TNFSF13B

TNFSF13B , eller B-cellsaktiverande faktor ( engelsk  tumörnekrosfaktor (ligand) superfamiljemedlem 13B; B-cellsaktiverande faktor ) är ett extracellulärt protein , ett pro-inflammatoriskt cytokin från familjen tumörnekrosfaktor ( TNF ). Human genprodukt TNFSF13B [1] [2] .

Struktur och funktioner

Cytokinen TNFSF13B tillhör familjen tumörnekrosfaktorer . Det är en ligand av TNFRSF13B /TACI-, TNFRSF17 /BCMA- och TNFRSF13C /BAFF-R- receptorer . Det uttrycks på B-lymfocytceller och fungerar som en stark B-cellsaktivator. Spelar en viktig roll i deras spridning och differentiering [3] .

Membranglykoproteinet TNFSF13B / BAFF består av 285 aminosyror och är glykosylerat vid asparagin- 124 -resten [2] . Uttryckt på flera celltyper inklusive monocyter , dendritiska celler och benmärgsstromaceller . Membranformen kan genomgå partiell klyvning, vilket bildar en löslig form av proteinet. Jämviktskoncentrationen av BAFF beror på B-celler och nivån av BAFF -bindande receptorer [4] . BAFF  är en naturlig ligand för tre typer av receptorer: BAFF-R (BR3), TACI och BCMA , som har olika affiniteter för liganden. Receptorerna uttrycks på mogna B-celler och nivån av varje receptor beror på graden av mognad hos B-cellen. Dessutom finns TACI på T-lymfocyter , medan BCMA finns på plasmaceller . BAFF-R är involverad i den positiva regleringen av B-cellsutveckling [5] . TACI är den svagaste receptorn, eftersom den har hög affinitet för det BAFF-liknande proteinet TNFSF13 (APRIL); BCMA är en medium affinitetsreceptor och kan interagera i varierande grad med både BAFF och APRIL. BAFF-R- och BCMA-medierad signaltransduktion stimulerar B-celler att proliferera och verkar mot apoptos . Alla dessa ligander fungerar som homotrimerer som interagerar med homotrimera receptorer [6] , även om det är känt att BAFF kan agera både som en homo- och heterotrimer, och kan även bilda ett 60-mer komplex beroende på den primära sekvensen [7] .

Interaktioner

TNFSF13B interagerar med TNFRSF13B [8] [9] , TNFSF13 [10] , TNFRSF13C [11] [12] och TNFRSF17 [13] [14] .

Interaktion mellan BAFF och BAFF-R aktiverar klassiska och icke-kanoniska NF-KB-signalvägar . denna interaktion utlöser signalvägar som är avgörande för B-cellsbildning och underhåll och därmed viktiga för B-cells överlevnad [4] .

Klinisk betydelse

BAFF som immunstimulerande medel är nödvändigt för att upprätthålla normal immunitet. Otillräckliga proteinnivåer leder till försämrad B-cellsaktivering och bildning av normala nivåer av immunglobuliner, vilket orsakar immunbrist.

Å andra sidan orsakar förhöjda nivåer av BAFF onormalt höga nivåer av antikroppsproduktion, vilket leder till autoimmuna sjukdomar som systemisk lupus erythematosus och reumatoid artrit [15] . Ökat BAFF-uttryck korrelerar också med ökad humoral immunitet mot malariainfektion [16] .

Belimumab (Benlysta) är en monoklonal antikropp utvecklad av Human Genome Sciences och GlaxoSmithKline , med vetenskapliga bidrag från Cambridge Antibody Technology , som specifikt känner igen och hämmar BAFFs biologiska aktivitet. Godkänd för behandling av systemisk lupus erythematosus [17] .

BAFF har hittats i njurtransplantationsbiopsier vid akut transplantatavstötning och korrelerar med C4d [18] . Förhöjda nivåer av BAFF kan initiera B- och T-cells alloreaktiv immunitet (riktad mot donatorns MHC -molekyler ), vilket kan stimulera avstötning av transplantat. En hög nivå av lösligt BAFF leder till en hög risk för bildning av donatorspecifika antikroppar hos patienter efter transplantation. Dessa antikroppar binder med hög affinitet till det vaskulära endotelet i det transplanterade organet och aktiverar komplement, vilket leder till neutrofilinfiltration, blödning, fibrinavsättning och trombocytaggregation [19] . Således kan BAFF-R-interaktioner tjäna som ett terapeutiskt mål vid transplantation.

Blisibimod är ett BAFF-hämmande fusionsprotein utvecklat av Anthera Pharmaceuticals främst för behandling av systemisk lupus erythematosus [20] .

Se även

• tumörnekrosfaktor

Anteckningar

1. ↑ Shu HB, Hu WH, Johnson H (maj 1999). "TALL-1 är en ny medlem av TNF-familjen som är nedreglerad av mitogener." Journal of Leukocyte Biology . 65 (5): 680-3. DOI : 10.1002/jlb.65.5.680 . PMID  10331498 .
2. ↑ 1 2 Schneider P, MacKay F, Steiner V, Hofmann K, Bodmer JL, Holler N, Ambrose C, Lawton P, Bixler S, Acha-Orbea H, Valmori D, Romero P, Werner-Favre C, Zubler RH, Browning JL, Tschopp J (juni 1999). "BAFF, en ny ligand i familjen tumörnekrosfaktorer, stimulerar tillväxt av B-celler" . Journal of Experimental Medicine . 189 (11): 1747-56. DOI : 10.1084/jem.189.11.1747 . PMC2193079  . _ PMID  10359578 .
3. ↑ Entrez-gen: superfamilj för tumörnekrosfaktor (ligand) . (obestämd)
4. ↑ 1 2 Kreuzaler M, Rauch M, Salzer U, Birmelin J, Rizzi M, Grimbacher B, Plebani A, Lougaris V, Quinti I, Thon V, Litzman J, Schlesier M, Warnatz K, Thiel J, Rolink AG, Eibel H (januari 2012). "Lösliga BAFF-nivåer korrelerar omvänt med antalet perifera B-celler och uttrycket av BAFF-receptorer." Journal of Immunology . 188 (1): 497-503. DOI : 10.4049/jimmunol.1102321 . PMID22124120  . _
5. ↑ Thibault-Espitia A, Foucher Y, Danger R, Migone T, Pallier A, Castagnet S, G-Gueguen C, Devys A, C-Gautier A, Giral M, Souillou JP, Brouard S (oktober 2012). "BAFF- och BAFF-R-nivåer är associerade med risk för långvarig njurtransplantatdysfunktion och utveckling av donatorspecifika antikroppar". American Journal of Transplantation . 12 (10): 2754-62. DOI : 10.1111/j.1600-6143.2012.04194.x . PMID22883025  . _ S2CID  29060390 .
6. ↑ Oren DA, Li Y, Volovik Y, Morris TS, Dharia C, Das K, Galperina O, Gentz ​​R, Arnold E (april 2002). "Strukturell grund för BLyS-receptorigenkänning". Naturens strukturbiologi . 9 (4): 288-92. doi : 10.1038/ nsb769 . PMID 11862220 . S2CID 24498929 .  
7. ↑ Daridon C, Youinou P, Pers JO (februari 2008). "BAFF, APRIL, TWE-PRIL: vem är vem?". Autoimmunitet recensioner . 7 (4): 267-71. DOI : 10.1016/j.autrev.2007.05.002 . PMID  18295728 .
8. ↑ Yan M, Marsters SA, Grewal IS, Wang H, Ashkenazi A, Dixit VM (juli 2000). "Identifiering av en receptor för BLyS visar en avgörande roll i humoral immunitet." Nature Immunology . 1 (1): 37-41. DOI : 10.1038/76889 . PMID  10881172 . S2CID  22957179 .
9. ↑ Xia XZ, Treanor J, Senaldi G, Khare SD, Boone T, Kelley M, Theill LE, Colombero A, Solovyev I, Lee F, McCabe S, Elliott R, Miner K, Hawkins N, Guo J, Stolina M, Yu G, Wang J, Delaney J, Meng SY, Boyle WJ, Hsu H (juli 2000). "TACI är en TRAF-interagerande receptor för TALL-1, en familjemedlem i tumörnekrosfaktor som är involverad i B-cellsreglering . " Journal of Experimental Medicine . 192 (1): 137-43. DOI : 10.1084/jem.192.1.137 . PMC  1887716 . PMID  10880535 .
10. ↑ Roschke V, Sosnovtseva S, Ward CD, Hong JS, Smith R, Albert V, Stohl W, Baker KP, Ullrich S, Nardelli B, Hilbert DM, Migone TS (oktober 2002). "BLyS och APRIL bildar biologiskt aktiva heterotrimerer som uttrycks hos patienter med systemiska immunbaserade reumatiska sjukdomar". Journal of Immunology . 169 (8): 4314-21. DOI : 10.4049/jimmunol.169.8.4314 . PMID  12370363 .
11. ↑ Thompson JS, Bixler SA, Qian F, Vora K, Scott ML, Cachero TG, Hession C, Schneider P, Sizing ID, Mullen C, Strauch K, Zafari M, Benjamin CD, Tschopp J, Browning JL, Ambrose C (september 2001). "BAFF-R, en nyligen identifierad TNF-receptor som specifikt interagerar med BAFF." vetenskap . 293 (5537): 2108-11. Bibcode : 2001Sci...293.2108T . DOI : 10.1126/science.1061965 . PMID  11509692 . S2CID  42673198 .
12. ↑ Yan M, Brady JR, Chan B, Lee WP, Hsu B, Harless S, Cancro M, Grewal IS, Dixit VM (oktober 2001). "Identifiering av en ny receptor för B-lymfocytstimulator som är muterad i en musstam med allvarlig B-cellsbrist". Aktuell biologi . 11 (19): 1547-52. DOI : 10.1016/S0960-9822(01)00481-X . PMID  11591325 . S2CID  13925100 .
13. ↑ Liu Y, Hong X, Kappler J, Jiang L, Zhang R, Xu L, Pan CH, Martin WE, Murphy RC, Shu HB, Dai S, Zhang G (maj 2003). "Ligand-receptorbindning avslöjad av TNF-familjemedlemmen TALL-1". naturen . 423 (6935): 49-56. Bibcode : 2003Natur.423...49L . DOI : 10.1038/nature01543 . PMID  12721620 . S2CID  4373708 .
14. ↑ Shu HB, Johnson H (augusti 2000). "B-cellsmognadsprotein är en receptor för tumörnekrosfaktorfamiljen TALL-1" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .
15. ↑ Steri M, Orrù V, Idda ML, Pitzalis M, Pala M, Zara I, et al. (april 2017). "Överuttryck av cytokin-BAFF och autoimmunitetsrisk" . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1615-1626. doi : 10.1056/ nejmoa1610528 . PMC 5605835 . PMID28445677 . _  
16. ↑ Korn T, Oukka M (april 2017). "En förbryllande förening mellan malariaresistens och risken för multipel skleros" . New England Journal of Medicine . 376 (17): 1680-1681. doi : 10.1056/ nejme1700720 . PMC 6342012 . PMID28445672 . _  
17. ↑ Navarra SV, Guzmán RM, Gallacher AE, Hall S, Levy RA, Jimenez RE, Li EK, Thomas M, Kim HY, León MG, Tanasescu C, Nasonov E, Lan JL, Pineda L, Zhong ZJ, Freimuth W, Petri MA (februari 2011). "Effektivitet och säkerhet av belimumab hos patienter med aktiv systemisk lupus erythematosus: en randomiserad, placebokontrollerad, fas 3-studie". Lancet . 377 (9767): 721-31. DOI : 10.1016/S0140-6736(10)61354-2 . PMID  21296403 . S2CID  28952240 .
18. ↑ Banham G, Prezzi D, Harford S, Taylor CJ, Hamer R, Higgins R, Bradley JA, Clatworthy MR (augusti 2013). "Förhöjd förtransplantationslöslig BAFF är associerad med en ökad risk för akut antikroppsmedierad avstötning" . Transplantation . 96 (4): 413-20. DOI : 10.1097/TP.0b013e318298dd65 . PMC  4170143 . PMID23842189  . _
19. ↑ Wasowska BA (juli 2010). "Mekanismer involverade i antikropps- och komplementmedierad allotransplantatavstötning" . Immunologisk forskning . 47 (1-3): 25-44. DOI : 10.1007/s12026-009-8136-3 . PMC2892186  . _ PMID20135240  . _
20. ↑ ClinicalTrials.gov. PEARL-SC-försök: En studie av effektivitet, säkerhet och tolerabilitet av A 623-administration hos patienter med systemisk lupus erythematosus. . United States National Institute of Health. Hämtad 15 juli 2011. Arkiverad från originalet 8 augusti 2011. (obestämd)

Litteratur

• Nardelli B, Moore PA, Li Y, Hilbert DM (juli 2002). "B-lymfocytstimulator (BLyS): en terapeutisk trikotomi för behandling av B-lymfocytsjukdomar". Leukemi och lymfom . 43 (7): 1367-73. DOI : 10.1080/10428190290033297 . PMID  12389615 . S2CID  2521553 .
• BLyS och B cell autoimmunitet // B Cell Biology in Autoimmunity. - 2003. - Vol. 6. - S. 21–37. — ISBN 978-3-8055-7454-9 . - doi : 10.1159/000066854 .
• Stohl W (2005). "En terapeutisk roll för BLyS-antagonister". Lupus . 13 (5): 317-22. DOI : 10.1191/0961203304lu1019oa . PMID  15230285 . S2CID  40631500 .
• Quartuccio L, Fabris M, Ferraccioli G (2004). "[B-lymfocytstimulator (BLyS) och monocyter: möjlig roll i autoimmuna sjukdomar med en särskild hänvisning till reumatoid artrit]". Reumatismo . 56 (3): 143-6. DOI : 10.4081/reumatismo.2004.143 . PMID  15470519 .
• Sutherland AP, Mackay F, Mackay CR (december 2006). "Targeting BAFF: immunmodulering för autoimmuna sjukdomar och lymfom". Farmakologi & Terapeutik . 112 (3): 774-86. DOI : 10.1016/j.pharmthera.2006.06.002 . PMID  16863659 .
• Bossen C, Schneider P (oktober 2006). "BAFF, APRIL och deras receptorer: struktur, funktion och signalering" (PDF) . Seminarier i immunologi . 18 (5): 263-75. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.006 . PMID  16914324 .
• Brink R (oktober 2006). "Reglering av B-cells självtolerans av BAFF". Seminarier i immunologi . 18 (5): 276-83. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.003 . PMID  16916609 .
• Tangye SG, Bryant VL, Cuss AK, Good KL (oktober 2006). "BAFF, APRIL och mänskliga B-cellstörningar". Seminarier i immunologi . 18 (5): 305-17. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.004 . PMID  16916610 .
• Treml LS, Crowley JE, Cancro MP (oktober 2006). "BLyS-receptorsignaturer löser homeostatiskt oberoende fack bland naiva och antigenerfarna B-celler". Seminarier i immunologi . 18 (5): 297-304. DOI : 10.1016/j.smim.2006.07.001 . PMID  16919470 .
• Woodland RT, Schmidt MR, Thompson CB (oktober 2006). "BLyS och B-cellshomeostas". Seminarier i immunologi . 18 (5): 318-26. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.001 . PMID  16931037 .
• Kalled S.L. (oktober 2006). "Inverkan av BAFF/BR3-axeln på B-cellsöverlevnad, underhåll av groddcentrum och antikroppsproduktion." Seminarier i immunologi . 18 (5): 290-6. DOI : 10.1016/j.smim.2006.06.002 . PMID  16931038 .
• Mackay F, Leung H (oktober 2006). "BAFF/APRIL-systemets roll på T-cellsfunktion". Seminarier i immunologi . 18 (5): 284-9. DOI : 10.1016/j.smim.2006.04.005 . PMID  16931039 .
• Bosello S, Pers JO, Rochas C, Devauchelle V, De Santis M, Daridon C, Saraux A, Ferraccioli GF, Youinou P (2007). "BAFF och reumatiska autoimmuna sjukdomar: konsekvenser för sjukdomshantering och terapi." International Journal of Immunopathology and Pharmacology . 20 (1): 1-8. DOI : 10.1177/039463200702000101 . PMID  17346422 . S2CID  46295467 .
• Mukhopadhyay A, Ni J, Zhai Y, Yu GL, Aggarwal BB (juni 1999). "Identifiering och karakterisering av ett nytt cytokin, TACK, en TNF-homolog som aktiverar apoptos, nukleär faktor-kappaB och c-Jun NH2-terminalt kinas." Journal of Biological Chemistry . 274 (23): 15978-81. DOI : 10.1074/jbc.274.23.15978 . PMID  10347144 .
• Moore PA, Belvedere O, Orr A, Pieri K, LaFleur DW, Feng P, Soppet D, Charters M, Gentz ​​R, Parmelee D, Li Y, Galperina O, Giri J, Roschke V, Nardelli B, Carrell J, Sosnovtseva S, Greenfield W, Ruben SM, Olsen HS, Fikes J, Hilbert DM (juli 1999). "BLyS: medlem av tumörnekrosfaktorfamiljen och B-lymfocytstimulator". vetenskap . 285 (5425): 260-3. DOI : 10.1126/science.285.5425.260 . PMID  10398604 .
• Tribouley C, Wallroth M, Chan V, Paliard X, Fang E, Lamson G, Pot D, Escobedo J, Williams LT (december 1999). "Karakterisering av en ny medlem av TNF-familjen uttryckt på antigenpresenterande celler" . Biologisk kemi . 380 (12): 1443-7. DOI : 10.1515/BC.1999.186 . PMID  10661873 . S2CID  26187605 .
• Gross JA, Johnston J, Mudri S, Enselman R, Dillon SR, Madden K, Xu W, Parrish-Novak J, Foster D, Lofton-Day C, Moore M, Littau A, Grossman A, Haugen H, Foley K, Blumberg H, Harrison K, Kindsvogel W, Clegg CH (april 2000). "TACI och BCMA är receptorer för en TNF-homolog inblandad i B-cells autoimmun sjukdom." naturen . 404 (6781): 995-9. Bibcode : 2000Natur.404..995G . DOI : 10.1038/35010115 . PMID  10801128 . S2CID  4323357 .
• Shu HB, Johnson H (augusti 2000). "B-cellsmognadsprotein är en receptor för tumörnekrosfaktorfamiljen TALL-1" . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 97 (16): 9156-61. Bibcode : 2000PNAS...97.9156S . DOI : 10.1073/pnas.160213497 . PMC  16838 . PMID  10908663 .