10.1007/s11481-013-9484-2 . PMID  23793451 . S2CID  17343813 .
14. ↑ Matsumoto T, Yokote K, Take A, Takemoto M, Asaumi S, Hashimoto Y, Matsuda M, Saito Y, Mori S (april 2000). "Differentiell interaktion av CrkII-adapterprotein med blodplättshärledda tillväxtfaktor alfa- och beta-receptorer bestäms av dess interna tyrosinfosforylering." Biochem. Biophys. Res. kommun . 270 (1): 28-33. doi : 10.1006/bbrc.2000.2374 . PMID  10733900 .
15. ↑ Yamamoto M, Toya Y, Jensen RA, Ishikawa Y (mars 1999). "Caveolin är en hämmare av blodplättshärledd tillväxtfaktorreceptorsignalering." Exp. Cell Res . 247 (2): 380-8. DOI : 10.1006/excr.1998.4379 . PMID  10066366 .
16. ↑ 1 2 3 Braverman LE, Quilliam LA (februari 1999). "Identifiering av Grb4/Nckbeta, ett src homologi 2 och 3 domäninnehållande adapterprotein med liknande bindande och biologiska egenskaper som Nck." J Biol. Chem . 274 (9): 5542-9. DOI : 10.1074/jbc.274.9.5542 . PMID  10026169 .
17. ↑ Arvidsson AK, Rupp E, Nånberg E, Downward J, Rönnstrand L, Wennström S, Schlessinger J, Heldin CH, Claesson-Welsh L (oktober 1994). "Tyr-716 i den blodplättshärledda tillväxtfaktorn beta-receptorkinasinsättning är involverad i GRB2-bindning och Ras-aktivering" . Mol. cell. biol . 14 (10): 6715-26. DOI : 10.1128/mcb.14.10.6715 . PMC  359202 . PMID  7935391 .
18. ↑ Tang J, Feng GS, Li W (oktober 1997). "Inducerad direkt bindning av adapterproteinet Nck till det GTPase-aktiverande proteinassocierade proteinet p62 av epidermal tillväxtfaktor." Onkogen . 15 (15): 1823-32. DOI : 10.1038/sj.onc.1201351 . PMID  9362449 .
19. ↑ Li W, Hu P, Skolnik EY, Ullrich A, Schlessinger J (december 1992). "Det SH2- och SH3-domäninnehållande Nck-proteinet är onkogent och ett vanligt mål för fosforylering av olika ytreceptorer . " Mol. cell. biol . 12 (12): 5824-33. DOI : 10.1128/MCB.12.12.5824 . PMC  360522 . PMID  1333047 .
20. ↑ Chen M, She H, Davis EM, Spicer CM, Kim L, Ren R, Le Beau MM, Li W (september 1998). "Identifiering av Nck-familjens gener, kromosomal lokalisering, uttryck och signaleringsspecificitet". J Biol. Chem . 273 (39): 25171-8. DOI : 10.1074/jbc.273.39.25171 . PMID  9737977 .
21. ↑ Chen M, She H, Kim A, Woodley DT, Li W (november 2000). "Nckbeta-adapter reglerar aktinpolymerisation i NIH 3T3-fibroblaster som svar på blodplättshärledd tillväxtfaktor bb" . Mol. cell. biol . 20 (21): 7867-80. DOI : 10.1128/mcb.20.21.7867-7880.2000 . PMC  86398 . PMID  11027258 .
22. ↑ Rupp E, Siegbahn A, Rönnstrand L, Wernstedt C, Claesson-Welsh L, Heldin CH (oktober 1994). "Ett unikt autofosforyleringsställe i den blodplättshärledda tillväxtfaktor alfa-receptorn från ett heterodimert receptorkomplex." Eur. J Biochem . 225 (1): 29-41. DOI : 10.1111/j.1432-1033.1994.00029.x . PMID  7523122 .
23. ↑ Seifert RA, Hart CE, Phillips PE, Forstrom JW, Ross R, Murray MJ, Bowen-Pope DF (maj 1989). "Två olika underenheter associeras för att skapa isoformspecifika trombocyt-härledda tillväxtfaktorreceptorer." J Biol. Chem . 264 (15): 8771-8. PMID  2542288 .
24. ↑ Keilhack H, Müller M, Böhmer SA, Frank C, Weidner KM, Birchmeier W, Ligensa T, Berndt A, Kosmehl H, Günther B, Müller T, Birchmeier C, Böhmer FD (januari 2001). "Negativ reglering av Ros-receptortyrosinkinassignalering. En epitelfunktion av SH2-domänproteinet tyrosinfosfatas SHP-1” . J. Cell Biol . 152 (2): 325-34. DOI : 10.1083/jcb.152.2.325 . PMC2199605  . _ PMID  11266449 .
25. ↑ Lechleider RJ, Sugimoto S, Bennett AM, Kashishian AS, Cooper JA, Shoelson SE, Walsh CT, Neel BG (oktober 1993). "Aktivering av det SH2-innehållande fosfotyrosinfosfataset SH-PTP2 genom dess bindningsställe, fosfotyrosin 1009, på den humana blodplättshärledda tillväxtfaktorreceptorn." J Biol. Chem . 268 (29): 21478-81. PMID  7691811 .
26. ↑ Farooqui T, Kelley T, Coggeshall KM, Rampersaud AA, Yates AJ (1999). "GM1 hämmar tidiga signalhändelser förmedlade av PDGF-receptor i odlade humana gliomceller". Anticancer Res . 19 (6B): 5007-13. PMID  10697503 .
27. ↑ Ekman S, Kallin A, Engström U, Heldin CH, Rönnstrand L (mars 2002). "SHP-2 är involverad i heterodimerspecifik förlust av fosforylering av Tyr771 i PDGF beta-receptorn." Onkogen . 21 (12): 1870-5. DOI : 10.1038/sj.onc.1205210 . PMID  11896619 .
28. ↑ Yokote K, Mori S, Hansen K, McGlade J, Pawson T, Heldin CH, Claesson-Welsh L (maj 1994). "Direkt interaktion mellan Shc och den blodplättshärledda beta-receptorn för tillväxtfaktor." J Biol. Chem . 269 ​​(21): 15337-43. PMID  8195171 .
29. ↑ Maudsley S, Zamah AM, Rahman N, Blitzer JT, Luttrell LM, Lefkowitz RJ, Hall RA (november 2000). "Tromplättshärledd tillväxtfaktorreceptorassociation med Na(+)/H(+)-utbytarreglerande faktor potentierar receptoraktivitet" . Mol. cell. biol . 20 (22): 8352-63. DOI : 10.1128/mcb.20.22.8352-8363.2000 . PMC  102142 . PMID  11046132 .

Litteratur

• Harrod TR, Justement LB (2003). "Utvärdering av funktionen av transmembranprotein tyrosinfosfatas CD148 i lymfocytbiologi". Immunol. Res . 26 (1-3): 153-66. DOI : 10,1385/IR:26:1-3:153 . PMID  12403354 . S2CID  26502472 .
• Jallal B, Mossie K, Vasiloudis G, Knyazev P, Zachwieja J, Clairvoyant F, Schilling J, Ullrich A (1997). "Det receptorliknande protein-tyrosinfosfataset DEP-1 är konstitutivt associerat med ett 64-kDa protein serin/treoninkinas." J Biol. Chem . 272 (18): 12158-63. DOI : 10.1074/jbc.272.18.12158 . PMID  9115287 .
• de la Fuente-García MA, Nicolás JM, Freed JH, Palou E, Thomas AP, Vilella R, Vives J, Gayá A (1998). "CD148 är ett membranprotein tyrosinfosfatas som finns i alla hematopoetiska linjer och är involverat i signaltransduktion på lymfocyter." Blod . 91 (8): 2800-9. DOI : 10.1182/blod.V91.8.2800.2800_2800_2809 . PMID  9531590 .
• Tangye SG, Phillips JH, Lanier LL, de Vries JE, Aversa G (1998). "CD148: ett proteintyrosinfosfatas av receptortyp involverat i regleringen av human T-cellsaktivering". J. Immunol . 161 (7): 3249-55. PMID  9759839 .
• Gross S, Knebel A, Tenev T, Neininger A, Gaestel M, Herrlich P, Böhmer FD (1999). "Inaktivering av protein-tyrosinfosfataser som en mekanism för UV-inducerad signaltransduktion". J Biol. Chem . 274 (37): 26378-86. DOI : 10.1074/jbc.274.37.26378 . PMID  10473595 .
• Autschbach F, Palou E, Mechtersheimer G, Rohr C, Pirotto F, Gassler N, Otto HF, Schraven B, Gaya A (2000). "Uttryck av membranproteinet tyrosinfosfatas CD148 i mänskliga vävnader". vävnadsantigener . 54 (5): 485-98. DOI : 10.1034/j.1399-0039.1999.540506.x . PMID  10599888 .
• Billard C, Delaire S, Raffoux E, Bensussan A, Boumsell L (2000). "Byt in proteinet tyrosinfosfatas associerat med humant CD100 semaforin vid terminal B-cellsdifferentieringsstadium." Blod . 95 (3): 965-72. DOI : 10.1182/blood.V95.3.965.003k39_965_972 . PMID  10648410 .
• Kovalenko M, Denner K, Sandström J, Persson C, Gross S, Jandt E, Vilella R, Böhmer F, Ostman A (2000). "Platsselektiv defosforylering av den blodplättshärledda tillväxtfaktorn beta-receptorn av det receptorliknande protein-tyrosinfosfataset DEP-1." J Biol. Chem . 275 (21): 16219-26. DOI : 10.1074/jbc.275.21.16219 . PMID  10821867 .
• del Pozo V, Pirotto F, Cardaba B, Cortegano I, Gallardo S, Rojo M, Arrieta I, Aceituno E, Palomino P, Gaya A, Lahoz C (2000). "Uttryck på mänskliga eosinofiler av CD148: ett membrantyrosinfosfatas. Implikationer i effektorfunktionen hos eosinofiler”. J. Leukoc. biol . 68 (1): 31-7. PMID  10914487 .
• Baker JE, Majeti R, Tangye SG, Weiss A (2001). "Proteintyrosinfosfatas CD148-medierad hämning av T-cellreceptorsignaltransduktion är associerad med reducerad LAT och fosfolipas Cγ1-fosforylering" . Mol. cell. biol . 21 (7): 2393-403. DOI : 10.1128/MCB.21.7.2393-2403.2001 . PMC  86872 . PMID  11259588 .
• Persson C, Engström U, Mowbray SL, Ostman A (2002). "Primära sekvensdeterminanter som ansvarar för platsselektiv defosforylering av PDGF beta-receptorn av det receptorliknande proteinet tyrosinfosfatas DEP-1." FEBS Lett . 517 (1-3): 27-31. DOI : 10.1016/S0014-5793(02)02570-X . PMID  12062403 . S2CID  13481032 .
• Ruivenkamp CA, van Wezel T, Zanon C, Stassen AP, Vlcek C, Csikos T, Klous AM, Tripodis N, Perrakis A, Boerrigter L, Groot PC, Lindeman J, Mooi WJ, Meijjer GA, Scholten G, Dauwerse H, Paces V, van Zandwijk N, van Ommen GJ, Demant P (2002). "Ptprj är en kandidat för möss mot tjocktarmscancer hos mus Scc1 och raderas ofta i humana cancerformer." Nat. Genet . 31 (3): 295-300. DOI : 10.1038/ng903 . PMID  12089527 . S2CID  12338558 .
• Holsinger LJ, Ward K, Duffield B, Zachwieja J, Jallal B (2002). "Transmembranreceptorproteinet tyrosinfosfatas DEP1 interagerar med p120(ctn)". Onkogen . 21 (46): 7067-76. doi : 10.1038/sj.onc.1205858 . PMID  12370829 .
• Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T , Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, Garcia AM, Gay LJ, Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG , Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA (2003) ). "Generering och initial analys av mer än 15 000 fullängds cDNA-sekvenser för människor och mus" . Proc. Natl. Acad. sci. USA . 99 (26): 16899-903. DOI : 10.1073/pnas.242603899 . PMC  139241 . PMID  12477932 .
• Dong HY, Shahsafaei A, Dorfman DM (2003). "CD148 och CD27 uttrycks i B-cellslymfom som härrör från både minne och naiva B-celler." Leuk. Lymfom . 43 (9): 1855-8. DOI : 10.1080/1042819021000006385 . PMID  12685844 . S2CID  37520677 .
• Kellie S, Craggs G, Bird IN, Jones GE (2004). "Tyrosinfosfatas DEP-1 inducerar omarrangemang av cytoskelett, avvikande cell-substrat-interaktioner och en minskning av cellproliferation" (PDF) . J. Cell Science . 117 (Pt 4): 609-18. DOI : 10.1242/jcs.00879 . PMID  14709717 . S2CID  12250178 .
• Massa A, Barbieri F, Aiello C, Arena S, Pattarozzi A, Pirani P, Corsaro A, Iuliano R, Fusco A, Zona G, Spaziante R, Florio T, Schettini G (2004). "Uttrycket av fosfotyrosinfosfataset DEP-1/PTPeta dikterar gliomcellers lyhördhet för somatostatin-hämning av cellproliferation." J Biol. Chem . 279 (28): 29004-12. DOI : 10.1074/jbc.M403573200 . PMID  15123617 .