ADAM10

ADAM10 (CD156c; engelsk  A D isintegrin A nd M etalloproteinas domän 10 ; EC : 3.4.24.81) är ett metalloproteasenzym som tillhör ADAM- familjen av metalloproteaser . Spelar en viktig roll i utveckling , inflammation , neuroprotektion och cancer. När det gäller enzymatisk specificitet är det nära ett annat metalloproteas ADAM17 .

Struktur

Strukturen för en domän av ADAM10 studerades med användning av metoden för kristallografisk analys av röntgendiffraktion. Den cysteinrika domänen spelar en viktig roll i regleringen av proteasaktivitet in vivo . Nya experimentella bevis tyder på att denna region, förutom det aktiva stället, kan vara ansvarig för enzymets substratspecificitet. Det antas att denna domän binder till vissa regioner av substratet och enzymet, vilket gör att hydrolysen av peptidbindningar kan ske i väldefinierade regioner av substratet [1] .

Det föreslagna ADAM10-aktiva stället är identiskt med enzymer i ormgiftmetalloproteinproteinfamiljen. Strukturell analys av ADAM17 visade att den har samma aktiva aminosyrasekvens som ADAM10, vilket tyder på att tre histidiner i denna sekvens binder Zn2 + -atomen och glutamat är det katalytiskt aktiva stället [2] .

Funktioner

ADAM10 är ett metalloproteas med relativt låg specificitet lokaliserat på cellytan och kapabelt att klyva ett brett spektrum av proteiner. I neuroner är ADAM10 det viktigaste enzymet för proteolytisk bearbetning av amyloidprekursorproteinet . ADAM10, tillsammans med ADAM17, klyver ektodomänen av triggerreceptorn uttryckt på myeloidceller, TREM2 , för att bilda löslig sTREM2, som har föreslagits som en biomarkör vid neurodegenerativa sjukdomar . ADAM10 tillhör metalloproteasunderfamiljen A, den äldsta underfamiljen av ADAM-proteiner som är gemensam för alla större djurgrupper, choanoflagellater, svampar och grönalger från klassen Mamiellophyceae .

Substrat

ADAM10-substrat inkluderar en rad adhesionsmolekyler som finns på cellmembranet, inklusive L1-CAM , E-cadherin , N-cadherin och CD44 . [3] [4]

Klinisk betydelse

Hjärnsjukdomar

ADAM10 spelar en nyckelroll i regleringen av molekylära mekanismer som är ansvariga för bildning, mognad och stabilisering av dendritiska ryggraden, såväl som i den molekylära organisationen av glutamaterga synapser. Därför är förändringar i ADAM10- aktivitet starkt korrelerade med förekomsten av olika typer av synaptopatier, allt från neuroutvecklingsstörningar som autism till neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers [5] .

Bröstcancer

I kombination med låga doser av Herceptin, en antitumörantikropp, minskar selektiva hämmare av ADAM10 proliferation i cellinjer som överuttrycker HER2 , medan hämmare som inte hämmar ADAM10 inte gör det. Dessa resultat överensstämmer med att ADAM10 är en viktig HER2-kontrollfaktor, vars hämning kan ge en ny terapeutisk metod för behandling av bröstcancer och andra cancerformer med aktiv HER2-signalering. En ökad mängd av ADAM10-genprodukten i neuronala synapser i kombination med AP2-proteinet har noterats i hippocampala neuroner hos patienter med Alzheimers sjukdom [6] .

Anteckningar

1. ↑ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (december 2002). "Den cysteinrika domänen reglerar ADAM-proteasfunktionen in vivo" . Journal of Cell Biology . 159 (5): 893-902. DOI : 10.1083/jcb.200206023 . PMC2173380  . _ PMID  12460986 .
2. ↑ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (oktober 1995). "ADAM, en ny familj av membranproteiner som innehåller en disintegrin- och metalloproteasdomän: multipotentiella funktioner i cell-cell- och cell-matris-interaktioner" . Journal of Cell Biology . 131 (2): 275-8. DOI : 10.1083/jcb.131.2.275 . PMC  2199973 . PMID  7593158 .
3. ↑ Lee SB, Schramme A., Doberstein K., Dummer R., Abdel-Bakky MS, Keller S., Altevogt P., Oh ST, Reichrath J., Oxmann D., Pfeilschifter J., Mihic-Probst D., Gutwein P. ADAM10 är uppreglerad vid melanommetastaser jämfört med primärt melanom  //  Journal of Investigative Dermatology : journal. - 2010. - Mars ( vol. 130 , nr 3 ). - s. 763-773 . - doi : 10.1038/jid.2009.335 . — PMID 19865098 .
4. ↑ Anderegg U., Eichenberg T., Parthaune T., Haiduk C., Saalbach A., Milkova L., Ludwig A., Grosche J., Averbeck M., Gebhardt C., Voelcker V., Sleeman JP, Simon JC. ADAM10 är det konstitutiva funktionella sheddaset av CD44 i humana melanomceller  //  Journal of Investigative Dermatology : journal. - 2009. - Juni ( vol. 129 , nr 6 ). - P. 1471-1482 . - doi : 10.1038/jid.2008.323 . — PMID 18971959 .
5. ↑ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (november 2017). "ADAM10 som ett terapeutiskt mål för hjärnsjukdomar: från utvecklingsstörningar till Alzheimers sjukdom". Expertutlåtande om terapeutiska mål . 21 (11): 1017-1026. DOI : 10.1080/14728222.2017.1386176 . PMID28960088  . _ S2CID  46800368 .
6. ↑ 'Sheddase' hjälper malariaparasiten att invadera röda blodkroppar . Arkiverad från originalet den 12 april 2008. (obestämd)

Länkar

• Pruessmeyer J., Ludwig A. De goda, de dåliga och de fula substraten för ADAM10 och ADAM17 inom hjärnpatologi, inflammation och cancer  //  Seminars in Cell and Developmental Biology : journal. - 2009. - April ( vol. 20 , nr 2 ). - S. 164-174 . - doi : 10.1016/j.semcdb.2008.09.005 . — PMID 18951988 .
• Crawford HC, Dempsey PJ, Brown G., Adam L., Moss ML ADAM10 som ett terapeutiskt mål för cancer och inflammation  //  Current Pharmaceutical Design : journal. - 2009. - Vol. 15 , nr. 20 . - P. 2288-2299 . — PMID 19601831 .
• Deuss M., Reiss K., Hartmann D. Deltids alfa-sekretaser: den funktionella biologin hos ADAM 9, 10 och 17   // Aktuell Alzheimerforskning : journal. - 2008. - April ( vol. 5 , nr 2 ). - S. 187-201 . — PMID 18393804 .