Wnt signalväg

Wnt-signalvägen är  en av de intracellulära signalvägarna hos djur som reglerar embryogenes, celldifferentiering och utvecklingen av maligna tumörer [1] [2] .

Upptäckt

Namnet Wnt  är en kombination av Wg ( wingless ) och Int [3] (uttalas wint). Drosophila vinglösa genen identifierades ursprungligen som en recessiv mutation som hämmar vingutvecklingen hos flugan [4] [5] [6] . Den homologa Int -genen från ryggradsdjur studerades initialt på grund av närvaron av flera integrationsställen av musbröstcancervirusgenomet i dess locus [7] . Studiet av dessa två geners funktioner ledde till upptäckten av en hel klass av ligander som reglerar den embryonala utvecklingen av djur.  

Wnt-proteiner

Typer Wnt proteiner
Homo sapiens Wnt1 , Wnt2 , Wnt2B , Wnt3 , Wnt3A , Wnt4 , Wnt5A , Wnt5B , Wnt6 , Wnt7A , Wnt7B , Wnt8A , Wnt8B , Wnt9A , Wnt, Wnt , Wnt , Wnt , Wnt , Wnt1B , Wnt1B , Wnt1B , Wnt
husmus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt16B, Wnt10B, Wnt10B
Xenopus Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R
Danio rerio Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt161, Wnt
Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10

Struktur för Wnt-proteiner

Strukturen av Wnt liknar en hand [8] . Tummens roll i denna struktur spelas av den aminoterminala domänen , bestående av ett knippe av α-helixar innehållande 10 cysteinrester , som stabiliserar denna struktur och bildar 5 disulfidbryggor . Pekfingrets roll spelas av en karboxiterminal domän, huvudsakligen bestående av två β-veck uppburna av sex disulfidbryggor. Området mellan tummen och pekfingret - "handflatan" - har en hög grad av flexibilitet. En acylgrupp , palmoleinfettsyra , är kovalent bunden till den aminoterminala domänen - "tummen" . Detta kovalent fästa fett krävs för att Wnt ska interagera med transport- och membranproteiner. Förändringar i den aminoterminala domänen av Wnt-proteiner kan spela en viktig roll i regleringen av dess aktivitet. Till exempel kan transmembranproteinet Tiki-proteas undertrycka Wnt-signalen genom att klyva bort åtta aminosyror från den aminoterminala regionen [9] . "Palmområdet" är landningsplatsen för glykosylgrupper - oligosackaridkedjor. Graden av Wnt-glykosylering påverkar inte dess aktivitet på något sätt. Det antas dock att N-glykosylering kan påverka Wnt-utsöndring, eftersom icke-glykosylerade Wnt-molekyler inte kan genomgå acylering, och därför, som noterats ovan, kan de inte interagera med transportproteiner, vilket är nödvändigt för deras utsöndring. Det antas att lipidöverföring till Wnt utförs av det endoplasmatiska retikulumacyltransferaset Porcupin ( PORCN ), eftersom deletionen av denna gen försämrar Wnt-sekretionen [10] .

.

Sekretion av Wnt

Efter acylering blir Wnt-proteinet i stånd att binda till Golgi-apparatproteiner som exporterar det , såsom transmembranproteinet GPR177 kodat av Wntless-genen (även kallad Wls) [12] och p24 "bärarproteiner", som transporterar Wnt från endoplasma retikulum till cellytan [13] . Förutom dessa proteiner involverar Wnt-utsöndring en medlem av lipokaintransportproteinfamiljen, Swim-proteinet, som upprätthåller lösligheten och signaleringsaktiviteten hos Wnt/Wls-komplexet [14] ).

Wnt i den extracellulära miljön

I den extracellulära miljön bildar Wnt komplex med extracellulära matrixglykaner , vilket avsevärt kan påverka kraften och varaktigheten av deras signal [15] . Väl i den extracellulära miljön är Wnt involverad i många processer för intercellulär kommunikation. NOTUM- enzymet kan inaktivera Wnt-molekylen genom att ta bort lipidresten (som tidigare planterats på Wnt-molekylen av Porcupine ) och därmed undertrycka Wnt-signalering [16] . Inhibitorer som ABC99 kan undertrycka aktiviteten av NOTUM och därmed öka aktiviteten av Wnt-signalering [17] . Det finns bevis för att sådan aktivering av Wnt-signalering kan öka förmågan hos gamla celler i tarmepitelet att regenerera [18]

Membran Wnt-receptorer

För att kunna verka på en målcell måste Wnt binda till cellulära receptorer . Transmembranproteinet Frizzled (Frizzled - Fz) och lågdensitetslipoproteinerna LRP5 / LRP6 fungerar som sådana receptorer på cellytan. Wnt-molekylen förhindras aktivt från att komma i kontakt med dem av olika antagonister, som motarbetas av agonister.

Utsöndrade Wnt-antagonister och -agonister

Utsöndrade Wnt-molekyler binder direkt till sina antagonister: Wnt-hämmande faktor (WIF) och sFRP. Proteinerna DKK och sklerostin (SOST) kan binda till LRP5/LRP6-receptorer för att förhindra bildandet av Fz-Wnt-LRP6-komplexet. Shisa-proteiner, som har fångat Fz i det endoplasmatiska retikulumet, hindrar det från att nå cellytan. Om Wnt-molekyler bildar ett komplex med LRP5/6 och Fz, aktiveras signalering. Protein R-spondin (RSPO), stabiliserande FZ- och LRP 5/6-receptorer, ökar Wnt-signaleringen.

Mekanismer för Wnt-verkan på cellen

Individuella komponenter i Wnt-signalvägen bevaras från nematoden Caenorhabditis elegans till människor. Det antas att primitiva former av denna typ av ligand redan fanns i alla Bilaterias förfäder , men deras ursprung kan spåras tillbaka till svampar och slemmögel .

Traditionellt är mekanismerna för Wnt-verkan på cellen uppdelade i den kanoniska (β - catenin -beroende) vägen, som ändrar koncentrationen av cellulärt β-catenin och i slutändan kontrollerar genuttrycksprogram som är associerade med bestämning av cellöde och morfogenes [ 20] och de så kallade icke-kanoniska (β-catenin-oberoende) vägarna som reglerar cellpolaritet genom att stimulera cytoskelettomorganisation [21] och kalciummetabolism [22] . Historiskt har Wnts verkningsmekanismer delats in i kanoniska och icke-kanoniska med hjälp av tre standardmetoder för bestämning: genom aktivitet i C57MG-cellkultur, genom förmågan att påverka embryogenes i Xenopus och genom induktion av njurtubulibildning i en isolerad kultur av mesenkymala njurceller [23] . Senare visade det sig dock att valet av signalväg inte beror så mycket på liganden som på receptorn och andra proteiner som utgör själva signalvägen.

Kanonisk signalväg

Den kanoniska Wnt-signalvägen är baserad på stabiliseringen av det cytoplasmatiska proteinet β- catenin . Den kanoniska Wnt-signalvägen regleras på många nivåer, inklusive genom många motsatta kontrollmekanismer. I frånvaro av en signal binds och fosforyleras β-catenin av ett "destruktivt komplex" innehållande tumörsuppressorproteinet adenomatous polyposis coli (APC), det cytoplasmatiska "underhålls"proteinet Axin , såväl som proteinkinas GSK-3 och kasein kinas (CKl). GSK-3-enzymet är ansvarigt för att utlösa nedbrytningen av cirka 20 % av cellulära proteiner, vilket ger fosforylering klartecken för inträdet av ubiquitin , ett mycket konserverat protein som fungerar som en molekylär tagg som betecknar proteiner avsedda för nedbrytning i proteasomen . När celler får Wnt binder denna ligand membranreceptorn från Frizzled-familjen, vilket i sin tur aktiverar Disheveled-proteinet (DSH), vilket hämmar multiproteinet "destruktivt komplex", vilket leder till en minskning av nedbrytningshastigheten av β-catenin , eftersom Wnt "tvingar" GSK -3 att vara isolerad, fast associerad med insidan av membranet av de så kallade multivesikulära kropparna i cytoplasman [24] och hämmar ubiquitinylering [25] .

Frizzled-receptorn på cellmembranet binder LRP-proteinet [26] , som förutom Frizzled även binder Wnt och axin, vilket stabiliserar Wnt/Frizzled/LRP/Disheveled/axin-komplexet (receptorkomplexet).

När β-catenin, ett viktigt intracellulärt element i denna signalväg, undviker nedbrytning och ackumuleras i cytoplasman, kommer det in i kärnan, där det aktiverar T-cellsfaktorer ( TCFs ) som styr β-catenin till Wnt-målgener [27] som reglera uttrycket av många gener ...

GSK-3 är också involverad i metaboliska regleringsvägar av andra viktiga proteinkinaser, såsom målet för rapamycin, mTOR och AKT . Således påverkar hämning av GSK-3 under påverkan av Wnt många mekanismer [28] [29] .

Molekylär mekanism som länkar flodhästsignalering till Wnt/β-cateninsignalering

Tillsammans med β-catenin är Wnt-signalförmedlaren den transkriptionella koaktivatorn TAZ (även känd som WWTR1 ), en flodhästsignalförmedlare . I frånvaro av Wnt-signalen håller det destruktiva komplexet APC, Axin och GSK3 TAZ låg. TAZ-nedbrytning är beroende av fosforylerat β-catenin, som binder TAZ till dess ubiquitinligas β-TrCP. I närvaro av Wnt-signalen försämrar β-catenin, som har undkommit förstörelse av det destruktiva komplexet, TAZ-nedbrytning, vilket leder till samtidig ackumulering av β-catenin och TAZ. Båda dessa mediatorer verkar vidare på genomnivån, vilket påverkar transkriptionen [30] . Således, och på vissa andra sätt [31] [32] , kan dessa två signalvägar påverka varandra och gemensamt reglera vävnadstillväxt och regenerering.

Icke-kanoniska signaltransduktionsvägar

Förutom Frizzled- och LRP-receptorer kan Wnt binda till receptortrimera G-proteiner [33] [34] tyrosinkinaserna Ror och Ryk. Ror, genom att binda till Wnt5a, fosforylerar Disheveled-proteinet och kontrollerar därmed vävnadsmorfogenesen [35] , medan Ryk, genom fosforylering av cellytmembranproteinet Vangl2, kontrollerar cellpolariteten [36] .

Icke-kanoniska (β-catenin-oberoende) vägar reglerar cellpolaritet genom att stimulera cytoskelettomorganisation [37] och kalciummetabolism [22] .

En viktig roll i mekanismerna för Wnt-påverkan på cellulära processer, såsom cellaggregation - celladhesion, differentiering , proliferation , onkogenes , utsöndring av den extracellulära matrisen , spelas av WISP-1- proteiner , även känd som CCN4; WISP-2 , även känd som CCN5 och WISP-3 , även känd som CCN6 [38] [39]

Se recension [40] [41] för detaljer .

Transkriptionsreglering av Wnt-målgener

I kärnan blir β-catenin, efter att ha fångat kärnproteinerna BCL9, Pygopus och vissa aktivatorproteiner, i stånd att aktivera TCF/LEF-proteiner, vilket gör dem till potenta aktivatorer för transkription av Wnt-målgener. TCF/LEF är multifunktionella proteiner som, med förmågan att selektivt binda till vissa DNA-sekvenser och vissa aktivatorproteiner, "bestämmer" vilken av generna som ska aktiveras av Wnt-signalen [42] . Det har visat sig att kopplingen mellan β-catenin och TCF4, nödvändig för sådan aktivering, kan störas av resveratrol . Detta tyder på att resveratrol, som är en flavonoid i skalet på svarta druvor och vin som härrör från den, kan användas som ett ofarligt läkemedel för att undertrycka Wnt-signalen vid cancer [43] .

Det visade sig att β-catenin, som undvek nedbrytning på grund av Wnt-signalen, aktiverar syntesen av telomerasenzymatisk subenhet (TERT) i stam- och cancerceller. En av transkriptionsfaktorerna för pluripotens, Klf4, hjälper den i detta och riktar den till promotorn för Tert-genen [44] .

Rollen för Wnt/β-catenin i stamceller

Stamceller kännetecknas huvudsakligen av två egenskaper: förmågan att självförnya sig och förmågan att differentiera till olika celltyper. Dessa processer regleras av olika tillväxtfaktorer, inklusive Wnt-proteiner [29] . Ackumulerande bevis indikerar att Wnt/β-catenin-signalvägen spelar en nyckelroll för att upprätthålla pluripotens såväl som i somatiska cellomprogrammeringsprocesser. Således spelar i synnerhet WNT-receptorn från Frizzled-familjen, kallad FZD7, en nyckelroll för att upprätthålla pluripotenta celler i ett odifferentierat och pluripotent tillstånd [45] och reglerar även cellfenotypen, deras proliferation och morfologi [46] . Samtidigt spelar Wnt/β-catenin-signalering också en viktig roll i processerna för bestämning och differentiering, i synnerhet genom att reglera syntesen av Sox17-morfogenen [47] . Det visade sig att tillsatsen av Wnt-proteinet eller, omvänt, en liten molekyl Wnt-hämmare (IWP2) minskar heterogeniteten i cellpopulationen, och antingen celler med en konsekvent hög nivå av Wnt-syntes eller celler med en låg nivå av Wnt-syntes bildas resp. Vid differentiering bildar embryonala celler med en hög nivå av Wnt-syntes övervägande endodermala och hjärtceller, medan de med låg nivå bildar främst neuroektodermala celler [48] . Vetskapen om att Wnt-signalering i de tidiga stadierna av differentiering ökar, och vice versa, hämmar utvecklingen av hjärtat i de senare stadierna, gjorde det möjligt, genom den korrekta strategin att använda små molekyler och mekanismer för Wnt-signalering, att erhålla in vitro kardiomyocyter från inducerade mänskliga pluripotenta stamceller med en effektivitet som fortfarande är ouppnåelig upp till 98 % [49] .

Man tror att en av huvudorsakerna till vävnadsutarmning och aktivering av åldersrelaterade sjukdomar under åldrande av kroppen är en minskning av kvaliteten och kvantiteten av somatiska stamceller. En viktig roll i denna process, som det visade sig, spelas av övergången från kanonisk till icke-kanonisk Wnt-signalering, orsakad av en ökning av Wnt5a- syntesen under åldrandet , vilket orsakar försämring av stamceller, manifesterad i apolaritet, en minskning av regenerativ kapacitet, och en förändring i differentiering från lymfoid till myeloid celltyp, på grund av aktivering av en liten Rho GTPaser som kallas Cdc42 [50] och omarrangemang av aktincytoskelettet. [51] [52]

Wnt5a-receptorn är FZD5- proteinet . Nedbrytning av FZD5-genen resulterar i förlust av stamcellsegenskaper, inklusive upprätthållande av proliferation och multilineage-potens, medan FZD5-överuttryck hämmar åldrande i mänskliga mesenkymala stam-/stromaceller. [53]

Effekt av Wnt på cellcykel och cellproliferation

Det finns växande bevis för en komplex interaktion mellan den kanoniska Wnt-signalvägen och cellcykeln. Wnt-signalering är starkt uppreglerad i mitos, vilket tyder på att "mitotisk Wnt-signalering" spelar en viktig roll för att organisera celldelningsprogrammet och på så sätt främjar cellproliferation [54] [55] [56] . Wnt-signalen kan verka på cellproliferation genom att aktivera transkriptionen av cyklin D1, c-myc och CDC20-medierad kontroll av konduktinproteinnedbrytning, som kontrollerar G1 / S -övergången i cellcykeln, såväl som av ett komplex som innehåller Cdk14 ( PFTK1) och cyklin Y [57] . Komponenterna i Wnt-signalkaskaden verkar direkt på bildningen av den mitotiska spindeln. Till exempel, i en favoritmodellorganism hos forskare, masken C. elegans  , orsakar Wnt-signalering asymmetri hos den mitotiska spindeln, vilket leder till en asymmetrisk fördelning av β-catenin [58] .

Wnts roll i regenerering

Hos unga däggdjur kan området av fingertoppen regenerera efter amputation, liknande hur det förekommer hos amfibier. Stamceller baserade i fingertopparnas matris deltar i denna regenerering. I denna process tilldelas den viktigaste rollen Wnt, vilket är nödvändigt för differentieringen av dessa stamceller, såväl som för den riktade anslutningen av nerver till dem, utan vilken tillväxten av det mesenkymala blastemet och ytterligare regenerering är omöjligt. [59]

Överlevande av hjärtinfarkt blir ofta handikappade på grund av progressiv hjärtsvikt orsakad av ersättning av muskelvävnad med ärrvävnad. Det har visat sig att kemisk hämning av Wnt-acyltransferaset i det endoplasmatiska retikulum, porcupine , genom att hämma Wnt-sekretion, leder till en signifikant förbättring av hjärtfunktionen efter hjärtinfarkt hos möss [60] [61] . Effekten av Porcupine-hämmaren (WNT974/LGK-974) på ​​infarkt hjärtvävnad resulterade i en minskning av ärrbildning och en ökning av hjärtats förmåga att pumpa blod. Därför kan Porcupine-hämmare potentiellt användas för att förhindra hjärtsvikt efter hjärtinfarkt.

Anteckningar

  1. ↑ Yang Y. Wnt-signalering i utveckling och sjukdom.  (engelska)  // Cell & Bioscience. - 2012. - 20 april ( vol. 2 , nr 1 ). - S. 14-14 . - doi : 10.1186/2045-3701-2-14 . — PMID 22520685 .
  2. ↑ Lie DC , Colamarino SA , Song HJ , Désiré L. , Mira H. , Consiglio A. , Lein ES , Jessberger S. , Lansford H. , Dearie AR , Gage FH . Wnt-signalering hämmar neurogenes av hippocampus hos vuxna.  (engelska)  // Nature. - 2005. - 27 oktober ( vol. 437 , nr 7063 ). - P. 1370-1375 . - doi : 10.1038/nature04108 . — PMID 16251967 .
  3. ↑ Rijsewijk F. , Schuermann M. , Wagenaar E. , Parren P. , Weigel D. , Nusse R. Drosophila-homologen av musbröstonkogenen int-1 är identisk med segmentpolaritetsgenen wingless.  (engelska)  // Cell. - 1987. - 14 augusti ( vol. 50 , nr 4 ). - s. 649-657 . — PMID 3111720 .
  4. ↑ Sharma RP , Chopra VL Effekt av den vinglösa (wg1) mutationen på ving- och grimmautvecklingen i Drosophila melanogaster.  (engelska)  // Developmental Biology. - 1976. - Februari ( vol. 48 , nr 2 ). - s. 461-465 . — PMID 815114 .
  5. ↑ Nüsslein-Volhard C. , Wieschaus E. Mutationer som påverkar segmentnummer och polaritet i Drosophila.  (engelska)  // Nature. - 1980. - 30 oktober ( vol. 287 , nr 5785 ). - s. 795-801 . — PMID 6776413 .
  6. ↑ Wu J. , Cohen SM Repression of Teashirt markerar initieringen av vingutvecklingen.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2002. - Maj ( vol. 129 , nr 10 ). - P. 2411-2418 . — PMID 11973273 .
  7. ↑ Nusse R. , van Ooyen A. , Cox D. , Fung YK , Varmus H. Metod för proviral aktivering av en förmodad bröstonkogen (int-1) på muskromosom 15.  //  Nature. - 1984. - 12 januari ( vol. 307 , nr 5947 ). - S. 131-136 . — PMID 6318122 .
  8. ↑ Willert K. , Nusse R. Wnt proteins.  (engelska)  // Cold Spring Harbor Perspectives In Biology. - 2012. - 1 september ( vol. 4 , nr 9 ). - P. 007864-007864 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007864 . — PMID 22952392 .
  9. ↑ Zhang X. , Abreu JG , Yokota C. , MacDonald BT , Singh S. , Coburn KL , Cheong SM , Zhang MM , Ye QZ , Hang HC , Steen H. , He X. Tiki1 krävs för huvudbildning via Wnt-klyvning -oxidation och inaktivering.  (engelska)  // Cell. - 2012. - 22 juni ( vol. 149 , nr 7 ). - P. 1565-1577 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.04.039 . — PMID 22726442 .
  10. ↑ Barrott JJ , Cash GM , Smith AP , Barrow JR , Murtaugh LC Borttagning av mus Porcn blockerar Wnt-ligandsekretion och avslöjar en ektodermal etiologi av human fokal dermal hypoplasi/Goltz syndrom.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2011. - 2 augusti ( vol. 108 , nr 31 ). - P. 12752-12757 . - doi : 10.1073/pnas.1006437108 . — PMID 21768372 .
  11. ↑ 1 2 Dzhagarov D. (2012) De viktigaste bytarna av kroppsceller: Wnt-proteiner Arkivexemplar av 3 mars 2013 på Wayback Machine
  12. ↑ Herr P. , Basler K. Porcupine-medierad lipidering krävs för Wnt-igenkänning av Wls.  (engelska)  // Developmental Biology. - 2012. - 15 januari ( vol. 361 , nr 2 ). - s. 392-402 . - doi : 10.1016/j.ydbio.2011.11.003 . — PMID 22108505 .
  13. ↑ Buechling T. , Chaudhary V. , Spirohn K. , Weiss M. , Boutros M. p24-proteiner krävs för utsöndring av Wnt-ligander.  (engelska)  // EMBO Reports. - 2011. - 1 december ( vol. 12 , nr 12 ). - P. 1265-1272 . - doi : 10.1038/embor.2011.212 . — PMID 22094269 .
  14. ↑ Mulligan KA , Fuerer C. , Ching W. , Fish M. , Willert K. , Nusse R. Utsöndrad Wingless-interacting molekyl (Swim) främjar långdistanssignalering genom att bibehålla wingless löslighet.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 10 januari ( vol. 109 , nr 2 ). - s. 370-377 . - doi : 10.1073/pnas.1119197109 . — PMID 22203956 .
  15. ↑ Berendsen AD , Fisher LW , Kilts TM , Owens RT , Robey PG , Gutkind JS , Young MF Modulering av kanonisk Wnt-signalering av den extracellulära matriskomponenten biglykan.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2011. - 11 oktober ( vol. 108 , nr 41 ). - P. 17022-17027 . - doi : 10.1073/pnas.1110629108 . — PMID 21969569 .
  16. ↑ Kakugawa S., Langton PF, Zebisch M., et al., (2015). Notum deacylerar Wnt-proteiner för att undertrycka signalaktivitet. Natur. 519(7542), 187–192. doi : 10.1038/nature14259 PMC 4376489
  17. ↑ Suciu, RM, Cognetta III, AB, Potter, ZE, & Cravatt, BF (2018). Selektiva irreversibla inhibitorer av det Wnt-deacylerande enzymet NOTUM utvecklade genom aktivitetsbaserad proteinprofilering. ACS medicinal chemistry letters, 9(6), 563-568. doi : 10.1021/acsmedchemlett.8b00191 PMC 6004566
  18. ↑ Pentinmikko, N., Iqbal, S., Mana, M., et al., & Smolander, OP (2019). Notum producerat av Paneth-celler dämpar regenerering av åldrat tarmepitel. Nature, 571(7765), 398-402. doi : 10.1038/s41586-019-1383-0.
  19. ↑ Randall T. Moon (2013) Canonical Wnt/-catenin Signaling Arkiverad 29 oktober 2013 på Wayback Machine
  20. ↑ van Amerongen R. , Nusse R. Mot en integrerad syn på Wnt-signalering under utveckling.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2009. - Oktober ( vol. 136 , nr 19 ). - P. 3205-3214 . - doi : 10.1242/dev.033910 . — PMID 19736321 .
  21. ↑ Goodrich LV , Strutt D. Principer för plan polaritet i djurutveckling.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2011. - Maj ( vol. 138 , nr 10 ). - P. 1877-1892 . - doi : 10.1242/dev.054080 . — PMID 21521735 .
  22. ↑ 1 2 Kohn AD , Moon RT Wnt och kalciumsignalering: beta-catenin-oberoende vägar.  (engelska)  // Cell Calcium. - 2005. - September ( vol. 38 , nr 3-4 ). - s. 439-446 . - doi : 10.1016/j.ceca.2005.06.022 . — PMID 16099039 .
  23. ↑ Merkel CE , Karner CM , Carroll TJ Molekylär reglering av njurutveckling: blåser svaret i Wnt?  (engelska)  // Pediatric Nephrology (Berlin, Tyskland). - 2007. - November ( vol. 22 , nr 11 ). - P. 1825-1838 . - doi : 10.1007/s00467-007-0504-4 . — PMID 17554566 .
  24. ↑ Taelman VF , Dobrowolski R. , Plouhinec JL , Fuentealba LC , Vorwald PP , Gumper I. , Sabatini DD , De Robertis EM . Wnt-signalering kräver sekvestrering av glykogensyntaskinas 3 inuti multivesikulära endosomer.  (engelska)  // Cell. - 2010. - 23 december ( vol. 143 , nr 7 ). - P. 1136-1148 . - doi : 10.1016/j.cell.2010.11.034 . — PMID 21183076 .
  25. ↑ Li VS , Ng SS , Boersema PJ , Low TY , Karthaus WR , Gerlach JP , Mohammed S. , Heck AJ , Maurice MM , Mahmoudi T. , Clevers H. Wnt-signalering genom hämning av β-catenin-nedbrytning i en intakt Axin1-komplex .  (engelska)  // Cell. - 2012. - 8 juni ( vol. 149 , nr 6 ). - P. 1245-1256 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.05.002 . — PMID 22682247 .
  26. ↑ Wehrli M. , Dougan ST , Caldwell K. , O'Keefe L. , Schwartz S. , Vaizel-Ohayon D. , Schejter E. , Tomlinson A. , DiNardo S. pilen kodar för ett LDL-receptorrelaterat protein som är väsentligt för Vinglös signalering.  (engelska)  // Nature. - 2000. - 28 september ( vol. 407 , nr 6803 ). - P. 527-530 . - doi : 10.1038/35035110 . — PMID 11029006 .
  27. ↑ Cadigan KM TCFs och Wnt/β-catenin-signalering: mer än ett sätt att kasta omkopplaren.  (engelska)  // Aktuella ämnen i utvecklingsbiologi. - 2012. - Vol. 98 . - S. 1-34 . - doi : 10.1016/B978-0-12-386499-4.00001-X . — PMID 22305157 .
  28. ↑ Palsgaard J. , Emanuelli B. , Winnay JN , Sumara G. , Karsenty G. , Kahn CR Cross-talk between insulin and Wnt signaling in preadipocytes: role of Wnt co-receptor low density lipoprotein receptor-relaterat protein-5 (LRP5) ).  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 6 april ( vol. 287 , nr 15 ). - P. 12016-12026 . - doi : 10.1074/jbc.M111.337048 . — PMID 22337886 .
  29. ↑ 1 2 Muñoz-Descalzo S. , de Navascues J. , Arias AM Wnt-Notch-signalering: en integrerad mekanism som reglerar övergångar mellan celltillstånd.  (engelska)  // BioEssays: nyheter och recensioner inom molekylär, cellulär och utvecklingsbiologi. - 2012. - Vol. 34, nr. 2 . - S. 110-118. - doi : 10.1002/bies.201100102 . — PMID 22215536 .
  30. ↑ Azzolin L. , Zanconato F. , Bresolin S. , Forcato M. , Basso G. , Bicciato S. , Cordenonsi M. , Piccolo S. Roll av TAZ som förmedlare av Wnt-signalering.  (engelska)  // Cell. - 2012. - 21 december ( vol. 151 , nr 7 ). - P. 1443-1456 . - doi : 10.1016/j.cell.2012.11.027 . — PMID 23245942 .
  31. ↑ Konsavage Jr. WM , Yochum GS Skärningspunkten mellan Hippo/YAP och Wnt/β-catenin signalvägar.  (engelska)  // Acta Biochimica Et Biophysica Sinica. - 2013. - Februari ( vol. 45 , nr 2 ). - S. 71-79 . - doi : 10.1093/abbs/gms084 . — PMID 23027379 .
  32. ↑ Imajo M. , Miyatake K. , Iimura A. , Miyamoto A. , Nishida E. En molekylär mekanism som länkar flodhästsignalering till hämningen av Wnt/β-catenin-signalering.  (engelska)  // The EMBO Journal. - 2012. - 7 mars ( vol. 31 , nr 5 ). - P. 1109-1122 . - doi : 10.1038/emboj.2011.487 . — PMID 22234184 .
  33. ↑ Katanaev VL , Ponzielli R. , Sémériva M. , Tomlinson A. Trimeric G-proteinberoende frizzled signaling in Drosophila.  (engelska)  // Cell. - 2005. - 14 januari ( vol. 120 , nr 1 ). - S. 111-122 . - doi : 10.1016/j.cell.2004.11.014 . — PMID 15652486 .
  34. ↑ Liu X. , Rubin JS , Kimmel AR Rapid, Wnt-inducerade förändringar i GSK3beta-föreningar som reglerar beta-catenin-stabilisering medieras av Galpha-proteiner.  (engelska)  // Aktuell biologi: CB. - 2005. - 22 november ( vol. 15 , nr 22 ). - P. 1989-1997 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.10.050 . — PMID 16303557 .
  35. ↑ Ho HY , Susman MW , Bikoff JB , Ryu YK , Jonas AM , Hu L. , Kuruvilla R. , Greenberg ME Wnt5a-Ror-Disheveled signalering utgör en kärnutvecklingsväg som styr vävnadsmorfogenes.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2012. - 13 mars ( vol. 109 , nr 11 ). - P. 4044-4051 . - doi : 10.1073/pnas.1200421109 . — PMID 22343533 .
  36. ↑ Macheda ML , Sun WW , Kugathasan K. , Hogan BM , Bower NI , Halford MM , Zhang YF , Jacques BE , Lieschke GJ , Dabdoub A. , Stacker SA . Wnt-receptorn Ryk spelar en roll i däggdjurs planar cellpolaritetssignalering.  (engelska)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2012. - 24 augusti ( vol. 287 , nr 35 ). - P. 29312-29323 . - doi : 10.1074/jbc.M112.362681 . — PMID 22773843 .
  37. ↑ May-Simera HL , Kelley MW Cilia, Wnt-signalering och cytoskelettet.  (engelska)  // Cilia. - 2012. - 2 maj ( vol. 1 , nr 1 ). - S. 7-7 . - doi : 10.1186/2046-2530-1-7 . — PMID 23351924 .
  38. ↑ Liu, Y., Song, Y., Ye, M., Hu, X., Wang, ZP, & Zhu, X. (2019). Den framväxande rollen av WISP-proteiner i tumörbildning och cancerterapi . Journal of translational medicine, 17(1), 28. PMC 6335850
  39. ↑ Ono, M., Masaki, A., Maeda, A., Kilts, TM, Hara, ES, Komori, T., ... & Young, MF (2018). CCN4/WISP1 kontrollerar kutan sårläkning genom att modulera proliferation, migration och ECM-uttryck i dermala fibroblaster via α5β1 och TNFα . Matrisbiologi. PMC 6015535
  40. ↑ Gómez-Orte E. , Sáenz-Narciso B. , Moreno S. , Cabello J. Flera funktioner för den icke-kanoniska Wnt-vägen.  (engelska)  // Trends In Genetics : TIG. - 2013. - September ( vol. 29 , nr 9 ). - s. 545-553 . - doi : 10.1016/j.tig.2013.06.003 . — PMID 23846023 .
  41. ↑ Green J. , Nusse R. , van Amerongen R. Rollen av Ryk och Ror-receptortyrosinkinaser i Wnt-signaltransduktion.  (engelska)  // Cold Spring Harbor-perspektiv i biologi. - 2014. - Vol. 6, nr. 2 . - doi : 10.1101/cshperspect.a009175 . — PMID 24370848 .
  42. ↑ Cadigan KM , Waterman ML TCF/LEFs och Wnt-signalering i kärnan.  (engelska)  // Cold Spring Harbor-perspektiv i biologi. - 2012. - Vol. 4, nr. 11 . - doi : 10.1101/cshperspect.a007906 . — PMID 23024173 .
  43. ↑ Chen HJ , Hsu LS , Shia YT , Lin MW , Lin CM β-catenin/TCF-komplexet som ett nytt mål för resveratrol i Wnt/β-catenin-signalvägen.  (engelska)  // Biokemisk farmakologi. - 2012. - Vol. 84, nr. 9 . - P. 1143-1153. - doi : 10.1016/j.bcp.2012.08.011 . — PMID 22935447 .
  44. ↑ Hoffmeyer K., Raggioli A., Rudloff S., Anton R., Hierholzer A., ​​​​Del Valle I., Hein K., Vogt R., Kemler R. Wnt/β-catenin-signalering reglerar telomeras i stamceller och cancerceller.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2012. - Vol. 336, nr. 6088 . - P. 1549-1554. - doi : 10.1126/science.1218370 . — PMID 22723415 .
  45. ↑ Fernandez A. , Huggins IJ , Perna L. , Brafman D. , Lu D. , Yao S. , Gaasterland T. , Carson DA , Willert K. WNT-receptorn FZD7 krävs för att upprätthålla det pluripotenta tillståndet i mänskliga embryonala stammar celler.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Vol. 111, nr. 4 . - P. 1409-1414. - doi : 10.1073/pnas.1323697111 . — PMID 24474766 .
  46. ↑ Zhang Z. , Rankin SA , Zorn AM Olika trösklar för Wnt-Frizzled 7 signaleringskoordinatproliferation, morfogenes och öde för endodermfaderceller.  (engelska)  // Utvecklingsbiologi. - 2013. - Vol. 378, nr. 1 . - S. 1-12. - doi : 10.1016/j.ydbio.2013.02.024 . — PMID 23562607 .
  47. ↑ Engert S. , Burtscher I. , Liao WP , Dulev S. , Schotta G. , Likert H. Wnt/β-catenin-signalering reglerar Sox17-uttryck och är avgörande för organisatörs- och endodermbildning hos musen.  (engelska)  // Utveckling (Cambridge, England). - 2013. - Vol. 140, nr. 15 . - s. 3128-3138. - doi : 10.1242/dev.088765 . — PMID 23824574 .
  48. ↑ Blauwkamp TA , Nigam S. , Ardehali R. , Weissman IL , Nusse R. Endogen Wnt-signalering i mänskliga embryonala stamceller genererar en jämvikt av distinkta härstamningsspecificerade stamceller.  (engelska)  // Naturkommunikation. - 2012. - Vol. 3. - P. 1070. - doi : 10.1038/ncomms2064 . — PMID 22990866 .
  49. ↑ Lian X. , Hsiao C. , Wilson G. , Zhu K. , Hazeltine LB , Azarin SM , Raval KK , Zhang J. , Kamp TJ , Palecek SP Robust kardiomyocytdifferentiering från mänskliga pluripotenta stamceller via tidsmodulering av kanonisk Wnt-signal .  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2012. - Vol. 109, nr. 27 . - P. 1848-1857. - doi : 10.1073/pnas.1200250109 . — PMID 22645348 .
  50. ↑ Florian MC , Nattamai KJ , Dörr K. , Marka G. , Uberle B. , Vas V. , Eckl C. , Andrä I. , Schiemann M. , Oostendorp RA , Scharffetter-Kochanek K. , Kestler HA , Zheng Y. , Geiger H. En kanonisk till icke-kanonisk Wnt-signalomkopplare vid hematopoetisk stamcellsåldring.  (engelska)  // Nature. - 2013. - Vol. 503, nr. 7476 . - s. 392-396. - doi : 10.1038/nature12631 . — PMID 24141946 .
  51. ↑ Schreck C. , Istvánffy R. , Ziegenhain C. , Sippenauer T. , Ruf F. , Henkel L. , Gärtner F. , Vieth B. , Florian MC , Mende N. , Taubenberger A. , ​​Wagner A. , ​​Pagel C. . , Grziwok S. , Götze KS , Guck J. , Dean DC , Massberg S. , Essers M. , Waskow C. , Geiger H. , Schiemann M. , Peschel C. , Enard W. , Oostendorp RA Niche WNT5A slappnar av aktincytoskelett under regenerering av hematopoetiska stamceller.  (engelska)  // The Journal Of Experimental Medicine. - 2017. - Januari ( vol. 214 , nr 1 ). - S. 165-181 . - doi : 10.1084/jem.20151414 . — PMID 27998927 .
  52. ↑ Schreck, C., Istvánffy, R., Ziegenhain, C., Sippenauer, T., Ruf, F., Henkel, L., ... & Oostendorp, RA (2017). Nisch WNT5A reglerar aktincytoskelettet under regenerering av hematopoetiska stamceller. Journal of Experimental Medicine, 214(1), 165-181. PMID 27998927 PMC 5206491 doi : 10.1084/jem.20151414
  53. ↑ Harada, S., Mabuchi, Y., Kohyama, J., Shimojo, D., Suzuki, S., Kawamura, Y., ... & Matsuzaki, Y. (2020). FZD5 reglerar cellulär senescens i mänskliga mesenkymala stam-/stromaceller. Stamceller. PMID 33338299 doi : 10.1002/stem.3317
  54. ↑ Niehrs C. , Acebron SP Mitotisk och mitogen Wnt-signalering.  (engelska)  // The EMBO journal. - 2012. - Vol. 31, nr. 12 . - P. 2705-2713. - doi : 10.1038/emboj.2012.124 . — PMID 22617425 .
  55. ↑ Gougelet A. , Colnot S. Ett komplext samspel mellan Wnt/β-Catenin-signalering och cellcykeln i den vuxna levern.  (engelska)  // International journal of hepatology. - 2012. - Vol. 2012. - P. 816125. - doi : 10.1155/2012/816125 . — PMID 22973520 .
  56. ↑ Hadjihannas MV , Bernkopf DB , Brückner M. , Behrens J. Cellcykelkontroll av Wnt/β-catenin-signalering genom conductin/axin2 till CDC20.  (engelska)  // EMBO rapporterar. - 2012. - Vol. 13, nr. 4 . - s. 347-354. - doi : 10.1038/embor.2012.12 . — PMID 22322943 .
  57. ↑ Kaldis P. , Pagano M. Wnt-signalering i mitos.  (engelska)  // Utvecklingscell. - 2009. - Vol. 17, nr. 6 . - S. 749-750. - doi : 10.1016/j.devcel.2009.12.001 . — PMID 20059944 .
  58. ↑ Sugioka K. , Mizumoto K. , Sawa H. Wnt reglerar spindelasymmetri för att generera asymmetriskt nukleärt β-catenin i C. elegans.  (engelska)  // Cell. - 2011. - Vol. 146, nr. 6 . - P. 942-954. - doi : 10.1016/j.cell.2011.07.043 . — PMID 21925317 .
  59. ↑ Takeo M. , Chou W.C. , Sun Q. , Lee W. , Rabbani P. , Loomis C. , Taketo M.M. , Ito M. Wnt-aktivering i nagelepitel kopplar nageltillväxt till siffrorregenerering.  (engelska)  // Nature. - 2013. - Vol. 499, nr. 7457 . - S. 228-232. - doi : 10.1038/nature12214 . — PMID 23760480 .
  60. ↑ Cancerläkemedel kan främja regenerering av hjärtvävnad Arkiverad 11 februari 2017 på Wayback Machine . ScienceDaily, 3 februari 2017
  61. ↑ Moon J. , Zhou H. , Zhang LS , Tan W. , Liu Y. , Zhang S. , Morlock LK , Bao X. , Palecek SP , Feng JQ , Williams NS , Amatruda JF , Olson EN , Bassel-Duby R , Lum L. Blockad mot patologisk ombyggnad av infarkt hjärtvävnad med användning av en piggsvinsantagonist.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2017. - Vol. 114, nr. 7 . - S. 1649-1654. - doi : 10.1073/pnas.1621346114 . — PMID 28143939 .

Litteratur