Telomeras

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 13 januari 2022; kontroller kräver 6 redigeringar .

Telomeras  är ett enzym som lägger till specifika repetitiva DNA- nukleotidsekvenser ( TTAGGG hos ryggradsdjur) till 3'-änden av DNA-kedjan vid telomerregioner , som är belägna i ändarna av kromosomerna i eukaryota celler . Enzymet upptäcktes av forskaren K. Greider 1984 [1] Telomerer innehåller komprimerat DNA och stabiliserar kromosomer. Med varje celldelning förkortas telomererna. Förekomsten av en mekanism som kompenserar för förkortningen av telomerer (telomeras) förutspåddes 1973 av A. M. Olovnikov [2] .

Telomeras är ett omvänt transkriptas , och en speciell RNA- molekyl är associerad med det , som används som en mall för omvänd transkription under telomerförlängning.

För upptäckten av kromosomernas skyddsmekanismer från terminal underreplikation med telomerer och telomeras 2009 tilldelades Nobelpriset i fysiologi eller medicin till en australiensare som arbetar i USA, Elizabeth Blackburn , amerikanska Carol Greider och hennes landsman Jack Szostak [3] .

Allmän information

Som ett resultat av aktiviteten hos telomeras ökar eller förblir längden på telomerregionerna i cellens kromosomer på en konstant nivå, vilket kompenserar för den terminala underreplikationen och tillåter cellen att dela sig på obestämd tid. Under studien av detta enzym (som, som beskrivs nedan, av en RNA-komponent och en proteinkomponent), visade det sig att RNA-komponenten uttrycks på en konstant nivå i nästan alla celler, och induktion av telomerasaktivitet kräver uttrycket av en proteinkomponent, därför kallad den katalytiska komponenten av telomeras. Artificiellt inducerat uttryck av genen för den katalytiska komponenten av telomeras (genom att introducera genen med hjälp av genteknik) gör cellkulturen odödlig, det vill säga kapabel att dela sig på obestämd tid, och därigenom upphäva Hayflick-gränsen för kulturen . Telomeras uttrycks i stamceller , groddar och vissa andra typer av kroppsceller som ständigt behöver dela sig för att vissa vävnader ska fungera (till exempel tarmepitelceller). Vanliga somatiska celler i kroppen saknar telomerasaktivitet. Cellerna i 85 % av cancertumörerna har telomerasaktivitet; därför tror man att telomerasaktivering är en av händelserna på vägen för en cell till malign transformation.

Byggnad

Strukturen av humant telomeras klargjordes av Scott Cohen och hans forskargrupp vid Australian Research Institute of Pediatric Medicine. Telomeras består av telomeras omvänt transkriptas (TERT), telomeras-RNA (hTR eller TERC) och dyskerin (två molekyler av var och en av dessa substanser) [4] . De två underenheterna av enzymet kodas av två olika gener. Den kodande regionen för TERT är 3396 par lång, TERT innehåller alltså 1132 aminosyror. Detta protein viker och fångar TERC (som är 451 nukleotider lång ), som inte översätts, kvarvarande RNA. TERT är vanteformad, vilket gör att den kan fästa på kromosomen och lägga till enkelsträngade telomera regioner till den.

TERT är ett omvänt transkriptas , det vill säga ett enzym som skapar enkelsträngat DNA från mall enkelsträngat RNA. Sådana enzymer (nämligen prover erhållna från virus ) används av forskare i laboratorieprocessen för omvänd transkriptionspolymeraskedjereaktion (RT-PCR), som skapar kopior av DNA baserat på en given RNA-mall. TERT, å andra sidan, behåller sin egen mall, TERC.

Professor Skordalakes och hans kollegor var de första som avslöjade den kompletta uppsättningen och strukturen av kritiska proteiner i telomerasmolekylen [5] .

Utnämning

Med hjälp av TERC lägger TERT till en upprepad sekvens av sex nukleotider 5'-TTAGGG till 3'-strängen av kromosomer. Denna sekvens används på ryggradsdjur; andra klasser av organismer har olika sekvenser. Dessa upprepade TTAGGG-sekvenser, tillsammans med deras parade proteiner, kallas telomerer.

TERC-mallregionen innehåller sekvensen 3'-AAUCCC-5'. Telomeras länkar de första få nukleotiderna i mallen till den sista telomera sekvensen på kromosomen, lägger till en ny repeterande region (5'-TTAGGG-3'), lossar, länkar den nya 3'-änden av telomeren till mallen och upprepar hela processen igen.

För en förklaring av behovet av telomerförlängning, se huvudartikeln om telomerer .

Kliniska presentationer

Åldrande

Telomeras anses vara nyckeln till cellulär odödlighet, "ungdomskällan". Detta enzym tillåter celler att föröka sig snabbt utan att åldras . Embryonala stamceller uttrycker till exempel telomeras, vilket gör att de kontinuerligt kan dela sig för att bilda vävnader och organ. Hos vuxna uttrycks telomeras i celler som måste dela sig ofta, men de flesta somatiska celler producerar det inte.

Ett av de mest uppenbara tecknen på ålderdom är den minskade aktiviteten hos hudceller. Det antas att behandling med telomeras kan hjälpa till att bli av med åtminstone dessa problem.

Det visade sig att β-catenin , som undvek nedbrytning på grund av Wnt-signalen , aktiverar syntesen av telomerasenzymatisk subenhet (TERT) i stam- och cancerceller. En av transkriptionsfaktorerna för pluripotens, Klf4, hjälper den i detta och riktar den till promotorn för Tert-genen [6] . Vissa företag tillverkar kosmetiska produkter baserade på telomeras. Enligt dem kostar produktionen av ett gram telomeras företaget 4 miljoner US-dollar. Det finns inget aktivt telomeras i kosmetiska preparat och kan inte vara det, eftersom RNA som finns i telomeras mycket snabbt skärs av ribonukleas A, som är mycket vanligt i naturen. Dessutom är enzymet i sig inte särskilt stabilt. Aktivt telomeras isoleras i laboratorier under sterila förhållanden och förvaras fryst (helst i ett lågtemperaturkylskåp).

Uppkomsten av många tecken på tidigt åldrande tillskrivs minskningen av telomerer [7] . Dessa är till exempel progeri , ataxi-telangiektasi , Blooms syndrom , Fanconi-anemi , Nijmegens syndrom och andra telangiektasiska störningar. De gener vars mutation leder till dessa sjukdomar är involverade i DNA-reparation . Deras inblandning i regleringen av telomerlängd undersöks aktivt. Eftersom det för närvarande är okänt i vilken utsträckning förstörelsen av telomerer påverkar åldringsprocessen, är den huvudsakliga forskningen fokuserad på processerna för att upprätthålla integriteten hos DNA och i synnerhet dess telomera regioner. Michael Fossel föreslog i en intervju att telomerasbehandling inte bara kan användas för att bekämpa cancer , utan även för att bekämpa mänskligt åldrande och därmed öka den förväntade livslängden. Han tror att under det kommande decenniet kommer de första testerna av telomerasmetoder för att öka människans förväntade livslängd att genomföras. Detta är mycket betryggande, eftersom det ungefär samtidigt kommer att ske en massiv pensionering av babyboomarna i USA och Västeuropa.

Cancer

När celler i odling närmar sig Hayflick-gränsen kan åldrandet bromsas upp genom inaktivering av gener som kodar för tumörhämmande proteiner. Dessa är i synnerhet ett protein som kallas p53 och retinoblastomproteinet (pRb). Celler som förändras på detta sätt når förr eller senare ett tillstånd som kallas "kris", när det mesta av cellkulturen dör. Ibland slutar dock inte cellen att dela sig när en kris nås. Vanligtvis vid denna tidpunkt är telomererna helt förstörda och kromosomens tillstånd förvärras med varje delning.

De bara ändarna av kromosomerna känns igen som brott i båda DNA-strängarna. Skador av detta slag repareras vanligtvis genom att sammanfoga de trasiga ändarna. Men i det här fallet kan ändarna på olika kromosomer vara sammankopplade, eftersom de inte längre skyddas av telomerer. Detta löser tillfälligt problemet med frånvaron av telomerer, men under celldelningens anafas bryts de länkade kromosomerna isär slumpmässigt, vilket leder till ett stort antal mutationer och kromosomavvikelser.

När denna process fortsätter skadas cellens genom mer och mer. Slutligen kommer det ett ögonblick då antingen mängden skadat genetiskt material blir tillräcklig för celldöd (genom programmerad celldöd - apoptos ), eller en ytterligare mutation inträffar som aktiverar telomeras.

Efter aktivering av telomeras blir vissa typer av celler odödliga: deras kromosomer blir inte mindre stabila oavsett antalet celldelningar, och processen med celldöd startar inte. Många cancerceller anses vara odödliga eftersom aktiviteten hos telomerasgenerna i dem gör att de kan dela sig nästan på obestämd tid, vilket är orsaken till bildandet av tumörer.

Ett bra exempel på cancercellers odödlighet är HeLa-celler , som ursprungligen erhölls från en tumör i livmoderhalsen hos Henrietta Lacks (Henrietta Lacks, därav namnet på HeLa-kulturen) 1951. Denna kultur används fortfarande i laboratorieforskning idag. Hela-celler är verkligen odödliga: det uppskattas att flera ton av dessa celler produceras dagligen, som alla är ättlingar till flera celler som extraherats från G. Lex tumör.

Trots att den beskrivna metoden för att modellera cancer i cellkultur är effektiv och har använts i många år, är den mycket felaktig. Vilken typ av påverkan inom ramen för denna metod som orsakar födelsen av celler som bildar tumörer var från början oklart. Men senare var det möjligt att besvara denna fråga. Olika mutationer inducerades i modellcellerna, som finns i olika typer av mänskliga cancerceller. Detta gjorde det möjligt att identifiera flera kombinationer av mutationer som är tillräckliga för bildandet av tumörceller från deras olika typer.

Egentligen är kombinationen av mutationer olika beroende på typen av celler. De flesta av dem innehåller dock följande ändringar:

Dessa förändringar leder till att celldödsmekanismen stängs av som ett resultat av kromosomförstöring eller apoptos . Dessutom börjar cellen kontinuerligt dela sig.

Denna cellodlingsmodell av cancer belyser rollen av telomeras i mänsklig tumörbildning. Telomerasaktivering observeras i 90 % av alla tumörer. Detta tyder på att den odödlighet den ger är en nyckelfaktor i utvecklingen av cancer.

Tumörer där TERT inte aktiverades använde huvudsakligen en annan telomerkonserveringsmekanism som kallas ALT (alternativ förlängning av telomerer). Detaljerna för denna mekanism är okända.

Som visas i arbetet av Elizabeth Blackburn et al., är telomeras också involverat i regleringen av aktiviteten hos 70 gener som är involverade eller misstänks vara involverade i bildandet och utvecklingen av cancertumörer. Dessutom aktiverar det glykolys, vilket gör det möjligt för cancerceller att använda sockerarter för att upprätthålla en viss tillväxt och delning (dessa hastigheter är jämförbara med tillväxthastigheterna för celler i embryot).

E. Blackburn och två andra forskare fick Laskerpriset 2006 för upptäckten av telomeras och dess efterföljande forskning. För samma prestationer fick E. Blackburn även Gruberpriset i genetik 2006.

Telomerasets roll i andra mänskliga sjukdomar

Mutationer i TERT-proteinet tros predisponera patienter för aplastisk anemi  , en störning av hematopoiesis i benmärgen [8] .

Crit's-Cry Syndrome (CdCS) är en komplex sjukdom som involverar förlust av den distala delen av den korta änden av kromosom 5. TERT-proteingenen är lokaliserad i det förlorade fragmentet. Det antas att förlusten av denna kopia av genen är, om inte orsaken, så ett av förutsättningarna för uppkomsten av denna sjukdom [9] .

Dyskeratosis congenita (CD) är en sjukdom i benmärgen som kan orsakas av en mutation i TERC-subenheten av telomeras. Denna mutation är orsaken till sjukdomen i endast 5 % av fallen, men i dessa fall ärvs sjukdomen som en dominant autosomal störning. Mutationer i dyskeringenen ( DKC1) är ansvariga för cirka 35% av alla fall av VD; dessa mutationer är recessiva X-länkade.

Patienter med VD lider av svår benmärgsdysfunktion, vilket visar sig i onormal hudpigmentering, leukoplaki (vita plack på munslemhinnan), nageldystrofi och andra symtom. Bärare av TERC- eller DKC1-mutationer har också kortare telomerer, såväl som felaktig in vitro telomerasaktivitet , jämfört med mutationsfria individer i samma ålder [10] .

En hel familj har hittats [11] vars medlemmar uppvisade en autosomalt dominant VD samtidigt med en heterozygot TERT-mutation. Hos dessa personer var frekvensen av telomersammandragning högre än normalt. Dessutom förvärrades VD-fenotypen för varje generation.

En del av forskningen visar att aktiveringen av telomeras inte leder till cancer, utan snarare bekämpar den.

  1. Kroppens främsta försvar mot cancer är immunförsvaret. När vi åldras minskar aktiviteten hos hematopoetiska stamceller, som ger upphov till celler i immunsystemet, på grund av att telomererna förkortas. Telomeras föryngrar immunförsvaret och hjälper på så sätt kroppen att bekämpa cancer.
  2. När telomerlängden når ett kritiskt värde går cellen in i en fas av fysiologiskt åldrande och börjar frigöra hormoner (eller cytokiner) som ökar hela organismens inflammatoriska status och skadar de omgivande cellerna. Telomeras förhindrar detta.
  3. När celltelomerer blir för korta kan fragmentering av kromosomerna uppstå, vilket i sin tur kan leda till malignitet. Telomeras förhindrar också detta.

Så här ser det ut i djurförsök och det verkar som att de teoretiska skälen till oro för telomeras bygger på en opålitlig teori.

En artikel har publicerats med resultaten av en studie av danska forskare, där man för första gången analyserade sambandet mellan telomerlängd och dödlighet hos medlemmar av en mycket stor population. På grund av befolkningens storlek gav detta arbete ett mycket starkt argument för att längre telomerer är en prediktor för livslängd [12] .

Telomeras som ett läkemedelsmål

Det är mycket svårt att bekämpa cancertumörer, eftersom kroppens immunförsvar inte känner igen dem som främmande. Dessutom är cancerceller odödliga och kommer att fortsätta att dela sig under alla förhållanden. Eftersom cellodödlighet i de flesta typer av tumörer uppnås på grund av närvaron av telomeras i dem, kan det vara ett mål för läkemedel mot cancer. Om något läkemedel kan stänga av telomeras i cancerceller, kommer processen med telomerförkortning att återupptas, eftersom cellerna delar sig, telomererna kommer att förstöras, mutationer kommer att uppstå och cellerna kommer att dö.

Experimentella läkemedel som är inriktade på aktivt telomeras testas på möss, och några har redan flyttat in i kliniska prövningar. Geron Corporation testar för närvarande läkemedel på människor som använder telomerasinhibering på två olika sätt. Det ena är ett vaccin (GRNVAC1) och det andra är ett lipidpreparat (GRN163L). Faktum är att i många typer av cancerceller som odlas i kultur leder undertryckandet av telomeras till snabb död hos cellpopulationen. Samtidigt finns det vissa hinder för utvecklingen av sådana läkemedel, till exempel existensen av en alternativ mekanism för telomerförlängning [13] . Det finns bevis för att alternativa metoder för att upprätthålla telomerlängd och DNA-lagring används i cancerstamceller. Geron Corp. säger dock att det också har dödat cancerstamceller med sin telomerasinhibitor GRN163L. Denna inhibitor fäster direkt till telomerasmall-RNA:t. Även en enda mutation av mallen skulle helt kunna beröva telomeras dess förmåga att förlänga telomerer och därmed beröva cellen förmågan att dela sig på obestämd tid. I det här fallet kan glykolys inte börja, och uttrycket av 70 Blackburn-cancergener (Blackburn et al) kan inte börja.

Eftersom Blackburn visade att de flesta negativa effekterna av telomeras försvinner när RNA-mallen skadas, är denna mall ett ganska effektivt mål. Men även om vissa av cancercellerna använder en alternativ metod för telomerförlängning, kommer de inte att dö om telomeras-RNA-mallen blockeras. Enligt Blackburn är det fel att anta att endast telomeras är ansvarig för telomerförlängningen. Att förhindra cancerceller från glykolys, samt förhindra uttryck av 70 "dåliga" gener, skulle troligen kunna döda cancerceller som inte använder telomeras.

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Greider, CW & Blackburn, EH (1985) "Identifiering av en specifik telomerterminal transferasaktivitet i Tetrahymena-extrakt." Cell v.43, (2 Pt. 1) s. 405-413.
  2. ↑ Olovnikov A.M. En teori om marginotomi. Den ofullständiga kopieringen av mallmarginalen i enzymsyntes av polynukleotider och biologisk betydelse av fenomenet. J Theor Biol. 1973 sep 14;41(1):181-90
  3. ↑ Nobelprisets webbplats. . Hämtad 7 oktober 2009. Arkiverad från originalet 26 december 2018.
  4. ↑ Cohen S., Graham M., Lovrecz G., Bache N., Robinson P., Reddel R. Proteinsammansättning av katalytiskt aktivt humant telomeras från odödliga celler  //  Science : journal. - 2007. - Vol. 315 , nr. 5820 . - P. 1850-1853 . — PMID 17395830 .
  5. ↑ Forskare gick till botten med mekanismen för cellulär odödlighet (otillgänglig länk) . Hämtad 3 september 2008. Arkiverad från originalet 5 september 2008. 
  6. ↑ Hoffmeyer K., A. Raggioli, S. Rudloff, R. Anton, A. Hierholzer, I. Del Valle, K. Hein, R. Vogt, R. Kemler. Wnt/β-Catenin-signalering reglerar telomeras i stamceller och cancerceller. Science, 2012; 336 (6088): 1549-1554 doi : 10.1126/science.1218370
  7. ↑ Blasco M.A. Telomerer och mänskliga sjukdomar: åldrande, cancer och mer. Nat Rev Genet 2005 aug;6(8):611-22. PMID 16136653
  8. ↑ Yamaguchi H, Calado RT, Ly H, Kajigaya S, Baerlocher GM, Chanock SJ, Lansdorp PM, Young NS. Mutationer i TERT, genen för telomeras omvänt transkriptas, vid aplastisk anemi. N Engl J Med. 2005 apr 7;352(14):1413-24. PMID 15814878 Fritext efter registrering Arkiverad 5 oktober 2008 på Wayback Machine
  9. ↑ Zhang A, Zheng C, Hou M, Lindvall C, Li KJ, Erlandsson F, Bjorkholm M, Gruber A, Blennow E, Xu D. Deletion of the telomerase reverse transcriptase gen and haploinsufficiency of telomere maintenance in Cri du chat syndrome. Am J Hum Genet. 2003 apr;72(4):940-8. Epub 2003 10 mars . PMID 12629597
  10. ↑ Marrone A, Walne A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: telomeras, telomerer and anticipation. Curr Opin Genet Dev. 2005 Jun;15(3):249-57. PMID 15917199
  11. ↑ Armanios M, Chen JL, Chang YP, Brodsky RA, Hawkins A, Griffin CA, Eshleman JR, Cohen AR, Chakravarti A, Hamosh A, Greider CW. Haploinsufficiens av telomeras omvänt transkriptas leder till förväntan vid autosomal dominant dyseratosis congenita. Proc Natl Acad Sci US A. 2005 nov 1;102(44):15960-4. PMID 16247010
  12. ↑ Telomeras orsakar inte cancer . www.vechnayamolodost.ru. Hämtad 13 maj 2016. Arkiverad från originalet 28 maj 2016.
  13. ↑ Bryan TM, Englezou A, Gupta J, Bacchetti S, Reddel RR. Telomerförlängning i odödliga mänskliga celler utan detekterbar telomerasaktivitet. EMBO J. 1995 sep 1;14(17):4240-8. PMID 7556065

Länkar

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger
 Kromosomer
Main
Klassificering
Strukturera
Kromatider
TelomererTelomeras
CentromereKinetochore
Kromatin
Nukleosom
Omstrukturering och
kränkningar
Kromosomal
könsbestämning
Metoder