Däggdjursmål för rapamycin

Däggdjursmål för  rapamycin ( TOR; däggdjursmål för rapamycin (mTOR); FK506-bindande protein 12-rapamycinassocierat protein 1 (FRAP1) ) är ett proteinkinas med serin- treoninspecificitet , som finns i cellen som en subenhet av intracellulär multimolekylär signalering komplexen TORC1 och TORC2 . Som en del av dessa komplex reglerar TOR celltillväxt och överlevnad. TORC1 -komplexet är målet för det immunsuppressiva medlet rapamycin (detta förklarar namnet på proteinet "målet för rapamycin").

Den upptäcktes av en grupp forskare ledda av Michael Hall från Biozentrum University of Basel 1991 [1] .

Funktioner

TOR1 och TOR2 spelar en central roll i kontrollen av celltillväxt. Även om dessa proteiner är strukturellt lika, är deras funktioner inte desamma. Störning av TOR1 har nästan ingen effekt på celler, och störning av TOR2 leder till organisering av aktincytoskelettet , sfingolipidsyntes , endocytos och G2/M fasstopp av cellcykeln . Brott mot båda proteinerna leder till cellcykelstopp vid G0-fasen. Således har TOR2 två funktionsområden: det ena är oberoende, det andra är gemensamt med TOR1, men båda vägarna leder till cellcykelkontroll i olika faser. 

TOR däggdjur

Aktivering

Förutom mTOR inkluderar mTORC1-komplexet ytterligare proteiner: rovfågel ( regulatoriskt  associerat protein av TOR ), mLST8 ( dödligt däggdjur med Sec13-  protein 8 ) eller GβL och PRAS40 ( prolinrikt  PKB/AKT-substrat 40 kDa ) [2 ] .

mTORC1 aktiveras av tillväxtfaktorer eller aminosyror . Dessutom, när mTORC1 aktiveras av aminosyror, medieras signalen av Rag GTPaser och leder till omlokalisering av komplexet. När mTORC1 aktiveras av tillväxtfaktorer, aktiverar signalen TSC1 - TSC2- fosforylering av AKT1 , vilket leder till aktiveringen av RHEB GTPase, som direkt aktiverar mTORC1. Aktivering av mTORC1 stimulerar proteinbiosyntes genom fosforylering av nyckelregulatorer för mRNA- translation . mTORC1 fosforylerar det hämmande proteinet EIF4EBP1 , vilket som ett resultat frisätts och blockerar translationsinitieringsfaktor 4E ( eIF4E ). Dessutom, aktiverad mTORC1 fosforylerar och aktiverar p70 ribosomalt proteinkinas S6 (S6K1), vilket också stimulerar proteinsyntesen [3] . Rapamycin hämmar mTORC1 och blockerar cellproliferation, som används vid transplantation för att hämma leukocytproliferation och undertrycka immunsvaret .

mTORC2-komplexet, tillsammans med mTOR, inkluderar GβL, rictor ( rapamycin -okänslig följeslagare  av TOR ), mSin1 ( däggdjursstressaktiverat proteinkinas (SAPK)-interagerande protein 1 ) och protor ( protein observerat med rictor ) [2] .   

mTORC2 aktiveras endast av tillväxtfaktorer. I signalvägen är mTORC2 uppströms Rho GTPaser och reglerar organisationen av aktincytoskelettet , cellöverlevnad och lipidmetabolism. mTORC2-substrat inkluderar AKT, SGK ( serum glukokortikoid-inducerat kinas ) och vissa isoformer av proteinkinas C [ 3] .  mTORC2 är, till skillnad från mTORC1, inte känsligt för det immunsuppressiva medlet rapamycin .

Hämning

Den mest kända mTOR-hämmaren är det bakteriella toxinet rapamycin . En mer effektiv hämmare än rapamycin och dess derivat everolimus är PP242, som hämmar både mTORC1 och mTORC2. [4] [5] Även i kliniska prövningar är sapanisertib , en experimentell oral , mycket selektiv mTOR-kinashämmare (som hämmar både mTORC1 och mTORC2) som konkurrerar med adenosintrifosfat . [6]

I cellen hämmas mTOR av proteiner från sestrinfamiljen [7] (se SESN1 och SESN2 ). Genom att hämma TORC1 kan sestriner programmera om celler för att anpassa sig till stressiga förhållanden. Den p53 -medierade regleringen av mTOR beror på dem, vilket gör att p53 kan undertrycka celltillväxt och skydda mot sjukdomar hos äldre . [8] [9]

Hämning av mTORC1 främjar en ökning av maximal livslängd . [10] Denna mTOR-hämning förhindrar dock inte tecken och symtom på åldrande, utan ökar livslängden genom att undertrycka vissa livsbegränsande patologier hos äldre djur. [11] [12] Men kostrestriktioner och mTOR-hämning verkar förlänga livslängden och fördröja åldrandet genom till stor del olika mekanismer och vägar. [12]

TOR-jäst

Struktur

TOR är mycket konserverat i eukaryoter ; i jäst representeras det av två paraloger : TOR1 och TOR2. Båda paralogerna har en massa på 282 kDa och är 67 % identiska. FKBP-rapamycinkomplexet kan interagera med var och en av dem ( rapamycin är endast aktivt i detta komplex). Alla TOR har en liknande domänstruktur . Närmare N-terminalen spåras HEAT-upprepningar (finns i h ungtingtin, e longationsfaktor 3, A -subenheten av PP2A och T OR1-proteiner), som bildar α-helixar och är den bindande regionen av TOR-komplex. Den centrala FAT-domänen och den C-terminala FATC-domänen flankerar kinas- och FRB-domänerna. FRB-domänen är FKBP-rapamycinbindningsstället.

Jäst TORC1- och TORC2-komplex

TORC1-komplexet består av proteinerna Kog1, Lst8, Tco89 och kan inkludera antingen TOR1 eller TOR2. Dess massa är 2 MDa och förmodligen är detta komplex en dimer . Det är rapamycinkänsligt och utför en TOR-delad funktion. I cellen är det koncentrerat på vakuolmembranet .

EGO-komplexet ( flykt från rapamycin-inducerad tillväxtstopp ) är en viktig regulator av TORC1 . Den består av fyra proteiner: det palmittiska och myristiolerade Ego1-proteinet, Ego3- transmembranproteinet och två GTPaser Gtr1 och Gtr2. Detta komplex är känsligt för den extracellulära nivån av leucin och för den intravakuolära nivån av aminosyror . Beroende på konfigurationen av GTPaserna som ingår i komplexet, aktiveras eller inaktiveras TORC1. I det aktiverade tillståndet stimulerar komplexet celltillväxt genom Sch9- fosforylering , vilket ökar anabola processer och minskar kataboliska processer och stressresponsprogram.

TORC1-komplexet påskyndar också åldrandet, hämmar det och blockerar Sch9 förlänger livslängden för jäst , maskar , flugor och möss. En känd hämmare är rapamycin . Inom klinisk biologi används det vid  transplantation för  att hämma leukocytproliferation och undertrycka immunsvaret .

TORC2-komplexet inkluderar TOR2, Avo1, Avo2, Avo3, Bit61 (och/eller dess paralog Bit2) och Lst8 (Figur 2C). Det är beläget nära plasmamembranet , är okänsligt för rapamycin och utför den andra funktionen som beskrivs ovan. TORC2 fosforylerar Ypk och SLM, vilket leder till aktincytoskelettorganisation , sfingolipidsyntes och endocytos .

Se även

• Rapamycin
• PI3K/AKT/mTOR signalväg

Anteckningar

1. ↑ Heitman J., Movva NR, Hall MN Mål för cellcykelstopp av det immunsuppressiva medlet rapamycin i jäst  //  Science : journal. - 1991. - August ( vol. 253 , nr 5022 ). - P. 905-909 . - doi : 10.1126/science.1715094 . — PMID 1715094 .
2. ↑ 12 Cellsignaleringbiologi . _ Datum för åtkomst: 24 juli 2013. Arkiverad från originalet den 29 augusti 2013. (obestämd)
3. ↑ 1 2 Mendoza MC, Er EE, Blenis J. Ras-ERK- och PI3K-mTOR-vägarna: korssamtal och kompensation  // Trender Biochem Sci. - 2011. - T. 36 , nr. 6 . - S. 320-328 . - doi : 10.1016/j.tibs.2011.03.006 . — PMID 21531565 .
4. ↑ Feldman, M.E., Apsel, B., Uotila, A., Loewith, R., Knight, ZA, Ruggero, D., & Shokat, KM (2009). Active-site-hämmare av mTOR riktar sig mot rapamycin-resistenta utmatningar av mTORC1 och mTORC2. PLoS Biol, 7(2), e1000038. PMID 19209957 PMC 2637922 doi : 10.1371/journal.pbio.1000038
5. ↑ Lu, Z., Shi, X., Gong, F., Li, S., Wang, Y., Ren, Y., ... & Hou, G. (2020). RICTOR/mTORC2 påverkar tumörbildning och terapeutisk effekt av mTOR-hämmare vid esofagus skivepitelcancer. Acta Pharmaceutica Sinica B, 10(6), 1004-1019. PMID 32642408 PMC 7332809 doi : 10.1016/j.apsb.2020.01.010
6. ↑ Voss, MH, Gordon, MS, Mita, M., Rini, B., Makker, V., Macarulla, T., ... & Burris, HA (2020). Fas 1-studie av mTORC1/2-hämmare sapanisertib (TAK-228) i avancerade solida tumörer, med en expansionsfas vid njur-, endometrie- eller blåscancer. British Journal of cancer, 123(11), 1590-1598. PMID 32913286 PMC 7686313 doi : 10.1038/s41416-020-01041-x
7. ↑ Protein visat sig vara naturlig hämmare av åldrande i fruktflugamodell  . ScienceDaily (5 mars 2010). Hämtad 2 maj 2019. Arkiverad från originalet 2 maj 2019.
8. ↑ Budanov, A.V., & Karin, M. (2008). s53 Målgener Sestrin1 och Sestrin2 kopplar samman genotoxisk stress och mTOR-signalering. Cell, 134(3), 451–460. doi : 10.1016/j.cell.2008.06.028
9. ↑ Kishimoto, Y., Kondo, K., & Momiyama, Y. (2021). Sestrin2s skyddande roll vid aterosklerotiska och hjärtsjukdomar. International Journal of Molecular Sciences, 22(3), 1200. PMID 33530433 PMC 7865804 doi : 10.3390/ijms22031200
10. ↑ Dumas, SN, & Lamming, DW (2020). Nästa generations strategier för geroprotection via mTORC1-hämning. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 14-23. PMID 30794726 PMC 6909887 doi : 10.1093 / gerona / glz056
11. ↑ Neff, F., Flores-Dominguez, D., Ryan, DP, Horsch, M., Schröder, S., Adler, T., ... & Ehninger, D. (2013). Rapamycin förlänger murin livslängd men har begränsade effekter på åldrande. The Journal of clinical study, 123(8), 3272-3291. PMID 3863708 PMC 3726163 doi : 10.1172/JCI67674
12. ↑ 1 2 Unnikrishnan, A., Kurup, K., Salmon, A.B., & Richardson, A. (2020). Är rapamycin en dietrestriktionshärmare?. The Journals of Gerontology: Series A, 75(1), 4-13. PMID 30854544 PMC 6909904 doi : 10.1093/gerona/glz060

Litteratur

• Saxton RA, Sabatini DM (mars 2017). "mTOR-signalering i tillväxt, metabolism och sjukdom" . cell . 168 (6): 960-976. DOI : 10.1016/j.cell.2017.02.004 . PMC  5394987 . PMID28283069  . _
• Oleksak, P., Nepovimova, E., Chrienova, Z., Musilek, K., Patocka, J., & Kuca, K. (2022). Samtida mTOR-hämmare ställningar till sjukdomsnedbrytning: En patentöversyn (2015–2021). European Journal of Medicinal Chemistry, 114498. doi : 10.1016/j.ejmech.2022.114498
• Mao, B., Zhang, Q., Ma, L., Zhao, DS, Zhao, P., & Yan, P. (2022). Översikt över forskning om mTOR-hämmare . Molecules, 27(16), 5295. doi : 10,3390/molecules27165295
• Robert A. Saxton, David M. Sabatini (2017). mTOR-signalering i tillväxt, metabolism och sjukdom . Cell, 168(6):960–976 DOI: https://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2017.02.004
• Loewith R, Hall MN. 2011. Mål för rapamycin (TOR) i näringssignalering och tillväxtkontroll. Genetics 189(4):1177-201
• Loewith R, Jacinto E, Wullschleger S, Lorberg A, Crespo J, Bonenfant D, Oppliger W, Jenoe P, Hall M. 2002. Två TOR-komplex, varav endast ett är rapamycinkänsligt, har distinkta roller i celltillväxtkontroll. Mol Cell 10: 457-468
• Stan, R., MM McLaughlin, R. Cafferkey, RK Johnson, M. Rosenberg et al., 1994 Interaktion mellan FKBP12-rapamycin och TOR involverar en konserverad serinrest. J Biol. Chem. 269: 32027–32030
• Kunz, J., R. Henriquez, U. Schneider, M. Deuter-Reinhard, NR. Movva et al., 1993 Mål för rapamycin i jäst, TOR2, är en essentiell fosfatidylinositolkinashomolog som krävs för G1-progression. Cell 73: 585–596
• Kunz, J., U. Schneider, I. Howald, A. Schmidt och MN Hall, 2000 HEAT repeats medierar plasmamembranlokalisering av Tor2p i jäst. J Biol. Chem. 275: 37011–37020
• Barbet, NC, U. Schneider, SB Helliwell, I. Stansfield, MF Tuite et al., 1996 TOR kontrollerar translationsinitiering och tidig G1-progression i jäst. Mol. Biol. Cell 7: 25–42
• Bjedov, I., JM Toivonen, F. Kerr, C. Slack, J. Jacobson et al., 2010 Mekanismer för livslängdsförlängning av rapamycin i fruktflugan Drosophila melanogaster. Cell Metab. 11:35–46
• Harrison, DE, R. Strong, ZD Sharp, JF Nelson, CM Astle et al., 2009 Rapamycin som matas sent i livet förlänger livslängden hos genetiskt heterogena möss. Nature 460: 392–395
• Kaeberlein, M., RW Powers III. KK Steffen, EA Westman, D. Hu et al., 2005 Reglering av jäst replikativ livslängd av TOR och Sch9 som svar på näringsämnen. Science 310: 1193–1196
• Vellai, T., K. Takacs-Vellai, Y. Zhang, AL Kovacs, L. Orosz et al., 2003 Genetik: påverkan av TOR-kinas på livslängden hos C. elegans. Nature 426: 620

Länkar

• http://www.TargetmTOR.com
• mTor signalväg