Neuregulin-1 ( Eng. Neuregulin 1 ; NRG1 ) är ett protein som kännetecknas av ett överflöd av isoformer och funktioner som utförs i kroppen. Proteinets struktur bestäms av genen med samma namn (NRG1), som ligger på den 8:e kromosomen. Förutom neuregulin-1 finns det proteiner neuregulin-2 , neuregulin-3 och neuregulin-4 som kodas av NRG2 , NRG3 och NRG4 generna och förenade i neuregulinfamiljen . Neuregulin-1 isoformer är de mest studerade och många proteinerna i denna familj. De utför många funktioner under embryogenesen , deltar i utvecklingen av hjärtat, differentieringen av Schwann-celler och oligodendrocyter , och i andra processer av neuronal utveckling; de är också involverade i skapandet av neuromuskulära förbindelser . [1] Neuregulin-1 har föreslagits för att skydda hjärnan från konsekvenserna av stroke , såväl som ett troligt samband av NRG1-genen med utvecklingen av schizofreni. [2] Neuregulin-1 aktiverar ErbB- familjen av receptorer .
Neuregulin-1 har sin mångfald av isoformer att tacka för alternativ RNA- splitsning . År 2004 var 6 typer av proteiner kända, numrerade med romerska siffror från I till VI. De tre första typerna av neuroreguliner har sina egna namn:
De återstående tre typerna identifierades 2004 och har inga egna namn. [3]
NEU/ERBB2-proto-onkogenen kodar för syntesen av en molekyl som är nära associerad med epidermal tillväxtfaktorreceptor ( EGFR ). NEU identifierades ursprungligen som den dominerande transformerande genen i tumörer i det perifera nervsystemet orsakade av transplacental exponering av råttembryon för N-etylnitrosylurea. Perioden av mottaglighet för NEU för karcinogenes, som infaller i mitten av graviditeten, sammanföll med perioden för uttryck av denna gen i nervsystemet, vilket antydde förekomsten av en endogen ligand som aktiverar NEU i ett visst utvecklingsstadium. Denna ligand, kallad hereregulin (aka Typ I NRG1), ett 44 kilo dalton a (kDa) glykoprotein, beskrevs av Holmes et al. år 1992. [4] Splitsvarianter av heregulinproteinet, kallade "beta-heruliner", har upptäckts. År 1997 noterade Meyer et al att alternativ splitsning av NRG1-genen resulterar i tre stora isoformer av neuregulinproteinet med distinkta domänstrukturer. [5] Alla neureguliner har visat sig ha en EGF -liknande domän.
Under 2004 identifierades 10 nya NRG1-splitsvarianter i komplementära DNA-analyser av vuxna och fostrets mänskliga hjärnvävnader. [3] Tre av de upptäckta proteinerna med ursprungliga N-terminaler hette NRG1 Typ IV, NRG1 Typ V, NRG1 Typ VI.
I november 2005 hade 13 studier publicerats som kopplade 6 enkelnukleotidpolymorfier av NRG1-genen till risken att utveckla schizofreni. En metaanalys av dessa studier bekräftade sambandet mellan genen och sjukdomen. [2]
Det finns starka bevis för att NRG1 bara är en av många gener involverade i patogenesen av schizofreni . [2] [6] Den deCODE (isländska) haplotypen associerad med ökad sjukdomsrisk identifierades av Stefanson et al. 2002 vid 5'-änden av gensekvensen. [7] År 2006 fann man ett samband mellan deCODE-allelen SNP8NRG243177 som ingår i haplotypen och ökat uttryck av neuregulin-1 typ 4-proteinet (Typ IV NRG1) i hjärnvävnaderna hos patienter med schizofreni. [8] [9]
I en studie av 2243 friska rekryter var två NRG1-genpolymorfismer associerade med minskad prestanda vid smidig spårning av rörliga föremål. [10] Nedsatt ögonrörelse vid spårning av rörliga föremål är en av de förmodade endofenotyperna av schizofreni. Det är mest troligt att detta protein är associerat med tillväxten av neuronsynaptiska anslutningar.
| Cellsignaltransduktion : Nervvävnad : Neurotrofiner | |
|---|---|
| Trk-ligander | |
| GDNF-familjen |
|
| Övrig |
|