Kemoterapi för maligna neoplasmer

Kemoterapi av maligna neoplasmer  är en av de moderna högteknologiska metoderna för att behandla olika typer av maligna neoplasmer genom att introducera speciella kemikalier eller läkemedel i människo- eller djurkroppen , de så kallade antitumör (antineoplastiska) kemoterapeutiska medlen. Alla kemoterapeutiska läkemedel mot tumörer , genom sin verkningsprincip, är de mest kraftfulla cellgifter eller toxiner som har en skadlig effekt på snabbt delande celler av maligna tumörer med en relativt mindre negativ skadlig effekt på friska snabbt delande celler och vävnader i värdorganismen, bärare av en malign tumör.

Grundläggande skillnader

De grundläggande skillnaderna mellan cancerkemoterapi och farmakoterapi och andra typer av kemoterapi är följande. Till skillnad från konventionell farmakoterapi , där det bara finns två deltagare - ett farmakologiskt medel (läkemedel) och en organism som exponeras för det, finns det i processen för antitumörkemoterapi så många som tre deltagare - ett kemoterapeutiskt medel, en värdorganism (bärare av en maligna tumör) och föremål för dödande, förstörelse (utrotning) eller ablation) klon av maligna tumörceller. Det är deras komplexa komplexa interaktion som avgör resultatet av kemoterapi för maligna tumörer, dess framgång eller misslyckande. Därför, när man planerar kemoterapi för maligna tumörer , måste onkologer och hematologer ta hänsyn till både egenskaperna hos patientens kropp (ålder, allmänt somatiskt tillstånd, närvaro eller frånvaro av vissa organskador, som förutbestämmer patientens potentiella förmåga att uthärda den föreslagna kemoterapi utan livshotande biverkningar och samtidigt erhålla den önskade terapeutiska effekten), och tumörens biologiska egenskaper, som härrör från egenskaperna hos dess histologiska struktur och cytoarkitektonik, från dess cytogenetik (närvaron av vissa kromosomala nedbrytningar och omarrangemang ) och från dess immunfenotyp (uttrycksmönster för vissa gener och proteiner) och förutbestämning av egenskaperna hos dess kemokänslighet, och även mönster för kinetik för tumörtillväxt, metastasering och spridning (spridning) av en viss tumör.

Mål och mål

Målet med kemoterapi av maligna tumörer är den mest fullständiga destruktionen, dödandet (utrotningen) eller åtminstone hämningen av tillväxt, reproduktion och metastasering av en klon av maligna celler, med minsta möjliga eller åtminstone villkorligt acceptabla skadliga effekt på värdorganismen.

Intervention i kedjan av patogenes av tumörprocessen (till exempel normalisering av processen för mognad och differentiering av maligna celler och deras omvandling tillbaka till normala) sker i princip inte under antitumörkemoterapi. Detta är skillnaden mellan situationen med antitumörkemoterapi och situationen med till exempel farmakoterapi för hypertoni eller klinisk depression , där läkemedel verkar på redan kända biokemiska störningar (det vill säga på vissa kopplingar i patogenesen av de nämnda sjukdomarna) och korrigerar dem. Förekommer inte med antitumörkemoterapi och stimulering av naturliga mekanismer för sanogenes . Värre, naturlig antitumörimmunitet , som är en av de potentiella mekanismerna för sanogenes i maligna tumörer, påverkas kraftigt av tumörkemoterapi, såväl som andra immunfunktioner i kroppen. Detta beror på det faktum att immunokompetenta celler, tillsammans med andra hematopoetiska celler, är bland de snabbt delande cellerna i kroppen, och därför lider fler andra friska celler (men fortfarande mindre än maligna celler) av effekterna av kemoterapiläkemedel mot tumörer.

Normalisering av vital aktivitet och förbättring av kroppens funktioner som helhet och av de drabbade organen och systemen i synnerhet, förbättring av patientens livskvalitet under kemoterapi av tumörer uppnås sekundärt, som ett resultat av förstörelsen eller minskningen i storlek eller hämning av tillväxt och metastaser av själva orsaken som orsakade denna sjukdom  - en malign tumör.

Skillnader från andra typer av kemoterapi

Kemoterapi för maligna tumörer skiljer sig också fundamentalt från andra typer av kemoterapi, i synnerhet från kemoterapi av infektioner (antibakteriell, svampdödande, antiprotozoal, antiviral, antituberkulos, etc. kemoterapi) och från kemoterapi av parasitiska invasioner (till exempel anthelmintisk kemoterapi).

Faktum är att i kemoterapi av infektioner och parasitära invasioner är föremålet som ska förstöras fundamentalt annorlunda i sina biologiska egenskaper, anatomiska struktur , fysiologi och biokemi , och DNA- uppsättningen, som är mycket lägre än människor och högre djur på den evolutionära stege , en ganska primitiv organism - vare sig det är en bakterie , svamp , protozo , virus eller helmint .

Detta förutbestämmer möjligheten till dess ganska säkra förstörelse med minimal eller mycket liten skada på värdorganismens celler och vävnader, på grund av användningen av de metaboliska egenskaperna hos parasiten eller smittämnet som värdorganismen inte har. Ett exempel är blockaden av vissa anthelmintiska läkemedel av parasiters glatta muskler, vilket gör att de inte kan fästa på tarmens inre yta och ger möjlighet till mekanisk utdrivning av en förlamad helminth med avföring , i fullständig frånvaro av någon effekt av samma anthelmintika på värdorganismens muskeltonus. Eller blockad av bakteriellt dihydrofolatreduktas med sulfonamider , med minimal effekt på aktiviteten av dihydrofolatreduktas i mänskliga och djuriska vävnader.

Samtidigt, i antineoplastisk (antineoplastisk) kemoterapi, är föremålet som ska förstöras "upproriskt", muterat och förvärvat förmågan till non-stop och okontrollerad delning (det vill säga bli maligna, med andra ord, förvärvade maligna egenskaper) och samtidigt lyckats fly från naturlig immunkontroll och "bestraffning" av kroppen av våra egna celler.

Detta förutbestämmer den grundläggande omöjligheten att utföra dagens antitumörkemoterapi utan samtidig, om än kvantitativt mindre än "bestraffning" och förstörelse av en elakartad tumörklon, "bestraffning" och förstörelse av friska celler, särskilt de som normalt delar sig snabbt ( hematopoetiska celler , immunkompetenta celler) , hudceller och hudbihang ( hår , naglar ), epitelceller i slemhinnorna i mag-tarmkanalen , andningsvägarna och urinvägarna ). Och den i grunden oundvikliga högre toxiciteten (särskilt hematologisk och immunologisk toxicitet), högre risk för allvarliga komplikationer och biverkningar och högre behandlingsrelaterad dödlighet med antitumörkemoterapi jämfört med kemoterapi för infektionssjukdomar och parasitangrepp.

Samma skäl som nämnts ovan (hög potential och verklig toxicitet av kemoterapi mot cancer, hög sannolikhet och till och med nästan oundviklig skada på olika grader av friska celler och vävnader, särskilt snabbt delande, såsom celler i hematopoetisk vävnad, hud och slemhinnor), begränsar båda singel och kurs, och den totala dosen av kemoterapiläkemedel under en livstid, och det totala antalet kemoterapikurser från ovan (den så kallade "dosbegränsande toxiciteten") och tjänar som orsaken till den grundläggande begränsningen av deras effektivitet ovanifrån . Det är ofta omöjligt att ge en patient en teoretiskt effektiv dos av kemoterapeutiska medel för hans sjukdom eller att ge det antal kemoterapikurer som är nödvändiga för hans sjukdom utan att orsaka oacceptabel, oacceptabel toxicitet, oacceptabla och oacceptabla biverkningar och komplikationer, eller utan oacceptabelt hög dödlighetsrisk.

Samtidigt, med hänsyn till dödligheten av maligna tumörer i avsaknad av någon behandling, närmar sig 100 %, och med hänsyn till frånvaron av något vettigt alternativ till dagens kemoterapi för många typer av maligna tumörer, särskilt med en tillräcklig förekomst av tumörprocessen (exklusive möjligheten till rent kirurgisk eller strålningsradikal lösning av problemet) och en hög sannolikhet för närvaron av mikrometastaser eller med den initiala systemiska karaktären av tumörprocessen (som är fallet med hemoblastoser ), de oundvikliga biverkningarna och komplikationer och den dödliga risken med modern kemoterapi och dess fundamentalt begränsade effektivitet måste stå ut med.

Klassificering av kemoterapiläkemedel mot cancer

Enligt verkningsmekanismen

Klassificering av antitumörkemoterapi

Beroende på verkningsmekanismen särskiljs cytostatisk och cytotoxisk kemoterapi . Cytostatika baseras på användning av cytostatika som hämmar reproduktionen (mer exakt klonal proliferation) av maligna celler och orsakar apoptos av celler som inte kan dela sig på grund av effekterna av cytostatika. Cytotoxisk kemoterapi är baserad på användningen av läkemedel som orsakar direkt celldöd på grund av deras förgiftning och störningar av deras vitala funktioner , och som ett resultat , tumörnekros .

Enligt villkoren för kemoterapi är öppenvård och slutenvård. Poliklinisk kemoterapi utförs med låg eller villkorligt acceptabel dosintensitet och toxicitet, är relativt lågemetogen och har en relativt låg myelosuppressiv och immunsuppressiv potential, låg potential för allvarliga komplikationer och dödlighet, och utförs därför i hemmet, utan sjukhusvistelse. Sluten kemoterapi utförs uteslutande på ett specialiserat sjukhus på grund av den höga risken för allvarliga biverkningar och dödlighet.

Kemoterapi kan administreras systemiskt eller regionalt och lokalt. Systemiska metoder inkluderar oral kemoterapi och intravenös administrering.

Det vanligaste är intravenös kemoterapi. På moderna kliniker, för smidigt genomförande av intravenös kemoterapi, installerar patienter ofta ett infusionsportsystem i de centrala venerna (subclavia, hals, etc.). Detta undviker överdrivna lokala effekter av höga koncentrationer av kemoterapiläkemedel på mag-tarmkanalen och på väggarna i perifera vener, utveckling av regional mukosit i mag-tarmkanalen, flebit i perifera vener och överdriven emetogenicitet av kemoterapi, vilket ofta är ett problem med oral administrering av kemoterapiläkemedel eller när de injiceras i perifera vener.

Liposomal kemoterapi är en typ av intravenös kemoterapimetod där det intravenöst administrerade kemoterapiläkemedlet inte är i lösning, utan i en speciell suspension av liposomer, det vill säga det är inneslutet i mikroskopiska liposomer , vilket ökar biotillgängligheten av kemoterapiläkemedlet för maligna celler (infångning av läkemedlet av dem, penetration av läkemedlet i tumörvävnaden), vilket ökar effektiviteten av kemoterapi och minskar dess systemiska toxicitet; ett exempel är det liposomala doxorubicinet ;

En speciell variant är riktad kemoterapi, där ett intravenöst administrerat kemoterapiläkemedel är kovalent kemiskt bundet till en monoklonal antikropp som selektivt binder till specifika cellreceptorer eller ytantigener som finns rikligt närvarande (överuttryckt) exakt på ytan av maligna celler av denna typ . Detta ökar specificiteten och effektiviteten av kemoterapi och minskar den skadliga effekten av det kemoterapeutiska medlet på friska celler och vävnader, och ibland till och med tillåter användning av läkemedel som annars skulle vara alltför toxiska. Ett exempel på ett riktat kemoterapiläkemedel är Mylotarg, gemtuzumab ozogamicin , som används vid behandling av akut myeloid leukemi .

Med regional kemoterapi injiceras läkemedlet direkt i det intresserade organet eller i tumören:

Perfusionskemoterapi, eller kemooperfusion, är baserad på regional perfusion av artärerna som matar tumören eller det drabbade organet som helhet med en kemoterapilösning. Kemoembolisering är baserad på embolisering av artärerna som matar tumören med en speciell polymer som innehåller partiklar av ett kemoterapiläkemedel.

För tumörer i huden, tillgängliga slemhinnor, tumörer i urinblåsan, lokal kemoterapi kan utföras med hjälp av lokala salvor, sköljningar, instillationer eller lokala injektioner av kemoterapiläkemedel.

Enligt de mål som eftersträvas i utnämningen av kemoterapi

Konceptet med kemoprofylax (förebyggande kemoterapi) kan också användas för att konsolidera kemoterapi för hemoblastoser (ytterligare kurser eller cykler av kemoterapi ordineras efter framgångsrik uppnående av klinisk remission av hemoblastos under induktionskemoterapi, för att konsolidera effekten, konsolidera remission och / förhindra återfall) eller underhållskemoterapi (kemoterapi som ordineras efter framgångsrik induktion och konsolideringskemoterapi för hematologiska maligniteter för att upprätthålla remission och förhindra att den maligna processen återkommer).

Genom tidsmässig relation till radikal kirurgisk eller radikal strålningsintervention

Genom antalet och sammansättningen av de droger och metoder som används

Enligt graden av emetogenicitet

Beroende på graden av allmän och specifik organtoxicitet, tolerabilitet och dödlig risk

Efter dosintensitet

Beroende på graden av nödvändighet eller önskvärdhet av kemoterapi

I förhållande till befintliga standardprotokoll

I förhållande till nuvarande

Biverkningar

På grund av det faktum att läkemedlen som används för kemoterapi är giftiga för celler som delar sig (bromsar delningsprocesserna), uppträder biverkningar oftast i de vävnader vars celler förnyas snabbare. Hår och naglar slutar växa och faller av. Andra biverkningar:

Illamående och kräkningar

De flesta patienter som får kemoterapi anser att illamående och kräkningar är de mest obehagliga biverkningarna av denna typ av behandling [2] . Orsaken till illamående och kräkningar under kemoterapi är den direkta emetogena (kräkning) effekten av kemoterapeutiska medel på mag-tarmkanalen, levern och hjärnan [3] . Riskfaktorer för utveckling av illamående och kräkningar är: kvinnligt kön, ålder under 50 år, åksjuka, alkoholmissbruk [4] [5] , dålig kontroll av illamående med tidigare kemoterapikurer, vätske- och elektrolytrubbningar (hypovolemi, hyperkalcemi ), involvering i processen i mag-tarmkanalen, levern eller centrala nervsystemet, förstoppning, användning av opiater, infektionsprocesser, njursvikt.

Svårighetsgraden av illamående och kräkningar beror på patientens psykologiska humör under infusionen av kemoterapiläkemedel, förväntan på utvecklingen av dessa biverkningar. [6] Den viktigaste faktorn är graden av emetogenicitet för de specifika läkemedlen som valts [3] [7] samt dosen och administreringssättet. Så cytarabin i standarddoser orsakar sällan illamående och kräkningar, men med ökande doser ökar frekvensen av denna biverkning avsevärt. Vid användning av en kombination av kemoterapeutiska medel måste dosen och emetogen potential för varje läkemedel beaktas.

Oftast uppträder illamående och kräkningar under påverkan av cisplatin , cyklofosfamid , doxorubicin och isofosfamid , såväl som vissa andra läkemedel när de administreras i stora doser, eller 2 eller flera dagar i rad. Sannolikheten för fördröjd emes är ökad hos patienter med en historia av akut emes.

Det huvudsakliga sättet att förebygga och behandla illamående och kräkningar hos patienter på kemoterapi är dopamin D2-receptorantagonister (fenotiaziner, butyroferoner, substituerade bensamider) och serotoninreceptorantagonister (5-HT3: ondansetron , granisetron och dolasetron ). [3] [8] Den största fördelen med 5-HT3-receptorantagonister jämfört med dopamin D2-receptorantagonister är mindre toxicitet. [9] [10]

Håravfall

Håravfall under kemoterapi är förknippat med den direkta toxiska effekten av kemoterapiläkemedlet på hårsäckarna. Hår på huvudet, kroppen, ögonbrynen kan falla av. Alopeci kan vara fullständig eller partiell, beroende på läkemedlet och den individuella patientens svar. [11] Hur som helst, håravfall till följd av kemoterapi minskar patienternas livskvalitet och självförtroende avsevärt. [12] [13]

Cytostatika håravfall kan förhindras genom att kyla huden (hypotermi) med en speciell anordning, som en hårtork, som bärs över huvudet. [14] Lokal hypotermi orsakar vasokonstriktion i hårbotten, vilket gör det svårt för det hårgiftiga läkemedlet att nå hårsäckarna.

Enligt oberoende studier [15] förhindrar kylning av hårbotten effektivt och säkert håravfall när det behandlas med läkemedel som epirubicin , doxorubicin , taxol , taxotere och andra. Metodens framgång beror också på hur mycket en person tar hand om sitt hår.

Enligt kliniska onkologer[ vad? ] , fördröjer lokal hypotermi bara håravfall och minskar inte statistiskt signifikant håravfall efter kemoterapi.

Denna biverkning är den enda som går över av sig själv och är inte ett hot mot patientens liv. Efter det framgångsrika slutförandet av kemoterapi växer håret alltid tillbaka med ännu större styrka.

Förstoppning

Förstoppning är en av de främsta orsakerna till illamående hos patienter med avancerad cancer [16] . Förebyggande och behandling av förstoppning är mycket viktigt, särskilt hos patienter som får opioider (som orsakar förstoppning som en biverkning). Det är nödvändigt att eliminera de faktorer som orsakar förstoppning.

Laxermedel kan innefatta läkemedel som mjukar upp avföring, stimulerar rörlighet och laktulos. Doser och regim av laxermedel bör ses över regelbundet för att undvika drogberoende. Patienter rekommenderas att äta en fiberrik kost om patienten tål det. Bulkmedel bör användas med stor försiktighet. Saltlaxermedel (magnesiumcitrat, natriumfosfat) är ibland användbara.

Diarré

Diarré är en vanlig biverkning av vissa läkemedel mot cancer (5-fluorouracil, metotrexat, irinotekan) [3] . Svår diarré tvingar dig att minska dosen av läkemedel, eller helt avbryta dem. För att slutföra kursen används aggressiv behandling av diarré med starka medel, såsom loperamid.

Kognitiv funktionsnedsättning

Många kemoterapiläkemedel har en bieffekt på hjärnans mnestiska och intellektuella funktioner. Så en av de mest obehagliga effekterna efter kemoterapi för bröstcancer är effekten av "kemohjärn" förknippad med användningen av kemoterapiläkemedel från antracyklingruppen.

I en retrospektiv studie av Shelli R. Kesler et al. I en studie av 52 överlevande bröstcancer, presterade kvinnor som behandlats med antracykliner sämre med verbala minnesuppgifter, och mer uttalade förändringar hittades i vissa delar av deras hjärna [17] jämfört med patienter som behandlades med icke-antracykliner eller icke-antracykliner. som fick kemoterapi. alls.

Teratogen effekt

Kemoterapiläkemedel är teratogena . Innan cellgiftsbehandling påbörjas görs ett graviditetstest . Kemoterapiläkemedel utsöndras i kroppsvätskor. Patienter i fertil ålder under behandling och 7 månader. efter det bör använda preventivmedel och undvika att kyssas . Medicinsk personal måste vidta försiktighetsåtgärder när de arbetar med kemoterapiläkemedel. [arton]

Forskning

Riktad terapi

Speciellt utformade leveransvehiklar syftar till att öka effektiva nivåer av kemoterapi för tumörceller samtidigt som de minskar effektiva nivåer för andra celler. Detta bör leda till en ökning av tumören eller en minskning av toxiciteten, eller bådadera [19] .

Toxin immuno-konjugat

Toxin-immunkonjugatet innehåller en antikropp, ett läkemedel och en länk mellan dem. Antikroppen kommer att rikta in sig på ett övervägande uttryckt protein i tumörcellerna (känd som tumörantigenet) eller celler som tumören kan använda, såsom blodkärlendotelceller. De binder till tumörantigenet och metaboliseras när länken släpper läkemedlet in i cellen. Dessa specialdesignade leveransvehiklar varierar i stabilitet, selektivitet och målval, men i huvudsak syftar de alla till att öka den maximala effektiva dosen som kan levereras till tumörceller [20] . Minskningen av systemisk toxicitet innebär att de också kan användas på personer som är sjuka och eftersom de kan bära på nya kemoterapeutiska medel som skulle vara för toxiska för att tillföras med traditionella systemiska metoder.

Litteratur

Anteckningar

  1. ↑ Paevsky A. Från en mördare till en fredsstiftare: hur senapsgas förstörde liv och sedan började rädda dem
  2. ↑ Teletaeva G. M. Förebyggande och behandling av gastrointestinala komplikationer av läkemedelsbehandling (illamående och kräkningar, mukosit, diarré) // Praktisk onkologi. - 2009. - T. 10. - Nej. 3. - S. 162-164. (inte tillgänglig länk) . Hämtad 6 oktober 2014. Arkiverad från originalet 10 oktober 2014. 
  3. ↑ 1 2 3 4 Ushkalova E. A. Hantering av gastrointestinala biverkningar inducerade av läkemedel mot cancer // Pharmateka. - 2006. - nej. 12. - S. 127.
  4. ↑ Baines MJ. Illamående, kräkningar och tarmobstruktion. I: Fallon M, O'Neill B, red.: ABC of Palliative Care. London: BMJ Books, 1998, s 16-18.
  5. ↑ Wickham R: Illamående och kräkningar. I: Yarbo CH, Frogge MH, Goodman M, red.: Cancer Symptom Management. 2:a upplagan, Sudbury, Mass: Jones and Bartlett Publishers, 1999, sid 228-263.
  6. ↑ Lyles JN, Burish TG, Krozely MG, et al. Effekten av avslappningsträning och guidade bilder för att minska motviljan av cancerkemoterapi. J Consult Clin Psychol 1982;50:509-24.
  7. ↑ Wadler S, Benson AB III, Engelking C, et al. Rekommenderade riktlinjer för behandling av kemoterapi-inducerad diarré. J Clin Oncol 1998;16:3169-78.
  8. ↑ Gralla RJ, Osoba D, et al, för American Society of Clinical Oncology: Rekommendationer för användning av antiemetika: evidensbaserade riktlinjer för klinisk praxis. J Clin Oncol 1999;17:2971-94.
  9. ↑ Kaasa S, Kvaly S, Dicato MA, et al. En jämförelse av ondansetron med metoklopramid i profylax av illamående och kräkningar orsakade av kemoterapi: en randomiserad, dubbelblind studie. Internationell Emesis Study Group. Eur J Cancer 1990;26:311-4.
  10. ↑ De Mulder PH, Seynaeve C, Vermorken JB, et al. Ondansetron jämfört med högdos metoklopramid vid profylax av akut och fördröjd cisplatin-inducerad illamående och kräkningar: en multicenter, randomiserad, dubbelblind, crossover-studie. Ann Int Med 1990;113:834-40.
  11. ↑ Chong-SY et al. Kemoterapi-inducerad alopeci // Journal of the American Academy of Dermatology. - 2012. - T. 67. - Nej. 1. - P. e37-e47.
  12. ↑ McGarvey EL, Baum LD, Pinkerton RC, et al. Psykologiska följdsjukdomar och alopeci bland kvinnor med cancer. Cancer Practice 9(6):283–9 (2001 nov-dec).
  13. ↑ Munstedt K, Manthey N, Sachsse S, et al. Förändringar i självuppfattning och kroppsuppfattning under alopeci inducerad cancerkemoterapi. Support Care Cancer 5(2):139–43 (mars 1997).
  14. ↑ Shevelev O. A., Byakhov M. Yu., Khodorovich N. A. ANVÄNDNING AV HYPOTERMI I HÅLLBARHETEN FÖR FÖREBYGGANDE AV ALOPECIA UNDER KEMOTERAPI // Grundläggande forskning. - 2006. - nej. 9. - S. 32-106.
  15. ↑ Ron IG et al. Nedkylning av hårbotten för att förebygga alopeci hos patienter som får hårborttagningskemoterapi //Stödjande vård vid cancer. - 1997. - V. 5. - Nej. 2. - S. 136-138.
  16. ↑ Derby S, Portenoy RK: Bedömning och hantering av opioidinducerad förstoppning. I: Portenoy RK, Bruera E, red.: Topics in Palliative Care. Volym 1. New York, NY: Oxford University Press, 1997, sid 95-112.
  17. ↑ Kesler SR, Blayney DW Neurotoxiska effekter av antracyklin-vs nonantracyklinbaserad kemoterapi på kognition hos bröstcanceröverlevande //JAMA-onkologi. - 2015. - S. 1-8.
  18. ↑ Kemoterapisäkerhet  . _ Cancer.org .
  19. ↑ Chidambaram M, Manavalan R, Katthiresan K (2011). "Nanoterapeutika för att övervinna konventionella cancerkemoterapibegränsningar". Journal of Pharmacy & Pharmaceutical Sciences . 14 (1): 67-77. DOI : 10.18433/J30C7D . PMID21501554  . _
  20. ↑ Teicher BA, Chari RV (oktober 2011). "Antikroppskonjugatterapi: utmaningar och potential". Klinisk cancerforskning . 17 (20): 6389-97. DOI : 10.1158/1078-0432.CCR-11-1417 . PMID22003066  . _
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk