Mitogens

Mitogener  är peptider eller små proteiner som inducerar celldelning ( mitos ). Mitogenes är en cells inträde i delningsprocessen, vanligtvis under inverkan av en mitogen. Verkningsmekanismen för mitogener medieras av signaltransduktionsvägar som involverar mitogenaktiverade proteinkinaser ( MAPK ) och leder till mitos.

Cellcykel

Mitogener verkar främst genom ett antal proteiner som är involverade i begränsningen av cellcykelprocessen . Mitogener verkar på G1-fasen som en kontrollpunkt för cellcykeln. När denna kontrollpunkt har passerats behöver cellen inte längre mitogenet för att fortsätta dela sig. Den punkt i G1-fasen där cellen inte längre kontrolleras av mitogenen kallas restriktionspunkten . Efter restriktionspunkten beror celldelningen på cykliner [1] . En av de viktigaste av dessa är TP53-genen , som producerar ett antal p53- proteiner . Tillsammans med genen och proteinfamiljen av Ras och Ras-beroende signalvägar, undertrycker den cyklin D1 i frånvaro av en mitogen. I närvaro av en mitogen bildas en tillräcklig mängd cyklin D1, vilket utlöser kaskader av bildning av andra cykliner som stimulerar cellen till celldelning. I kroppen bildas mitogener som endogena signalmolekyler som stimulerar cellen att gå in i mitos. Exogena externa mitogener kan dock också leda till denna process utan interna signaler [2] .

Endogena mitogener

Mitogener kan vara både endogena och exogena faktorer. Inre mitogeners funktion är att kontrollera celldelningen som en normal och nödvändig del av cellcykeln i flercelliga organismer. Till exempel, i zebrafisk, produceras den endogena mitogenen Nrg1 som svar på hjärtskador. Det orsakar en ökning av celldelningen i de yttre lagren av hjärtat, vilket leder till att det bildas nya lager av hjärtmuskeln för att ersätta de skadade. Men denna signalväg kan också leda till negativa konsekvenser om Nrg1 bildas utan hjärtskador, eftersom det kan leda till hjärtförstoring [3] . Vissa tillväxtfaktorer , såsom vaskulära endoteltillväxtfaktorer ( VEGF ), kan fungera som mitogener, direkt inducera celltillväxt genom att inducera cellreplikation. Andra tillväxtfaktorer verkar indirekt och orsakar utsöndring av mitogener. Sådana tillväxtfaktorer kan inte själva leda till cellproliferation, till exempel när de tillsätts in vitro , till skillnad från VEGF [4] . Andra vanliga mitogena tillväxtfaktorer inkluderar blodplättshärledd tillväxtfaktor ( PDGF ) och epidermal tillväxtfaktor ( EGF ) [5] .

Mitogener och maligna tumörer

Mitogener spelar en viktig roll i onkologiska studier av förekomsten av maligna tumörer på grund av deras inverkan på cellcykeln. Det huvudsakliga kännetecknet för en maligna tumör är frånvaron eller försämring av cellcykelkontroll. Som regel är detta resultatet av en kombination av två störningar: cancerceller förlorar sitt beroende av mitogener och blir okänsliga för antimitogener.

Mitogen Independence

Till skillnad från normala celler, som kräver inre eller yttre mitogener för att föröka sig, kan cancerceller växa, föröka sig och replikera utan mitogener. Denna situation kan uppstå på flera sätt.

För det första kan cancerceller börja producera sina egna mitogener, det vill säga föröka sig på grund av den sk. autokrin stimulering [5] . Detta resulterar i en positiv återkopplingsslinga där cancerceller syntetiserar sina egna mitogener, vilket får dem att proliferera, vilket i sin tur leder till en ökning av antalet celler och därför en ännu större ökning av produktionen av mitogener. Ett exempel på en sådan väg för uppkomsten av maligna tumörer är en av de tidigast upptäckta mitogenerna, p28sis- proteinet från SSV -viruset , som orsakar tumörbildning hos djur. P28sis- proteinet är nästan identiskt i aminosyrasammansättning med humant PDGF [6] . Således börjar celler infekterade med viruset att syntetisera det mitogena virala proteinet och kontrolleras inte längre av kroppen. Om nivån av p28sis som syntetiseras av celler är tillräcklig för okontrollerad proliferation, leder detta till bildandet av en malign tumör.

För det andra kan cancercellers oberoende från mitogener uppstå som ett resultat av mutationer i mitogena receptorer. Proteinkinasdomänen för mitogena receptorer i cancerceller blir ofta hyperaktiva och förblir påslagen i frånvaro av en inneboende mitogen. Dessutom är cancer i vissa fall associerad med ökad produktion av den mitogena receptorn på cellytan. I det senare fallet kan cellerna proliferera även i närvaro av en liten mängd mitogen, vilket inte leder till proliferation av normala celler. Ett exempel på en sådan väg är tyrosinkinasreceptorn HER2 , som svarar på stimulering av den mitogena tillväxtfaktorn EGF . Onormalt höga nivåer av HER2 finns i 15-30% av bröstcancer [7] , vilket resulterar i cellcykelstimulering även i närvaro av extremt låga nivåer av EGF . Denna typ av bröstcancer klassificeras som hormonberoende, eftersom kinasaktiviteten i sådana celler är associerad med exponeringen av både tillväxtfaktor och östradiol [8] .

Slutligen är den tredje vägen för uppkomsten av mitogent oberoende i cancerceller genom mutationer i effektorkomponenterna i mitogena signalvägar. Hos människor är en viktig mitogen signalväg Ras-Raf-MAPK-vägen . Som regel aktiverar mitogen stimulering Ras -proteiner , vilket leder till aktivering av signalvägar för mitogenaktiverade proteinkinaser MAPK med efterföljande uttryck av proteiner som är ansvariga för cellcykelstimulering. De flesta om inte alla cancerceller har någon mutation i Ras-Raf-MAPK -signalvägen , oftast i Ras -proteinerna [5] . Sådana mutationer kan leda till permanent aktivitet av denna signalväg oavsett närvaron av mitogener.

Antimitogenresistens

Cellproliferation regleras ofta inte bara av mitogener, utan också av inhibitorer - antimitogener, som blockerar cellcykeln från att passera genom G1-fasen . I en normal cell finns det antimitogena mekanismer som DNA -skadesignaler som förhindrar replikation och delning. Cancerceller där denna försvarsmekanism är störd fortsätter att dela sig även när delningen skulle blockeras av den antimitogena mekanismen. Resistens mot antimitogener kan uppstå i cancerceller som ett resultat av för stark stimulering med mitogener eller som ett resultat av mutationer i proteiner som ansvarar för den normala funktionen av antimitogena mekanismer. Till exempel fungerar en av de bäst studerade antimitogenerna , transformerande tillväxtfaktor beta ( TGF-β ), genom att binda till cellreceptorer och aktivera gener för regulatoriska proteiner från Smad- familjen . Smad- proteiner ökar uttrycket av p15- proteinet , som hämmar cyklin D1 och blockerar celldelning. I många fall resulterar en Smad -mutation med förlust av funktion i störningar av denna antimitogena mekanism [5] .

I immunologi

Lymfocyter går in i mitos efter att ha stimulerats av mitogener eller antigener . I synnerhet kan B-lymfocyter börja dela sig efter att ha stött på ett antigen som interagerar specifikt med en β- immunoglobulinantikropp på cellytan. T-lymfocyter går in i delningsprocessen när de stimuleras av en mitogen och bildar lymfocyter som producerar lymfokiner som är ansvariga för att optimera och förbättra immuniteten. Mitogenstimulerade B-lymfocyter bildar efter delning plasmaceller som producerar antikroppar mot motsvarande antigen [9] . I kliniska studier används mitogener för att stimulera lymfocyter och utvärdera deras immunfunktion.

De mitogener som oftast används i kliniska laboratorier visas nedan:

Mitogen	T-lymfocyter	B-lymfocyter
Fytohemagglutinin (PHA)	Y	N
Concanavalin A (conA)	Y	N
Lipopolysackarid (LPS)	N	Y
Lakos mitogen (PWM)	N	Y

Se även

• Lektiner

Anteckningar

1. ↑ Bohmer et al. "Cytoskelettintegritet krävs under hela mitogenstimuleringsfasen av cellcykeln och förmedlar det förankringsberoende uttrycket av cyklin DI". Januari 1996, Molecular Biology of the Cell, vol. 7, sid. 101-111.
2. ↑ Foijer et al. "Mitogenkrav för cellcykelprogression i frånvaro av pocketproteinaktivitet". December 2005, Cancer Cell, Vol. 8, sid. 455-466
3. ↑ Gemberling et al. "Nrg1 är en skadeinducerad kardiomyocytmitogen för det endogena hjärtregenereringsprogrammet hos zebrafisk". 1 april 2015, eLifeSciences. [1] Arkiverad 26 april 2020 på Wayback Machine
4. ↑ Leung et al. "Vaskulär endotelial tillväxtfaktor är en utsöndrad angiogen mitogen". 8 december 1989, Science, vol. 246, sid. 1306-1309.
5. ↑ 1 2 3 4 Morgan, David (2007). "Cellcykeln: principer för kontroll". Ny Science Press.
6. ↑ Waterfield, M., Scrace, G., Whittle, N. et al. Blodplättshärledd tillväxtfaktor är strukturellt relaterad till det förmodade transformerande proteinet p28sis från simian sarcoma virus. Nature 304, 35-39 (1983) doi:10.1038/304035a0
7. ↑ Mitri Z, Constantine T, O'Regan R (2012). "HER2-receptorn i bröstcancer: patofysiologi, klinisk användning och nya framsteg inom terapi". Kemoterapiforskning och praktik. 2012: 743193
8. ↑ Santen et al. "Rollen för mitogenaktiverat protein (MAP) kinas i bröstcancer". Februari 2002, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, Vol. 80, sid. 239-256
9. ↑ Barrett, James. Grundläggande immunologi och dess medicinska tillämpning  . - 2. - St Louis: The CV Mosby Company, 1980. - S.  52 -3. - ISBN 978-0-8016-0495-9 .

Länkar

• Mitogens . Kunskapsbas för mänsklig biologi. Hämtad: 8 januari 2020. (obestämd)