Coreceptor ( eng. Co-receptor ) är en ytterligare receptor belägen på cellytan som binder till en signalmolekyl ( ligand ) förutom den primära receptorn . T-lymfocytsamreceptorer förstärker interaktionen av T-cellsreceptorn med peptidkomplexet ( antigenfragment ) + major histocompatibility complex ( MHC ) molekylen. Coreceptorer används ofta av virus för att komma in i cellen.
En co-receptor är en ytreceptor som efter bindning till en ligand interagerar med motsvarande primära receptor och triggar en signalväg i cellen. Inom immunologi och biokemi kallas co-receptorer också för accessoriska receptorer. Co-receptorer har vanligtvis en stor extracellulär domän , som står för 76% till 100% av hela receptormolekylen. Det är den extracellulära domänen som är ansvarig för ligandbindning och komplexbildning med den primära receptorn. Motiv som är ansvariga för dessa funktioner kan inkludera glykosaminoglykaner , EGF - repetitioner, cysteinrester eller ZP-1-domäner. På grund av de olika motiven i de extracellulära domänerna kan coreceptorer inte bara binda till 2–9 olika ligander, utan också interagera med andra coreceptorer. De flesta co-receptorer saknar en intracellulär domän och är kopplade till cellmembranet via ett GPI -ankare, även om vissa co-receptorer har en kort cytoplasmatisk domän som saknar kinasaktivitet . Eftersom coreceptorer oftast inte har en intracellulär domän kan de själva inte trigga signalvägar i cellen - detta görs av primära receptorer [1] [2] [3] .
Liganderna som co-receptorer binder till kan vara mycket olika: interleukiner , neurotrofiska faktorer , fibroblasttillväxtfaktor (FGF), transformerande tillväxtfaktor (TGF), vaskulär endoteltillväxtfaktor (VEGF) och epidermal tillväxtfaktor (EGF). Koreceptorerna i embryonala vävnadsceller spelar en viktig roll i bildandet av morfogengradienter , som är nödvändiga för korrekt vävnadsdifferentiering . Endotelcellers samreceptorer förbättrar cellers förmåga att proliferera och migrera . Dessutom spelar co-receptorer en viktig roll i immunsystemets funktion och används ofta av virus för att komma in i cellen [3] [2] .
CD - familjen inkluderar en mängd olika immuncellsreceptorer [4] . Familjemedlemmar fungerar som regel som coreceptorer. Ett klassiskt exempel är CD4 co-receptorn , som förmedlar interaktionen mellan T-hjälparen och MHC klass II -peptidkomplexet via T-cellsreceptorn (TCR). Koreceptorer är väsentliga för immuncellsaktivering och programmerad celldöd hos aktiverade immunceller [5] . Det har visat sig att blockeringen av CD4 co-receptorbindning till MHC-II leder till att den aktiva T-cellen förlorar förmågan till programmerad död [6] . CD4-koreceptorn består av fyra immunglobulinliknande domäner och är förankrad i cellmembranet via en enda transmembrandomän . Oftast är CD-receptorer monomerer eller dimerer och utför ett brett spektrum av funktioner. Nämnda CD4 är inte bara väsentlig för T-cellsfunktion, utan fungerar också som huvudreceptorn som krävs för HIV- inträde i cellen (CD4 interagerar med HIV - ytglykoprotein GP120 ). CD28 fungerar som en co-stimulerande co-receptor, som påverkar interaktionen av MHC-II med TCR och CD4. Även om CD28 ökar frisättningen av interleukin 2 av T-celler vid deras aktivering, påverkar inte blockad av denna co-receptor T-cellers förmåga att genomgå programmerad celldöd [6] .
Medlemmar av CCR-familjen är G-proteinkopplade receptorer ( GPCR ) och fungerar som kemokinreceptorer . Dessa receptorer är övervägande lokaliserade på immunceller, speciellt T-celler [7] . CCR-receptorer uttrycks också av vissa celler i nervsystemet , i synnerhet mikrogliaceller [7] . En av de bäst studerade medlemmarna i familjen är CCR5 (och dess nära släkting CXCR4 ), som fungerar som en co-receptor för HIV [7] [8] . HIV-ytglykoproteinet GP120 interagerar med sin huvudreceptor, CD4, och CCR5 bildar ett komplex med CD4 och HIV, vilket tillåter viruset att komma in i cellen. Vissa HIV- stammar kan också använda de närbesläktade CCR2b, CCR3 och CCR8 som co-receptorer , men alla HIV-stammar kan använda CCR5 och det närbesläktade proteinet CXCR4 för att komma in i cellen. CCR5 har också en affinitet för makrofaginflammatoriskt protein ( makrofaginflammatoriskt protein, MIP ) och spelar en roll i utvecklingen av det inflammatoriska svaret . Rollen av CCR5 för att orsaka inflammation är mindre välkänd än dess roll i HIV-inträde i T-cellen [7] [8] .
Eftersom coreceptorer spelar en viktig roll i signalering mellan celler, är de involverade i utvecklingen av många sjukdomar. Coreceptor knockout möss är oftast icke-livsdugliga, och coreceptor knockout är vanligtvis en embryonal eller perinatal dödlighet [2] .
Många co-receptor-associerade sjukdomar orsakas av mutationer i den kodande regionen av gener som kodar co-receptorer. Till exempel, mutationer i LRP5 , som fungerar som co-receptorer för Wnt pathway glykoproteiner som reglerar benmassa , leder till minskad benmassa och utveckling av osteoporos [9] . Vissa fall av gigantism kan vara associerade med en co-receptor känd som glypican 3 [2] .
CEACAM1- proteinet (från engelska. Carcinoembryonic antigen cell adhesion molecule-1 ) fungerar som en co-receptor nödvändig för adhesion av epitel- , endotel- och hematopoietiska celler. Det binder till VEGF och spelar en viktig roll i bildandet av blodkärl [10] . Möss som saknar Caecam1 -genen saknar den vaskulära tillväxt som behövs för att mata tumörer och producera mindre kväveoxid NO, så Caecam1 kan vara ett mål för cancerterapi . En viktig roll i angiogenes i tumörer spelas av co-receptorer från neuropilinfamiljen , som binder till VEGF tillsammans med VEGFR1 / VEGFR2 receptorer och plexin [2] .
CD109 co-receptorn är en negativ regulator av tumörtillväxtfaktorreceptorn TGF - p . Vid bindning till TGF-β internaliseras receptorn i vesiklarna av CD109 , vilket minskar signalöverföringen genom den. Således kan coreceptorn fungera som en reglerande molekyl som minskar cellers förmåga att växa och migrera, vilket är nödvändigt för tumörutveckling [11] [2] .
Koreceptorer syndekan 1 och 4 är involverade i utvecklingen av olika typer av cancer ( cervix- , bröst- , lung- och koloncancer ), och den onormala nivån av uttryck av dessa proteiner motsvarar en sämre prognos [2] .
Förutom de ovan beskrivna CD4-, CCR5- och CXCR4-co-receptorerna, som krävs för HIV-inträde i T-lymfocyten, kan andra co-receptorer också vara involverade i virusets inträde i målcellen. Till exempel kräver hepatit C-viruset CD81-koreceptorn; dessutom kan penetrationen av detta virus in i cellen reglera tight junction -proteinet claudin 1 [12] .
Blockad av CD4-koreceptorn med antikroppar kan användas för att minska nivån av T-cellsaktivering vid autoimmuna sjukdomar [13] .