Capecitabin

Capecitabin är ett läkemedel mot  cancer av antimetabolitgruppen , en undergrupp av pyrimidinantagonister .

Farmakologisk verkan

Capecitabin är ett fluoropyrimidinkarbamatderivat. Capecitabin i sig har inte cytostatisk aktivitet, men i tumörvävnader, när det interagerar med enzymet tymidinfosforylas ( tumörangiogen faktor), övergår det till aktivt 5-fluorouracil . Kapecitabin har således en selektiv cytostatisk effekt främst på tumörvävnader, medan effekten på friska vävnader är minimal.

Kapecitabins förmåga att metaboliseras till aktiv 5-fluorouracil under påverkan av tymidinfosforylas gör det möjligt att skapa höga lokala terapeutiska koncentrationer av 5-fluorouracil i tumören. När capecitabin tas till patienter med tjocktarmscancer är nivån av 5-fluorouracil i tumörvävnad 3,2 gånger högre än i friska vävnader. Koncentrationsförhållandet för 5-fluorouracil i tumörvävnader och plasma är 21,4, i friska vävnader och plasma är 8,9. Aktiviteten av tymidinfosforylas i den primära kolorektaltumören överstiger den i friska vävnader med 4 gånger.

I cellerna i tumörer i bröstet, tjocktarmen, magen, äggstockarna och livmoderhalsen överstiger nivån av tymidinfosforylas också den i friska celler i samma vävnader. Både i friska celler och i tumörceller metaboliseras 5-fluorouracil till 5-fluorouridintrifosfat (FUTP) och 5-fluor-2-deoxiuridinmonofosfat (FdUMP). Dessa derivat skadar celler genom olika mekanismer. Först bildar folatkofaktorn N5,10-metylentetrahydrofolat och FdUMP kovalenta tertiära komplex med tymidylatsyntas, vilket leder till en minskning av omvandlingen av uracil till tymidylat (en föregångare till tymidintrifosfat, som är nödvändig för DNA-syntes). En minskning av nivån av tymidylat leder till ett avbrott i celldelningsprocessen. För det andra, i loppet av RNA-syntes, kan FUTP inkluderas istället för uridintrifosfat, som ett resultat av vilket RNA-bearbetning och proteinsyntes störs.

Farmakokinetik

Efter oral administrering absorberas capecitabin fullständigt i tarmen, metabolism sker i levern med bildning av 5-deoxi-5-fluorocytidin (5-DFCT). Att äta minskar absorptionshastigheten, men påverkar inte absorptionsgraden. Tiden till maximal plasmakoncentration för capecitabin och dess metaboliter är 1,5 till 3,34 timmar. Cirka 50 % av oförändrat capecitabin binder till plasmaproteiner, för metaboliter är denna siffra lägre. Under verkan av cytidindeaminas omvandlas 5-DPCT till 5-DFUR (denna process sker huvudsakligen i levern och i tumörvävnader som innehåller detta enzym). 5-Fluorouracil och dess aktiva fosforylerade derivat skapar höga koncentrationer i tumörvävnader och obetydliga i friska, vilket säkerställer den relativa selektiviteten för den cytostatiska effekten. De aktiva metaboliterna och 5-fluorouracil i sig metaboliseras till inaktiva substanser genom inverkan av dihydropyrimidindehydrogenas.

Halveringstiden (T1/2) för capecitabin i sig, 5-fluorouracil, 5-DFCT, 5-DFUR och FBAL är 0,85, 0,76, 1,11, 0,66 respektive 3,23 timmar.

Farmakokinetiken för capecitabin och dess derivat (exklusive 5-FU) är densamma på dag 1 och 14 av behandlingen och är dosberoende. AUC för 5-fluorouracil ökar med 30-35 % vid den 14:e terapidagen, varefter den förblir stabil. Utsöndring av njurarna är cirka 95,5% av dosen som tas, med avföring - cirka 2,6%. I urinen bestäms främst FBAL (upp till 57 % av den intagna dosen). Cirka 3 % av den administrerade dosen utsöndras som oförändrat capecitabin. I kombinationsbehandling med capecitabin med docetaxel och paklitaxel, var det ingen förändring i farmakokinetiken för 5-DFUR (den mest signifikanta metaboliten av capecitabin) och paklitaxel eller docetaxel. Kön, ålder, ras, förekomst eller frånvaro av levermetastaser och leverfunktion påverkar inte farmakokinetiken för capecitabin signifikant. Njurfunktionen påverkar inte heller nämnvärt farmakokinetiken för capecitabin och dess huvudmetaboliter.

Indikationer för användning

Capecitabin används för att behandla patienter med metastaserad eller lokalt avancerad bröstcancer (i kombination med docetaxel efter en ineffektiv kemoterapikur, inklusive antracyklinläkemedel ) . Capecitabin ges också till patienter med lokalt avancerad och metastaserad bröstcancer efter en misslyckad kemoterapikur som inkluderade antracykliner och taxaner , och när patienten har kontraindikationer mot antracykliner. Capecitabin används också i adjuvant terapi för tjocktarmscancer . Dessutom är capecitabin ett förstahandsläkemedel vid behandling av metastaserad kolorektal cancer och avancerad mag- och matstrupscancer , pankreascancer .

Hur man använder

Capecitabin tas oralt. Det är nödvändigt att ta tabletten senast 30 minuter efter att ha ätit . Behandlingslängden och doseringsregimen för capecitabin bör bestämmas av en kompetent onkolog med erfarenhet av användning av capecitabin.

Vid monoterapi ordineras som regel en daglig dos av capecitabin med en hastighet av 1250 mg / m2 2 gånger om dagen med lika intervall. Läkemedlet bör tas i form av cykler som varar i 3 veckor: dagligt intag av en daglig dos i 2 veckor, 7 dagar ledigt.

I kombinationsbehandling med docetaxel förskrivs som regel capecitabin i en dos på 1250 mg / m2 2 gånger om dagen med regelbundna intervall. Vid denna dos tas capecitabin i 2 veckor, varefter en 7-dagars paus tas i kombination med docetaxel (vid en dos på 75 mg/m2 1 gång på 3 veckor). Premedicinering utförs i enlighet med instruktionerna för docetaxel.

Om tecken på allvarlig toxicitet uppträder under behandlingen, eller om sjukdomen fortskrider trots pågående kemoterapi, ska capecitabin sättas ut.

Dosjustering av capecitabin under behandling

De toxiska effekterna av läkemedlet kan elimineras genom att förskriva symptomatisk terapi eller justera dosen av den aktiva substansen. Med toxicitet av den första svårighetsgraden justeras inte dosen. Med toxicitet av andra och tredje svårighetsgraden avbryts capecitabin och, efter att de toxiska effekterna försvunnit, fortsätter behandlingen med samma dos eller genom att minska dosen av capecitabin. Med toxicitet av fjärde svårighetsgraden stoppas capecitabin tills symtomen förbättras och behandlingen återupptas, vilket minskar dosen av capecitabin med 2 gånger. Allvarlighetsgraden av toxiciteten bör bedömas av en kompetent onkolog med erfarenhet av användning av capecitabin. Dosjusteringar ska göras under överinseende av en kompetent onkolog med erfarenhet av användning av capecitabin.

Dosjustering av capecitabin i kombinationsbehandling med docetaxel

Dosjustering av båda läkemedlen bör utföras enligt allmänna principer, exklusive enskilda fall. Med alopeci , förändringar i naglarna och en kränkning av smakupplevelser är det inte nödvändigt att justera dosen. I början av varje behandlingscykel bör möjligheten att ta båda läkemedlen samtidigt övervägas. Om det blir nödvändigt att skjuta upp administreringen av en av dem på grund av symtom på toxicitet eller dåligt allmänmedicinskt tillstånd hos patienten, bör administreringen av det andra läkemedlet också skjutas upp tills patientens tillstånd och försvinnandet av toxicitetssymptom gör det möjligt att återigen använda både capecitabin och docetaxel. Om det finns ett påtvingat behov av att helt avbryta docetaxel, kan capecitabin monoterapi med lämpliga doser fortsätta.

Hematologisk toxicitet

Capecitabin kan fortsätta om neutropeni utvecklas (inklusive grad 3). Denna situation kräver dock noggrann övervakning av patientens tillstånd. Med utveckling av andra typer av toxicitet över grad 2, bör capecitabin avbrytas (eventuellt med efterföljande återupptagande av behandlingen). Med neutropeni grad 4 avbryts behandlingen tills nivån av neutrofiler återställs över 1,5 * 10^9 celler / l. Docetaxeldosjustering kan behövas hos patienter med svår neutropeni.

Hos patienter med ett initialt antal neutrofiler på mindre än 1,5 * 10^9 celler/l eller blodplättar mindre än 100 * 10^9 celler/l är kombinationsbehandling med docetaxel och capecitabin inte möjlig.

Andra toxiciteter

Vid svåra överkänslighetsreaktioner avbryts behandlingen och lämplig terapi ordineras. Du bör inte använda ett läkemedel som orsakade utvecklingen av allvarliga allergiska reaktioner i fortsatt behandling.

Med utvecklingen av perifer neuropati reduceras dosen av docetaxel (med 2 grader av svårighetsgrad upp till 55 mg / m2) eller avbryts (med 3 grader av toxicitet). Dosen av capecitabin justeras efter toxicitetens svårighetsgrad.

Med utvecklingen av pleural eller perikardiell effusion eller ascites avbryts docetaxel. I detta fall är fortsatt användning av capecitabin utan dosjustering tillåten.

Hepatotoxicitet

Dosen av docetaxel justeras om nivåerna av ALAT , ASAT och alkaliskt fosfatas ökar . Efter återställande av leverfunktionstester kan dosen av docetaxel ökas igen till initialdosen.

Med utvecklingen av uttorkning avbryts capecitabin och rehydrering utförs. Fram till slutet av rehydreringen rekommenderas det inte att fortsätta behandlingen med capecitabin.

När du justerar dosen av capecitabin, måste man komma ihåg att den dagliga dosen ska delas upp i 2 lika doser, och en enkel dos väljs med tabletter som innehåller 150 eller 500 mg av den aktiva substansen.

Dosjustering hos patienter med nedsatt leverfunktion på grund av metastaser

Med mild till måttlig svårighetsgrad av leverdysfunktion ändras inte den initiala dosen av capecitabin. Det är nödvändigt att noggrant övervaka patientens tillstånd och, om toxicitet utvecklas, justera dosen av capecitabin.

För patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (med kreatininclearance-värden från 30 till 50 ml / min) rekommenderas att förskriva 3/4 av standarddosen av capecitabin. Med en mild grad av nedsatt njurfunktion krävs ingen dosjustering av capecitabin.

För äldre och senila patienter justeras inte startdosen av capecitabin. Det är dock nödvändigt att noggrant övervaka tillståndet hos äldre och senila patienter, eftersom de har en högre risk att utveckla grad 3 och 4 toxicitet.

Oönskade biverkningar

Vid användning av capecitabin noterades den vanligaste (i 10 % av fallen) utveckling av stomatit , diarré , förstoppning , kräkningar , ökad dåsighet , asteni , trötthet och hand-fotsyndrom.

Dessutom kan följande biverkningar utvecklas:

Matsmältningskanalen : ulcerös stomatit , glossit , cheilit , aptitrubbningar , epigastrisk och buksmärta , torrhet i munslemhinnan, oral candidiasis , flatulens , kolit , duodenit , gastrit , esofagit , gastrointestinala blödningar. Fall av utveckling av kolestatisk hepatit och leversvikt beskrivs också .

Hud : dermatit , erytem , ​​torr hud, alopeci , klåda , hud- och nagelpigmenteringsstörningar , onykolys , ljuskänslighetsreaktioner, hudsprickor. Det är också möjligt att utveckla ett syndrom som liknar strålningsdermatit.

Vanliga biverkningar: feber , svaghet, asteni , smärta i armar och ben, viktförändring, ryggsmärtor, uttorkning , myalgi , artralgi .

Nervsystemet : sömnstörningar , parestesier , huvudvärk , perifer neuropati, yrsel , encefalopati , förvirring, ataxi och andra cerebellära symtom , minnesstörning , klinisk depression .

Sensorgan : konjunktivit , smakstörningar, tårbildning.

Andningsorgan : andnöd , ont i halsen , näsblod, hosta .

Kärl och hjärta : ödem , angina pectoris , hjärtinfarkt , arytmi , hjärtsvikt , takykardi , myokardiopati , förmaksflimmer , ventrikulära extrasystoler , plötslig död.

Blodsystemet: anemi , pancytopeni, leukopeni .

Laboratorieindikatorer: lymfopeni , eosinopeni , granulocytopeni , hyperbilirubinemi , trombocytopeni , hyperkreatininemi , ökad aktivitet av AST , ALT och alkaliskt fosfatas , hyperglykemi , hyperkalcemi , hyponatremi och hypokalemi , hypokalemi .

Infektioner och invasioner: infektiösa komplikationer mot bakgrund av myelosuppression, kränkningar av slemhinnornas integritet och minskad immunitet , lokala och systemiska infektioner av olika etiologier ( svamp , viral , bakteriell ), sepsis .

Kontraindikationer

Capecitabin är kontraindicerat hos patienter med en historia av intolerans mot capecitabin och ytterligare tablettkomponenter, samt mot fluoropyrimidin, fluoroafur och fluorouracil . Capecitabin förskrivs inte till patienter med allvarlig njurinsufficiens. Capecitabin rekommenderas inte för patienter som får sorivudin eller dess strukturella analoger. Det finns inga data om användningen av läkemedlet hos patienter under 18 år. Capecitabin ska användas med extrem försiktighet hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom , måttlig njurinsufficiens och hos äldre och senila patienter.

Graviditet

Capecitabin är ett potentiellt teratogent läkemedel. Användning av capecitabin under graviditet rekommenderas inte om inte den potentiella nyttan för modern uppväger den förväntade risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder bör rådas att använda tillförlitliga preventivmedel medan de tar capecitabin. Amma inte medan du tar capecitabin.

Interaktion med andra läkemedel

Capecitabin rekommenderas inte att administreras samtidigt med sorivudin på grund av risken för ökad toxicitet av capecitabin när dihydropyrimidindehydrogenas hämmas av sorivudin. Capecitabin förstärker effekterna av indirekta antikoagulantia när det används i kombination. Vid behov bör samtidig administrering av dessa läkemedel övervaka blodets koagulering och justera dosen av antikoagulantia. Capecitabin ska användas med försiktighet i kombination med läkemedel som metaboliseras med deltagande av cytokrom P450-systemet. Capecitabin, vid samtidig användning, ökar plasmakoncentrationerna av fenytoin. Magnesium- och aluminiuminnehållande antacida, när de tas samtidigt med capecitabin, ökar plasmakoncentrationerna av capecitabin och 5-DPCR något. Andra metaboliter påverkas inte av antacida.

Överdosering

När man tar för höga doser capecitabin kan patienter utveckla toxisk irritation av olika delar av matsmältningskanalen (toxisk esofagit , gastrit , duodenit , enterit , kolit ), gastrointestinala blödningar, mukosit, diarré och kräkningar . Dessutom är det möjligt att undertrycka benmärgens funktion (myelosuppression) och undertrycka immunförsvaret (immunosuppression) med utveckling av infektionskomplikationer. Den specifika motgiften är okänd. Vid överdosering utförs symptomatisk behandling.

Lagringsvillkor

Capecitabin ska förvaras åtskilt från barn vid temperaturer mellan 15 och 30 grader Celsius. Hållbarheten för capecitabinpreparat är 3 år.

Anteckningar

Länkar