| receptorprotein-tyrosinkinas | |
|---|---|
| Identifierare | |
| Kod KF | 2.7.10.1 |
| Enzymdatabaser | |
| IntEnz | IntEnz-vy |
| BRENDA | BRENDA inträde |
| ExPASy | NiceZyme-vy |
| MetaCyc | Metabolisk väg |
| KEGG | KEGG inträde |
| PRIAM | profil |
| PDB- strukturer | RCSB PDB PDBe PDBj PDBsum |
| Genontologi | AmiGO • EGO |
| Sök | |
| PMC | artiklar |
| PubMed | artiklar |
| NCBI | NCBI-proteiner |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
| Receptortyrosinkinaser | |
|---|---|
| Identifierare | |
| Symbol | Pkinase_Tyr |
| Pfam | PF07714 |
| OPM superfamilj | 186 |
| OPM-protein | 2k1k |
| Tillgängliga proteinstrukturer | |
| Pfam | strukturer |
| PDB | RCSB PDB ; PDBe ; PDBj |
| PDBsumma | 3D-modell |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Receptortyrosinkinaser , receptorer med tyrosinkinasaktivitet (eng. Receptor Tyrosinkinaser, förkortning RTK) - metabotropa cellulära receptorer , är transmembranproteiner som består av en katalytisk intracellulär domän involverad i fosforyleringen av substrat ( tyrosinkinas- och externt membran), a (bindning) med hög affinitet för ligander: hormoner (insulin), cytokiner och polypeptidtillväxtfaktorer [ 1] [2] . Av de 90 unika tyrosinkinasgener som identifieras i det mänskliga genomet kodar 58 för receptortyrosinkinaser [3] .
Receptortyrosinkinaser har visat sig inte bara vara nyckelregulatorer av normala cellulära processer, utan också spela en avgörande roll i utvecklingen och progressionen av många typer av maligna tumörer [4] . Mutationer i receptortyrosinkinaser leder till aktivering av ett antal signalkaskader som har flera effekter på proteinuttryck. Receptortyrosinkinaser är en del av en bredare familj av proteintyrosinkinaser, som omfattar receptortyrosinkinasproteiner som innehåller en transmembrandomän, såväl som icke-receptortyrosinkinaser som inte har transmembrandomäner [5] .
De första RTK som upptäcktes var EGF (förkortning för epidermal tillväxtfaktor ) och NGF (förkortning för nervtillväxtfaktor ) på 1960-talet , men klassificeringen av receptortyrosinkinaser utvecklades inte förrän på 1970-talet [6] .
De flesta RTK är enkla subenhetsreceptorer, men vissa existerar som multimera komplex, såsom insulinreceptorn , som bildar disulfidkopplade dimerer i närvaro av hormonmolekyler (insulin); dessutom orsakar ligandbindning till den extracellulära domänen bildandet av receptordimerer [7] . Varje monomer har en hydrofob transmembranomspännande domän bestående av 25-38 aminosyrarester, en extracellulär N-terminal region och en intracellulär C-terminal region [8] . Den extracellulära N-terminala regionen har många konserverade element, inklusive immunglobulin (Ig)-liknande eller epidermal tillväxtfaktor (EGF)-liknande domäner, typ III fibronektinupprepningar eller cysteinrika regioner som är karakteristiska för varje RTK-underfamilj; dessa domäner innehåller huvudsakligen ett ligandbindningsställe som är ansvarigt för bindningen av extracellulära ligander, såsom tillväxtfaktorer eller hormoner. Den intracellulära C-terminala regionen är mycket konserverad och innehåller katalytiska domäner som är ansvariga för kinasaktiviteten hos dessa receptorer, vilket katalyserar receptorautofosforylering och fosforylering av tyrosinrester som är RTK-substrat.
På olika sätt inducerar eller stabiliserar extracellulär ligandbindning typiskt receptordimerisering. Detta möjliggör transfosforylering av tyrosin i den cytoplasmatiska delen av varje receptormonomer av dess partnerreceptor, vilket sprider signalen över plasmamembranet. Fosforylering av specifika tyrosinrester i den aktiverade receptorn skapar bindningsställen för proteiner, src homologa domäner 2 (SH2) och en fosfotyrosinbindande domän (PTB). Specifika proteiner som innehåller dessa domäner inkluderar Src och fosfolipas Cy. Fosforylering och aktivering av dessa två proteiner vid receptorbindning leder till initieringen av signaltransduktionsvägar. Andra proteiner som interagerar med den aktiverade receptorn, som adapterproteiner, har inte sin egen enzymatiska aktivitet. Dessa adapterproteiner länkar aktiveringsprocessen av RTK-molekyler till nedströms transduktionssignaleringsvägar såsom MAP- kinassignaleringskaskaden . Ett exempel på en vital signaltransduktionsväg är receptorn tyrosinkinas, c-met, som är väsentlig för överlevnaden och proliferationen av migrerande myoblaster under myogenes (tillväxt och utveckling av muskelvävnad). Bristen på c-met försämrar sekundär myogenes och, som i LBX1, stör bildningen av lemmuskulaturen. Denna lokala verkan av FGF (Fibroblast Growth Factors) med deras RTK-receptorer klassificeras som parakrin signalering. Eftersom RTK-molekyler fosforylerar många tyrosinrester, kan de aktivera många signaltransduktionsvägar.
Receptortyrosinkinas (RTK) vägen regleras hårt av olika positiva och negativa återkopplingsslingor [9] . Eftersom RTK:er koordinerar ett brett spektrum av cellulära funktioner såsom cellproliferation och differentiering , måste de regleras för att förhindra allvarliga störningar i cellfunktionen såsom cancer och fibros [10] .