Cohesin

Cohesin  är ett komplex av proteiner som reglerar separationen av systerkromatider under celldelning (både meios och mitos ).

Cohesin är ett proteinkomplex som spelar en nyckelroll i DNA- reparation genom homolog rekombination och i kromosomkohesion och segregation under celldelning.

Struktur

Cohesin består av fyra komponenter: Scc1, Scc3, Smc1, Smc3. Smc-proteiner har två huvudegenskaper: en ATPas-aktivitet av domänen som bildas av interaktionen mellan C-terminalen och N-terminalen av proteinet) och en loopliknande zon som tillåter Smc- dimerisering . ATPase -domänen och loopen är anslutna till varandra genom en lång antiparallell "helix av helix". Dimerens allmänna struktur har en central loop omgiven av ATPaser. I närvaro av ATP kan de två ATPas-domänerna binda för att bilda en ringstruktur. Hydrolys av ATP kan få ringen att öppna eller stänga.

Scc1 och Scc3 förbinder ATPase-domänerna i Smc1 och Smc3, vilket stabiliserar ringstrukturen. N- och C-ändarna av Scc1 är anslutna till Smcl och Smc3. När Scc1 binder till SMC-proteinet kan Scc3 också ansluta sig genom att binda till den C-terminala regionen av Scc1. När Scc1 binder till både Smc1 och Smc3, bildar kohesinkomplexet en sluten ringform. Om det bara binder till ett av SMC-proteinerna, bildas en öppen ringstruktur. Det har nyligen visat sig att kohesinringar kan dimeriseras för att bilda en struktur av två ringar som hålls samman av en handfängselformad bit av Scc3, med en DNA-sträng som löper genom varje ring.

Funktioner

Cohesinringen har tre funktioner:

• Används för att hålla systerkromatider anslutna till varandra under metafas , för att säkerställa deras anslutning under mitos (meios). Efter separation rör sig de två kromatiderna mot motsatta poler av cellen. Utan kohesin skulle cellen inte kunna kontrollera isoleringen av systerkromatider.
• Underlättar fästet av spindeln till kromosomerna.
• Underlättar DNA-reparation genom rekombination .
• Nyligen har många nya funktioner hos cohesin upptäckts i olika cellulära processer. Cohesin har visat sig vara ansvarigt för reglering av transkription, reparation av DNA dubbelsträngbrott, kromosomkondensation, parning av homologa kromosomer under meios I, monoorientering av systerkinetokorer under meios I, icke-homolog centromerkoppling, kromosomarkitektur och omarrangemang, DNA replikering etc. [ett]

Verkningsmekanism

Det är ännu inte särskilt klart hur kohesinringar förbinder systerkromatider. Det finns två möjliga alternativ:

1. Bitar av kohesin fäster vid varje kromatid och bildar en bro mellan två av dem.
2. Efter bildandet av en ringstruktur i cohesin blir det möjligt att innesluta kromatider i dessa ringar.

Enligt moderna uppgifter är det andra alternativet mer troligt. Proteiner som är väsentliga för systerkromatidkohesion, såsom Smc3 och Scc1, reglerar inte bildandet av kovalenta bindningar mellan kohesin och DNA, vilket indikerar att interaktion med DNA inte är tillräcklig för sammanhållningsprocessen. Dessutom orsakar störningar av ringstrukturen i kohesin genom klyvning av Smc3 eller Scc1 för tidig isolering av systerkromatider. Detta visar att bildningen av kohesinringen är viktig för dess funktion.

Det är fortfarande inte känt hur många kohesinringar som krävs för att hålla ihop systerkromatider. Enligt en version omger en ring kromatiderna. En annan version tillåter bildandet av en dimer, där varje ring omger en systerkromatid. Dessa två ringar är anslutna till varandra genom en bro som håller ihop de två kromatiderna.

Kohesionskomplexet bildas under de inledande stegen av S-fasen . Komplexen interagerar med kromosomerna innan DNA-kopiering påbörjas. När en cell börjar duplicera DNA sluts kohesinringarna och förenar systerkromatiderna. Kohesinkomplex måste finnas under S-fasen för att kohesion ska kunna ske. Det är dock oklart hur kohesin fäster till kromosomerna under G1 -fasen . Det finns för närvarande två hypoteser:

1. ATPaserna av SMC-proteiner interagerar med DNA och denna interaktion förmedlar bindningen av kohesinringar till kromosomer .
2. Vissa ytterligare proteiner hjälper laddningsprocessen.

Roll i differentieringsmekanismer

Kohesin är ett multiproteinkomplex som styr den tredimensionella strukturen av kromatin [2] [3] Man tror att pluripotensfaktorer i samband med proteinkomplex som kohesin och mediator (ett multiproteinkomplex som fungerar som ett transkriptionskoaktivator [4] ) i samband med CCCTC-bindningsfaktorn kontrollerar transkriptionsrepressorn CTCF [5] [6] bildandet av en unik tredimensionell genomstruktur [2] , som bidrar till induktionen av pluripotens och dess stabilisering [7] , och bestämmer också riktningen för differentieringsprocesser [8] . Sålunda gör knockdown av SMC1-genen, som kodar för ett av kohesinproteinerna (nödvändigt för bildandet av en intrakromosomal loop som för genpromotorn närmare den efterföljande förstärkaren (som är nödvändig för aktiveringen av endogena pluripotensgener [9] ), det är omöjligt att uppnå pluripotens [10] .

Anteckningar

1. ↑ Mehta GD, Kumar R, Srivastava S, Ghosh SK (augusti 2013). "Cohesin: fungerar bortom systerkromatidkohesion". FEBS Bokstäver . 587 (15): 2299-312. DOI : 10.1016/j.febslet.2013.06.035 . PMID  23831059 . S2CID  39397443 .
2. ↑ 1 2 Yu, M., & Ren, B. (2017). Den tredimensionella organisationen av däggdjursgenom arkiverad 28 juni 2021 på Wayback Machine . Annual Review of Cell and Developmental Biology, 33 doi : 10.1146/annurev-cellbio-100616-060531
3. ↑ Laura E. DeMare, Jing Leng, Justin Cotney et al. och James P. Noonan (2013) The genomic landscape of cohesin-associated chromatin interactions. Genome Res. 23, 1224-1234 doi : 10.1101/gr.156570.113
4. ↑ Phillips-Cremins, JE, Michael EG Sauria, Amartya Sanyal, et al. (2013) Arkitektoniska proteinunderklasser formar 3D-organisation av genom under härstamningsengagemang. Cell, Volym 153, Issue 6, 1281-1295 doi : 10.1016/j.cell.2013.04.053
5. ↑ Bum-Kyu Lee och Vishwanath R. Iyer (2012) Genomomfattande studier av CCCTC-bindande faktor (CTCF) och kohesin ger insikt i kromatinstruktur och reglering. The Journal of Biological Chemistry, 287, 30906-30913. doi : 10.1074/jbc.R111.324962
6. ↑ Jian Yan, Martin Enge, Thomas Whitington, et al. & Jussi Taipale (2013) Transkriptionsfaktorbindning i mänskliga celler förekommer i täta kluster som bildas runt Cohesin-ankarplatser. cell,; 154 (4): 801-813 doi : 10.1016/j.cell.2013.07.034
7. ↑ Elzo de Wit, Britta AM Bouwman, Yun Zhu, et al. & Wouter de Laat (2013) Det pluripotenta genomet i tre dimensioner är format kring pluripotensfaktorer. Nature doi : 10.1038/nature12420
8. ↑ Rubin AJ et al., & Khavari PA (2017). Linjespecifika dynamiska och företablerade förstärkare-promotor-kontakter samarbetar i terminaldifferentiering , Nature Genetics, doi : 10.1038/ng.3935
9. ↑ Li, M., & Belmonte, JCI (2017). Grundregler för pluripotensgenens reglerande nätverk. Naturrecensioner Genetik. 18(3), 180-191 doi : 10.1038/nrg.2016.156
10. ↑ He Zhang, Weiwei Jiao, Lin Sun, et al. (2013) Intrakromosomal looping krävs för aktivering av endogena pluripotensgener under omprogrammering. Cell Stem Cell, 13(1), 30-35 doi : 10.1016/j.stem.2013.05.012

Länkar

cellkärnan
Kärnmembran / Nukleär lamina	Kärnporer: Nukleoporiner ( NUP35 NUP37 NUP43 NUP50 NUP54 NUP62 NUP85 NUP88 NUP93 NUP98 NUP107 NUP133 NUP153 NUP155 NUP160 NUP188 NUP205 NUP210 NUP214 ) AAAS
nukleolus	Perinukleolärt fack ( PTBP1 CUGBP1 ) TCOF Ataxin 7
Övrig	PML-kroppar Paraprickar Cajal corpuscle ( GEMIN4 GEMIN5 GEMIN6 GEMIN7 GEMIN8 SMN / SIP1 spiral ) SMC-proteiner Cohesin ( SMC1A SMC1B SMC3 ) Kondensin ( NCAPD2 NCAPD3 NCAPG NCAPG2 NCAPH NCAPH2 SMC2 SMC4 ) DNA-reparation ( SMC5 SMC6 ) Övergångsnukleära proteiner TNP1 TNP2 Kromatin kärnkraftsmatris Nukleoplasma Nukleosol