HAVCR2

HAVCR2 , eller TIM-3 ( engelsk  hepatit A-virus cellulär receptor 2 , eller engelsk  T-cell immunoglobulin och mucin domän 3 ) är ett membranprotein , en produkt av HAVCR2 -genen .

Proteinet beskrevs första gången 2002 på ytan av interferon-gamma-producerande CD4+ Th1- och CD8+ Tc1- celler [1] [2] . Senare hittades HAVCR2- uttryck också på Th17-celler [3] , regulatoriska T-celler [4] , såväl som på dendritiska celler , naturliga mördarceller och monocyter . [5]

Funktioner

HAVCR2 är en immunkontroll , tillsammans med andra hämmande PD- 1- och LAG3-receptorer , och förmedlar utarmningen av CD8+ T-lymfocyter [6] . Receptorn på ytan av CD4+ Th1-celler reglerar även makrofagaktivering och förvärrar experimentell autoimmun encefalomyelit hos möss [1] .

Huvudliganden för HAVCR2 är galectin-9 [7] . Interaktion med det leder till frisättning av kalcium i den intracellulära miljön och orsakar apoptos [8] . Som ett resultat leder detta till undertryckande av Th1- och Th17-cellens immunsvar och inducerar immuntolerans. Andra HAVCR2-ligander är fosfatidylserin [9] , HMGB1 [10] och CEACAM1 [11] .

Struktur

Proteinet består av 301 aminosyror, molekylvikten är 33,4 kDa. HAVCR2 tillhör TIM-familjen av cellytereceptorproteiner. Proteiner i TIM-familjen är cellyteglykoproteiner med en IgV- immunoglobulinliknande domän och en glykosylerad mucindomän belägen nära membranet [12] , såväl som en transmembrandomän och ett kort C-terminalt cytoplasmatiskt fragment. Den innehåller 5 konserverade tyrosinrester som är ansvariga för interaktion med T-cellsreceptorkomplexet [13] [14] och negativt reglerar dess funktion [15] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 Monney L., Sabatos CA, Gaglia JL, Ryu A., Waldner H., Chernova T., Manning S., Greenfield EA, Coyle AJ, Sobel RA, Freeman GJ, Kuchroo VK Th1-specifikt cellyteprotein Tim -3 reglerar makrofagaktivering och svårighetsgraden av en autoimmun sjukdom  (engelska)  // Nature : journal. - 2002. - Januari ( vol. 415 , nr 6871 ). - s. 536-541 . - doi : 10.1038/415536a . — PMID 11823861 .
2. ↑ Entrez-gen: cellulär receptor för HAVCR2-hepatit A-virus 2 . (obestämd)
3. ↑ Hastings WD, Anderson DE, Kassam N., Koguchi K., Greenfield EA, Kent SC, Zheng XX, Strom TB, Hafler DA, Kuchroo VK TIM-3 uttrycks på aktiverade humana CD4+ T-celler och reglerar Th1- och Th17-cytokiner  ( engelska)  // European Journal of Immunology : journal. - 2009. - September ( vol. 39 , nr 9 ). - P. 2492-2501 . - doi : 10.1002/eji.200939274 . — PMID 19676072 .
4. ↑ Gao X., Zhu Y., Li G., Huang H., Zhang G., Wang F., Sun J., Yang Q., Zhang X., Lu B. TIM-3-uttryck karaktäriserar regulatoriska T-celler i tumörer vävnader och är associerad med lungcancerprogression  // PLOS One  : journal  . - 2012. - Vol. 7 , nr. 2 . — P.e30676 . - doi : 10.1371/journal.pone.0030676 . — PMID 22363469 .
5. ↑ Gleason MK, Lenvik TR, McCullar V., Felices M., O'Brien MS, Cooley SA, Verneris MR, Cichocki F., Holman CJ, Panoskaltsis-Mortari A., Niki T., Hirashima M., Blazar BR, Miller JS Tim-3 är en inducerbar mänsklig naturlig mördarcellreceptor som förbättrar interferon gammaproduktion som svar på galectin-  9 //  Blod : journal. — American Society of Hematology, 2012. — Mars ( vol. 119 , nr 13 ). - P. 3064-3072 . - doi : 10.1182/blood-2011-06-360321 . — PMID 22323453 .
6. ↑ Blackburn SD, Shin H., Haining WN, Zou T., Workman CJ, Polley A., Betts MR, Freeman GJ, Vignali DA, Wherry EJ Samreglering av CD8+ T-cellsutmattning av flera hämmande receptorer under kronisk virusinfektion  )  // Nature Immunology  : tidskrift. - 2009. - Januari ( vol. 10 , nr 1 ). - S. 29-37 . doi : 10.1038 / ni.1679 . — PMID 19043418 .
7. ↑ Wada J., Kanwar YS Identifiering och karakterisering av galectin-9, ett nytt beta-galaktosidbindande däggdjurslektin  // The  Journal of Biological Chemistry  : tidskrift. - 1997. - Februari ( vol. 272 ​​, nr 9 ). - P. 6078-6086 . doi : 10.1074 / jbc.272.9.6078 . — PMID 9038233 .
8. ↑ Zhu C., Anderson AC, Schubart A., Xiong H., Imitola J., Khoury SJ, Zheng XX, Strom TB, Kuchroo VK Tim-3-liganden galectin-9 reglerar negativt T-hjälpare typ 1-  immunitet  // Nature Immunology  : journal. - 2005. - December ( vol. 6 , nr 12 ). - P. 1245-1252 . doi : 10.1038 / ni1271 . — PMID 16286920 .
9. ↑ DeKruyff RH, Bu X., Ballesteros A., Santiago C., Chim YL, Lee HH, Karisola P., Pichavant M., Kaplan GG, Umetsu DT, Freeman GJ, Casasnovas JM T-cell/transmembran, Ig och mucin -3 allelvarianter känner igen fosfatidylserin differentiellt och förmedlar fagocytos av apoptotiska celler  //  Journal of Immunology : journal. - 2010. - Februari ( vol. 184 , nr 4 ). - P. 1918-1930 . - doi : 10.4049/jimmunol.0903059 . — PMID 20083673 .
10. ↑ Chiba S., Baghdadi M., Akiba H., Yoshiyama H., Kinoshita I., Dosaka-Akita H., Fujioka Y., Ohba Y., Gorman JV, Colgan JD, Hirashima M., Uede T., Takaoka A., Yagita H., Jinushi M. Tumörinfiltrerande DCs undertrycker nukleinsyramedierade medfödda immunsvar genom interaktioner mellan receptorn TIM-3 och alarmet i HMGB1  // Nature Immunology  : journal  . - 2012. - September ( vol. 13 , nr 9 ). - s. 832-842 . doi : 10.1038 / ni.2376 . — PMID 22842346 .
11. ↑ Huang YH, Zhu C., Kondo Y., Anderson AC, Gandhi A., Russell A., Dougan SK, Petersen BS, Melum E., Pertel T., Clayton KL, Raab M., Chen Q., Beauchemin N. ., Yazaki PJ, Pyzik M., Ostrowski MA, Glickman JN, Rudd CE, Ploegh HL, Franke A., Petsko GA, Kuchroo VK, Blumberg RS CEACAM1 reglerar TIM-3-medierad tolerans och utmattning  //  Nature : journal. - 2015. - Januari ( vol. 517 , nr 7534 ). - s. 386-390 . - doi : 10.1038/nature13848 . — PMID 25363763 .
12. ↑ Cao E., Zang X., Ramagopal UA, Mukhopadhaya A., Fedorov A., Fedorov E., Zencheck WD, Lary JW, Cole JL, Deng H., Xiao H., Dilorenzo TP, Allison JP, Nathenson SG, Almo SC T-cell immunoglobulin mucin-3 kristallstruktur avslöjar en galectin-9-oberoende ligandbindande yta   // Immunitet . - Cell Press , 2007. - Mars ( vol. 26 , nr 3 ). - s. 311-321 . - doi : 10.1016/j.immuni.2007.01.016 . — PMID 17363302 .
13. ↑ Lee J., Su EW, Zhu C., Hainline S., Phuah J., Moroco JA, Smithgall TE, Kuchroo VK, Kane LP  Fosfotyrosinberoende koppling av Tim-3 till T-cellsreceptorsignaleringsvägar  // Molecular and Cellulär biologi : journal. - 2011. - Oktober ( vol. 31 , nr 19 ). - P. 3963-3974 . - doi : 10.1128/MCB.05297-11 . — PMID 21807895 .
14. ↑ van de Weyer PS, Muehlfeit M., Klose C., Bonventre JV, Walz G., Kuehn EW Ett mycket konserverat tyrosin av Tim-3 fosforyleras vid stimulering av dess ligand galectin-9  //  Biochemical and Biophysical Research Communications : journal. - 2006. - December ( vol. 351 , nr 2 ). - s. 571-576 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2006.10.079 . — PMID 17069754 .
15. ↑ Tomkowicz B., Walsh E., Cotty A., Verona R., Sabins N., Kaplan F., Santulli-Marotto S., Chin CN, Mooney J., Lingham RB, Naso M., McCabe T. TIM- 3 Undertrycker anti-CD3/CD28-inducerad TCR-aktivering och IL-2-uttryck genom NFAT-signalvägen  // PLOS One  : journal  . - 2015. - Vol. 10 , nej. 10 . — P.e0140694 . - doi : 10.1371/journal.pone.0140694 . — PMID 26492563 .