CD38

CD38 (differentieringskluster 38) är ett ~45 kDa glykoprotein som kodas av CD38-genen lokaliserad på kromosom 4p15 [1] [2] . CD38 finns på ytan av många immunceller ( leukocyter ) [3] . Eftersom det är ett multifunktionellt hydrolasenzym ( glykohydrolas (EC 3.2.2.6)), katalyserar det nedbrytningen av NAD eller NADP med bildning av cyklisk ADP-ribos och nikotinamid [4] . Produkterna av denna reaktion är nödvändiga för regleringen av den intracellulära Ca2+-poolen , det äldsta och mest universella cellsignalsystemet [5] . Därför är det också involverat i sådana processer som glattmuskelkontraktion [6] , celldöd och apoptos [7] , neuronal och hormonell signalering, äggbefruktning och ett antal andra processer [8] .

Genom att delta i denna reaktion reglerar CD38 den intracellulära poolen av NAD [9] [10] . I processen för åldrande av kroppen ökar nivån av CD38-protein, vilket leder till en minskning av NAD-poolen och en försvagning av ATP- syntesen av mitokondrier [11] . Flavonoider som apigenin , genom att hämma CD38, ökar intracellulära NAD-nivåer och aktiverar därmed signalvägar associerade med NAD-beroende proteiner - sirtuiner [12] [13] . Genom att påverka NAD-poolen är CD38 involverad i regleringen av metabolism och i patogenesen av många tillstånd, inklusive åldrande, fetma, diabetes, hjärtsjukdomar, astma och inflammation [14] .

Förutom ovanstående funktioner är CD38 involverad i utvecklingen av hjärnregioner som är viktiga för socialt beteende [15] . Det är nödvändigt för reglering av oxytocinutsöndring [16]

CD38-hämmare

Eftersom CD38 spelar en central roll för att minska NAD-poolen kan artificiellt underhåll av en hög nivå av NAD genom att hämma CD38 ha en positiv effekt på metabola sjukdomar och åldrandeprocessen [17] . Förmågan att hämma CD38 har sådana ämnen som:

• Rein är en aktiv metabolit av diacerein [18]
• 78c (CD38-hämmare) [19]
• Krysantemum [20]
• förening 1ai [21]
• förening 1:00 [22] [23]
• Daratumumab [24]
• Isatuximab [25]
• Felsartamab (MOR202) [26]
• Apigenin [27]
• Luteolinidin [28]
• MK-0159 [29] [30]
• TNB-738 [31]

Anteckningar

1. ↑ Nakagawara, K., Mori, M., Takasawa, S., Nata, K., Takamura, T., Berlova, A., ... & Okamoto, H. (1995). Tilldelning av CD38, genen som kodar för humant leukocytantigen CD38 (ADP-ribosylcyklas/cykliskt ADP-riboshydrolas), till kromosom 4p15. Cytogenetic and Genome Research, 69(1-2), 38-39.
2. ↑ Nata K, Takamura T, Karasawa T, Kumagai T, Hashioka W, Tohgo A, Yonekura H, Takasawa S, Nakamura S, Okamoto H (1997). Human gen som kodar för CD38 (ADP-ribosylcyklas/cykliskt ADP-riboshydrolas): organisation, nukleotidsekvens och alternativ splitsning. Gen. 186(2): 285–292. doi : 10.1016/S0378-1119(96)00723-8 PMID 9074508
3. ↑ Mehta K, Shahid U, Malavasi F. (1996). Humant CD38, ett cellyteprotein med flera funktioner. FASEB J. 10(12):1408–1417
4. ↑ Summerhill RJ, Jackson DG, Galione A. (1993). Humant lymfocytantigen CD38 katalyserar produktionen av cyklisk ADP-ribos. FEBS Lett. 335(2):231–233.
5. ↑ De Flora, A., Zocchi, E., Guida, L., Franco, L., & Bruzzone, S. (2004). Autokrin och parakrin kalciumsignalering av CD38/NAD+/cykliska ADP-Ribose-systemet. Annals of the New York Academy of Sciences, 1028(1), 176-191. https://doi.org/10.1196/annals.1322.021
6. ↑ Deshpande, DA, White, TA, Dogan, S., Walseth, TF, Panettieri, RA, & Kannan, MS (2005). CD38/cyklisk ADP-ribos-signalering: roll i regleringen av kalciumhomeostas i glatt muskulatur i luftvägarna. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology, 288(5), L773-L788. https://doi.org/10.1152/ajplung.00217.2004
7. ↑ La Rovere, RM, Roest, G., Bultynck, G., & Parys, JB (2016). Intracellulär Ca2+-signalering och Ca2+-mikrodomäner i kontroll av cellöverlevnad, apoptos och autofagi. Cellkalcium, 60(2), 74-87. doi : 10.1016/j.ceca.2016.04.005
8. ↑ Rah, SY, Mushtaq, M., Nam, TS, Kim, SH, & Kim, UH (2010). Generering av cyklisk ADP-ribos och nikotinsyraadenindinukleotidfosfat genom CD38 för Ca2+-signalering i interleukin-8-behandlade lymfokinaktiverade mördarceller. Journal of Biological Chemistry, 285(28), 21877-21887. doi : 10.1074/jbc.M109.066290
9. ↑ Aksoy, P., White, T.A., Thompson, M., & Chini, EN (2006). Reglering av intracellulära nivåer av NAD: en ny roll för CD38. Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer, 345(4), 1386-1392
10. ↑ Chini EN. (2009). CD38 som en regulator av cellulär NAD: ett nytt potentiellt farmakologiskt mål för metabola tillstånd. Curr Pharm Des. 15(1): 57–63 PMC 2883294
11. ↑ Camacho-Pereira, J., Tarragó, MG, Chini, CC, Nin, V., Escande, C., Warner, GM, ... & Chini, EN (2016). CD38 dikterar åldersrelaterad NAD-nedgång och mitokondriell dysfunktion genom en SIRT3-beroende mekanism. Cellmetabolism, 23(6), 1127-1139. doi : 10.1016/j.cmet.2016.05.006 PMC 4911708
12. ↑ Ruan, Q., Ruan, J., Zhang, W., Qian, F., & Yu, Z. (2017). Inriktning på NAD+-nedbrytning: Flavonoidernas terapeutiska potential för Alzheimers sjukdom och kognitiv svaghet. läkemedelsforskning. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2017.08.010
13. ↑ Escande, C., Nin, V., Price, NL, Capellini, V., Gomes, AP, Barbosa, MT, ... & Chini, EN (2013). Flavonoid Apigenin är en hämmare av NAD+ asen CD38. Diabetes, 62(4), 1084-1093. https://doi.org/10.2337/db12-1139
14. ↑ Chini, EN, Chini, CC, Netto, JME, de Oliveira, GC, & van Schooten, W. (2018). Farmakologin för CD38/NADase: Ett framväxande mål i cancer och åldrande sjukdomar. Trender inom farmakologiska vetenskaper. 39(4), 424-436 doi : 10.1016/j.tips.2018.02.001
15. ↑ Nelissen, TP, Bamford, RA, Tochitani, S., Akkus, K., Kudzinskas, A., Yokoi, K., ... & Oguro-Ando, ​​A. (2018). CD38 krävs för dendritisk organisation i visuell cortex och hippocampus. neurovetenskap. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.12.050
16. ↑ Jin, D., Liu, HX, Hirai, H., Torashima, T., Nagai, T., Lopatina, O., ... & Fujita, K. (2007). CD38 är avgörande för socialt beteende genom att reglera utsöndringen av oxytocin. Nature, 446(7131), 41 doi : 10.1038/nature05526
17. ↑ Tarragó, MG, Chini, CC, Kanamori, KS, Warner, GM, Caride, A., de Oliveira, GC, ... & Chini, EN (2018). En potent och specifik CD38-hämmare förbättrar åldersrelaterad metabolisk dysfunktion genom att vända NAD+-nedgången i vävnaden. Cellmetabolism, 27(5), 1081-1095. PMID 29719225 PMC 5935140 doi : 10.1016/j.cmet.2018.03.016
18. ↑ Blacher E, Ben Baruch B, Levy A, Geva N, Green KD, Garneau-Tsodikova S , et al. (mars 2015). "Hämning av gliomprogression av en nyupptäckt CD38-hämmare." International Journal of Cancer . 136 (6): 1422-33. DOI : 10.1002/ijc.29095 . PMID25053177  . _
19. ↑ Peclat, TR, Thompson, KL, Warner, GM, Chini, CC, Tarragó, MG, Mazdeh, DZ, ... & Chini, EN (2022). CD38-hämmare 78c ökar möss livslängd och hälsa i en modell av kronologiskt åldrande. Åldrande cell, e13589. PMID 35263032 doi : 10.1111/acel.13589
20. ↑ Kellenberger E, Kuhn I, Schuber F, Muller-Steffner H (juli 2011). "Flavonoider som hämmare av humant CD38". Bokstäver inom bioorganisk och medicinsk kemi . 21 (13): 3939-42. DOI : 10.1016/j.bmcl.2011.05.022 . PMID21641214  . _
21. ↑ Becherer JD, Boros EE, Carpenter TY, Cowan DJ, Deaton DN, Haffner CD, et al. (september 2015). "Upptäckten av 4-amino-8-kinolinkarboxamider som nya, submikromolära inhibitorer av NAD-hydrolyserande enzym CD38." Journal of Medicinal Chemistry . 58 (17): 7021-56. doi : 10.1021/ acs.jmedchem.5b00992 . PMID26267483 . _ 
22. ↑ Deaton DN, Haffner CD, Henke BR, Jeune MR, Shearer BG, Stewart EL, Stuart JD, Ulrich JC (maj 2018). "2,4-Diamino-8-kinazolinkarboxamider som nya, potenta hämmare av det NAD-hydrolyserande enzymet CD38: Utforskning av 2-positionsstruktur-aktivitetsförhållandena." Bioorganisk och medicinsk kemi . 26 (8): 2107-2150. DOI : 10.1016/j.bmc.2018.03.021 . PMID  29576271 .
23. ↑ Sepehri B, Ghavami R (januari 2019). "Design av nya CD38-hämmare baserad på CoMFA-modellering och molekylär dockningsanalys av 4-amino-8-kinolinkarboxamider och 2,4-diamino-8-kinazolinkarboxamider." SAR och QSAR inom miljöforskning . 30 (1):21-38. DOI : 10.1080/1062936X.2018.1545695 . PMID  30489181 . S2CID  54158219 .
24. ↑ Sidiqi MH, Gertz MA (februari 2019). "Daratumumab för behandling av AL-amyloidos" . Leukemi och lymfom . 60 (2): 295-301. DOI : 10.1080/10428194.2018.1485914 . PMC  6342668 . PMID  30033840 .
25. ↑ Sarclisa E.P.A.R. Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) (29 juli 2021). Hämtad: 29 juli 2021. (obestämd)
26. ↑ Mayer, K.A., Budde, K., Halloran, P.F., Doberer, K., Rostaing, L., Eskandary, F., ... & Böhmig, G.A. (2022). Säkerhet, tolerabilitet och effekt av monoklonal CD38-antikropp felzartamab vid sen antikroppsmedierad renal allotransplantatavstötning: studieprotokoll för en fas 2-studie. Trials, 23(1), 1-15. PMID 35395951 PMC 8990453 doi : 10.1186/s13063-022-06198-9
27. ↑ Escande, C., Nin, V., Price, NL, Capellini, V., Gomes, AP, Barbosa, MT, ... & Chini, EN (2013). Flavonoid apigenin är en hämmare av NAD+ ase CD38: implikationer för cellulär NAD+ metabolism, proteinacetylering och behandling av metabolt syndrom. Diabetes, 62(4), 1084-1093. PMID 23172919 PMC 3609577 doi : 10.2337/db12-1139
28. ↑ Boslett, James; Hemann, Craig; Zhao, Yong Juan; Lee, Hon-Cheung; Zweier, Jay L. (2017). "Luteolinidin skyddar det postischemiska hjärtat genom CD38-hämning med bevarande av NAD(P)(H)". Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 361(1): 99–108. doi : 10.1124/jpet.116.239459 PMC 5363772 PMID 28108596
29. ↑ 1 2 Lagu, B., Wu, X., Kulkarni, S., Paul, R., Becherer, JD, Olson, L., ... & Andrzejewski, S. (2022). Oralt biotillgänglig enzymatisk hämmare av CD38, MK-0159, Skyddar mot ischemi/reperfusionsskada i det murina hjärtat. Journal of medicinal chemistry, 65(13), 9418-9446. PMID 35762533 doi : 10.1021/acs.jmedchem.2c00688
30. ↑ Chen, PM, Katsuyama, E., Satyam, A., Li, H., Rubio, J., Jung, S., ... & Tsokos, GC (2022). CD38 minskar mitokondriell kondition och cytotoxiskt T-cellssvar mot virusinfektion hos lupuspatienter genom att undertrycka mitofagi. Science Advances, 8(24), eabo4271. PMID 35704572 PMC 9200274 doi : 10.1126/sciadv.abo4271
31. ↑ Ugamraj, HS, Dang, K., Ouisse, LH, Buelow, B., Chini, EN, Castello, G., ... & Dalvi, P. (2022, december). TNB-738, en biparatopisk antikropp, förstärker intracellulär NAD+ genom att hämma CD38 ekto-enzymaktivitet. mAbs, 14(1), 2095949. Taylor & Francis. PMID 35867844 PMC 9311320 doi : 10.1080/19420862.2022.2095949

Litteratur

• Glaria, E., & Valledor, A.F. (2020). Roller för CD38 i immunsvaret på infektion. Cells, 9(1), 228. https://doi.org/10.3390/cells9010228
• Guerreiro, S., Privat, A.L., Bressac, L., & Toulorge, D. (2020). CD38 vid neurodegeneration och neuroinflammation. Cells, 9(2), 471. {{doi: 10.3390/cells9020471}} PMC 7072759
• Chini, C., Hogan, KA, Warner, GM, Tarragó, MG, Peclat, TR, Tchkonia, T., ... & Chini, E. (2019). NADase CD38 induceras av faktorer som utsöndras från åldrande celler som ger en potentiell koppling mellan åldrande och åldersrelaterad cellulär NAD+-nedgång. Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer, 513(2), 486-493. doi : 10.1016/j.bbrc.2019.03.199 PMC 6486859