Akut myeloid leukemi

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 8 december 2017; kontroller kräver 26 redigeringar .
Akut myeloid leukemi

Benmärgsutstryk vid akut myeloid leukemi. Pilar indikerar Auers kroppar .
ICD-11 2A60.3Z
ICD-10 C92.0 _
MKB-10-KM C92.0 och C92.00
ICD-9 205,0
MKB-9-KM 205,0 [1] [2] och 205,00 [2]
ICD-O M9861 /3
OMIM 602439
SjukdomarDB 203
Medline Plus 000542
eMedicine med/34 
Maska D015470
 Mediafiler på Wikimedia Commons

Akut myeloid leukemi (även AML , akut icke-lymfoblastisk leukemi , akut myelogen leukemi ) är en elakartad tumör i myeloidblodgrodden, där förändrade vita blodkroppar förökar sig snabbt . De ackumuleras i benmärgen och hämmar tillväxten av normala blodkroppar, vilket resulterar i en minskning av antalet röda blodkroppar , blodplättar och normala vita blodkroppar . Sjukdomen manifesteras av trötthet, andnöd, frekventa mindre hudskador, ökad blödning och frekventa infektioner. Hittills är den exakta orsaken till sjukdomen okänd, men vissa riskfaktorer för dess uppkomst har identifierats. AML är en akut sjukdom som utvecklas snabbt och utan behandling leder till att patienten dör inom några månader, ibland veckor.

Det är den vanligaste typen av akut leukemi hos vuxna och förekomsten ökar med åldern. Även om akut myeloid leukemi är relativt sällsynt – står för endast 1,2 % av dödsfallen i maligna tumörer i USA [3] – förväntas den öka när befolkningen åldras.

Det finns flera varianter av AML, behandling och prognos för dem är olika. Femårsöverlevnaden varierar mellan 15 % och 70 %, och remissionsgraden varierar från 78 % till 33 %, beroende på undertyp av sjukdomen. I början behandlas AML med kemoterapiläkemedel för att uppnå remission ; sedan kan stödjande kemoterapi ges eller en hematopoetisk stamcellstransplantation utförs . Nyligen genomförda studier på genetisk nivå har gjort det möjligt att utveckla tester som exakt kan bestämma sannolikheten för en patients överlevnad och effektiviteten av ett visst läkemedel för ett enskilt fall av AML.

Klassificering

De vanligaste klassificeringssystemen för AML är det långvariga fransk-amerikanska-brittiska (FAB) systemet och det modernare systemet från Världshälsoorganisationen (WHO).

Klassificering av akut myeloid leukemi enligt World Health System

WHO:s klassificeringssystem för akut myeloid leukemi har utvecklats med hänsyn till FAB-systemet och syftar till effektivare klinisk tillämpning och tar hänsyn till de mest prognostiska tecknen på sjukdomen. Var och en av typerna (kategorierna) av AML enligt WHO-klassificeringen inkluderar flera underarter (underkategorier) av beskrivande karaktär som är av intresse för hematologer och onkologer ; dock är det mesta av den kliniskt viktiga informationen i WHO-klassificeringen kopplad genom distribution till undertyperna nedan.

Subtyper av akut myeloid leukemi enligt WHO-klassificeringen: [4]

underartens namn Beskrivning ICD-O
AML med karakteristiska genetiska förändringar Inkluderar:
  • AML med translokationer mellan kromosom 8 och kromosom 21  — [t(8;21)(q22;q22);] RUNX1 / RUNX1T1
  • AML med inversioner i kromosom 16  — [inv(16)(p13.1q22);] eller intrakromosomal translokation i den — [t(16;16)(p13.1;q22);] CBFB / MYH11
  • Akut promyelocytisk leukemi med translokationer mellan kromosom 15 och kromosom 17  - [t(15;17)(q22;q12);] PML - protein / APPR
  • AML med translokationer mellan kromosom 9 och kromosom 11  — [t(9;11)(p22;q23);] MLLT3 / MLL
  • AML med translokationer mellan kromosom 6 och kromosom 9  - [t(6;9)(p23;q34);] DEK / NUP214
  • AML med inversioner i kromosom 3  — [inv(3)(q21q26.2)] eller intrakromosomal translokation i den — [t(3;3)(q21;q26.2);] RPN1 / EVI1
  • Megakaryoblastisk AML med translokationer mellan kromosom 1 och kromosom 22  - [t(1;22)(p13;q13);] RBM15 / MKL1
  • AML med en mutation i NPM1 -genen
  • AML med en mutation i CEBPA -genen
 Flera
AML med myelodysplasi-relaterade förändringar Denna subtyp inkluderar patienter med ett tidigare myelodysplastiskt syndrom (MDS) eller myeloproliferativ sjukdom (MPD) eller med karakteristiska cytogenetiska förändringar. Denna subtyp av AML är vanligare hos äldre och har en dålig prognos.

Inkluderar AML med följande ändringar:

  • komplex karyotyp
  • Obalanserade anomalier
    • AML med en deletion på kromosom 7  - [del(7q);]
    • AML med en deletion på kromosom 7  - [del(5q);]
    • AML med en obalanserad kromosomomläggning på kromosom 17  - [i(17q)/t(17p);]
    • AML med en deletion på kromosom 13  - [del(13q);]
    • AML med en deletion på kromosom 11  - [del(11q);]
    • AML med obalanserad kromosomomläggning på kromosom 12  - [del(12p)/t(12p);]
    • AML med en deletion på kromosom 9  - [del(9q);]
    • AML med kromosomomarrangemang [idic(X)(q13);]
  • Balanserade anomalier
    • AML med translokation mellan kromosom 11 och kromosom 16  - [t(11;16)(q23;q13.3);], inte relaterad till behandling
    • AML med translokation mellan kromosom 3 och kromosom 21  - [t(3;21)(q26.2;q22.1);], inte relaterad till behandling
    • AML med translokation mellan kromosom 1 och kromosom 3  — [t(1;3)(p36.3;q21.1);]
    • AML med translokation mellan kromosom 2 och kromosom 11  - [t(2;11)(p21;q23);], inte relaterad till behandling
    • AML med translokation mellan kromosom 5 och kromosom 12  — [t(5;12)(q33;p12);]
    • AML med translokation mellan kromosom 5 och kromosom 7  — [t(5;7)(q33;q11.2);]
    • AML med translokation mellan kromosom 5 och kromosom 17  — [t(5;17)(q33;p13);]
    • AML med translokation mellan kromosom 5 och kromosom 10  — [t(5;10)(q33;q21);]
    • AML med translokation mellan kromosom 3 och kromosom 5  — [t(3;5)(q25;q34);]
 M9895 /3
AML och MDS i samband med tidigare behandling Denna underart av AML inkluderar patienter som behandlas med kemoterapi och/eller strålbehandling som utvecklar AML eller MDS. Vid dessa leukemier kan det bli karakteristiska förändringar i kromosomerna, prognosen för dem är ofta sämre. M9920 /3
myeloid sarkom Denna underart inkluderar patienter med myeloid sarkom.
Myeloproliferativa störningar associerade med Downs syndrom Denna underart inkluderar patienter med både kortvariga (övergående) myeloproliferativa tillstånd associerade med Downs syndrom och AML associerat med Downs syndrom.
Blastisk plasmacytoid dendritisk celltumör Denna underart inkluderar patienter med blastdendritiska celltumörer.
AML som inte passar egenskaperna hos de listade undertyperna Inkluderar undertyper av AML som inte anges ovan, inklusive: M9861 /3

Det finns underarter av akut leukemi där de förändrade leukocyterna inte kan identifieras som lymfocyter eller granulocyter, eller när maligna celler från båda linjerna är närvarande. Sådana leukemier kallas ibland för bifenotypiska akuta leukemier .

Fransk-amerikansk-brittisk klassificering

Det fransk-amerikanska-brittiska (FAB) klassificeringssystemet delar in AML i 9 subtyper, från M0 till M8, baserat på typerna av leukocytprekursorceller och mognadsgraden hos de förändrade cellerna. Definitionen av maligna celler utförs på basis av yttre tecken med ljusmikroskopi och/eller cytogenetiskt, vilket avslöjar förändringar i kromosomerna som ligger bakom avvikelserna. Olika subtyper av AML har olika prognos och svar på behandling. Trots fördelarna med WHO-klassificeringen används FAB-systemet fortfarande i stor utsträckning. Enligt FAB finns det nio subtyper av AML.

Underarter namn Cytogenetiska förändringar
M0 minimalt differentierad akut myeloid leukemi
M1 akut myeloid leukemi utan mognad
M2 akut myeloid leukemi med mognad t(8;21)(q22;q22), t(6;9)
M3 akut promyelocytisk leukemi (APL) t(15;17)
M4 akut myelomonocytisk leukemi inv(16)(p13q22), del(16q)
M4eo akut myelomonocytisk leukemi med benmärgseosinofili inv(16), t(16;16)
M5 akut monoblastisk leukemi (M5a) eller akut monocytisk leukemi (M5b) del(llq), t(9;11), t(11;19)
M6 akut erytroid leukemi , inklusive akut erytroidemi (M6a), mycket sällsynt akut ren erytroid leukemi (M6b) och akut blandad erytroleukemi och ren erytroid leukemi (M6c)
M7 akut megakaryoblastisk leukemi t(1;22)
M8 akut basofil leukemi

Ovanliga fenotyper vid akut myeloid leukemi

Morfologiska subtyper av AML inkluderar många exceptionellt sällsynta subtyper som inte ingår i FAB-klassificeringen. Alla av dem, med undantag för akut myeloid dendritisk cellleukemi, ingår i WHO-klassificeringen. Listan nedan listar dessa undertyper.

Manifestationer av akut myeloid leukemi

De flesta symtom på AML orsakas av att normala blodkroppar ersätts med leukemiceller. Otillräcklig bildning av leukocyter orsakar en hög mottaglighet hos patienten för infektioner - trots att leukemiceller kommer från föregångarna till leukocyter, saknar de förmågan att motstå infektioner. [5] Minskat antal röda blodkroppar ( anemi ) kan orsaka trötthet, blekhet och andnöd. Brist på blodplättar kan leda till lindriga hudskador och ökad blödning.

Tidiga tecken på AML är ofta vaga och ospecifika och kan efterlikna influensa eller andra vanliga sjukdomar. Några vanliga symtom på AML är: feber , trötthet , viktminskning eller aptitlöshet , andnöd , anemi, ökad hud- och slemhinnorskada och blödning, petekier (platta, knappnålshuvudstora fläckar inuti huden vid blödningsstället) , blåmärken , skelettsmärta och leder och ihållande eller frekventa infektioner . [5]

Vid AML kan det förekomma en förstoring av mjälten , men den är vanligtvis mindre och asymtomatisk . Lymfkörtelförstoring är ovanligt vid AML, till skillnad från vid akut lymfatisk leukemi . I 10% av fallen utvecklas hudförändringar i form av kutan leukemi . Ibland uppstår AML Sweets syndrom , även känt som paraneoplastiskt syndrom  - inflammation i huden runt de områden som påverkas av klorom. [5]

Vissa patienter med AML utvecklar svullna tandkött på grund av vävnadsinfiltration med leukemiceller . Ibland är det första tecknet på leukemi klorom, en tät leukemimassa utanför benmärgen . Ibland är sjukdomen asymptomatisk, och leukemi upptäcks genom ett allmänt blodprov under en rutinundersökning. [6]

Skäl

Ett antal faktorer har identifierats som bidrar till uppkomsten av AML - andra störningar i det hematopoetiska systemet, exponering för skadliga ämnen, joniserande strålning och genetisk påverkan.

Pre-leukemi

"Preleukemiska hematopoetiska störningar som myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativt syndrom kan leda till AML; sannolikheten för sjukdomen beror på formen av myelodysplastiskt eller myeloproliferativt syndrom. [7]

Exponering för kemikalier

Antitumörkemoterapi , särskilt med alkylerande medel , kan öka sannolikheten för senare uppkomst av AML. Den högsta sannolikheten för sjukdomen faller på 3-5 år efter kemoterapi. [8] Andra kemoterapiläkemedel, särskilt epipodofyllotoxiner och antracykliner , har också associerats med postkemoterapeutiska leukemier. leukemier av denna typ förklaras ofta av specifika förändringar i kromosomerna hos leukemiceller. [9]

Yrkesmässig exponering för bensen och andra aromatiska organiska lösningsmedel som en möjlig orsak till AML är fortfarande kontroversiell. Bensen och många av dess derivat uppvisar cancerframkallande egenskaper in vitro . Vissa observationsdata stöder möjligheten att yrkesmässig exponering för dessa substanser påverkar sannolikheten för att utveckla AML, men andra studier bekräftar att om det finns en sådan risk så är det bara en ytterligare faktor. [10] [11]

Joniserande strålning

Exponering för joniserande strålning ökar sannolikheten för att utveckla AML. Överlevande från atombombningarna av Hiroshima och Nagasaki har en ökad förekomst av AML, [12] liksom radiologer som fick höga doser röntgenstrålar vid en tidpunkt då strålskyddsåtgärderna var otillräckliga. [13]

Genetiska faktorer

Det finns förmodligen en ärftlig ökad sannolikhet för AML. Det finns ett stort antal rapporter om många familjefall av AML, när incidensen översteg genomsnittet. [14] [15] [16] [17] Nära släktingar har tre gånger större risk att utveckla AML. [arton]

Ett antal medfödda tillstånd kan öka sannolikheten för AML. Oftast är det Downs syndrom , där sannolikheten för AML ökar med 10 till 18 gånger. [19]

Diagnostik

Förändringar i förhållandet mellan cellulära element i det allmänna blodprovet  är det första som tyder på möjligheten av AML. Det vanligaste är leukocytos - en ökning av det totala antalet leukocyter, ibland med uppkomsten av blast (omogna) former, men det händer att AML manifesteras av en isolerad minskning av blodplättar, erytrocyter och antalet leukocyter kan till och med vara minskad (leukopeni) . [20] En provisorisk diagnos av AML kan ställas om blastformer av leukocyter upptäcks i perifera blodutstryk, men lämpliga förändringar i analysen av benmärgsaspirationsbiopsi måste detekteras för en definitiv diagnos .

Benmärg och blod undersöks med ljusmikroskopi och flödescytometri för att fastställa diagnosen och differentieringen av AML från andra leukemier, såsom akut lymfoblastisk leukemi , och för att klargöra subtypen av AML. Ett prov av blod eller benmärg testas vanligtvis för närvaron av kromosomala translokationer med konventionella cytogenetiska metoder eller genom fluorescerande in situ hybridisering . Genetiska studier genomförs också för att identifiera karakteristiska mutationer som kan påverka utfallet av sjukdomen - till exempel i FLT3 , i nukleoplasmin eller i KIT . [21]

Cytokemiska fläckar för blod- och benmärgsutstryk har visat sig vara mycket användbara vid differentialdiagnos av AML och ALL , såväl som för att särskilja AML-subtyper. Kombinationen av myeloperoxidas- eller Sudan-svartfärgning och en ospecifik esterasfärgning ger i de flesta fall den önskade informationen. Myeloperoxidas eller sudanesiska svarta tester är mest användbara för att fastställa diagnosen AML och skilja den från ALL. Det ospecifika esterasfärgämnet används för den monocytiska komponenten av akuta myelogena leukemier och för differentiering från omogen monoblastisk leukemi från ALL. [fyra]

Diagnos och klassificering av AML kan vara utmanande och bör hanteras av en kvalificerad hematopatolog eller hematolog . I uppenbara fall gör närvaron av några karakteristiska morfologiska egenskaper, såsom Auer-kroppar , eller AML-specifika resultat av flödescytometri det möjligt att på ett tillförlitligt sätt separera AML från andra leukemier; Men i avsaknad av sådana uppenbara tecken är diagnosen betydligt komplicerad. [22]

Enligt de allmänt använda WHO-klassificeringskriterierna fastställs diagnosen AML om det är bevisat att mer än 20 % av cellerna i blodet och/eller benmärgen är myeloblaster . [23] AML måste noggrant skiljas från så kallade preleukemiska tillstånd, särskilt från myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativt syndrom , som behandlas olika.

Eftersom akut promyelocytisk leukemi (APL), som kräver en unik behandling, svarar så bra, är det viktigt att snabbt bekräfta eller avvisa denna subtyp av leukemi. För detta används ofta fluorescerande in situ-hybridisering utförd på blod eller benmärg, eftersom den lätt detekterar en kromosomal translokation (t[15;17]) specifik för ALI. [24]

Patofysiologi

Maligna celler i AML är myeloblaster . Vid normal hematopoiesis är myeloblaster omogna prekursorer för myeloida leukocyter ; normala myeloblaster mognar gradvis till normala leukocyter. Men i AML ackumuleras genetiska förändringar i en av myeloblasterna, som "fryser" cellen i ett omoget tillstånd, vilket stoppar celldifferentieringsprocessen . [25] En sådan mutation i sig orsakar inte leukemi, men när "differentieringsstopp" kombineras med andra mutationer som leder till förlust av genetisk kontroll över celltillväxt , blir resultatet den okontrollerade reproduktionen av en omogen cellklon som bestämmer den kliniska essensen av AML. [26]

Den stora mångfalden och genetiska heterogeniteten hos AML härrör från det faktum att leukemisk transformation kan ske i flera stadier av celldifferentiering. [27] Moderna klassificeringsscheman för AML erkänner det faktum att egenskaperna och beteendet hos leukemiceller, såväl som förloppet av leukemi, beror på i vilket stadium differentieringen upphör.

Specifika cytogenetiska avvikelser finns hos många patienter med AML. Typer av kromosomförändringar är ofta prognostiskt signifikanta. [28] Kromosomala translokationer kodar för syntesen av hybridproteiner , oftast transkriptionsfaktorer - hjälpproteiner -  hjälpare av RNA-polymeraser , vars förändrade egenskaper kan leda till ett stopp i differentieringen. [29] Till exempel, vid akut promyelocytisk leukemi , inducerar t(15; 17)-translokationen syntesen av PML-RARα- fusionsproteinet , som binder till retinsyrareceptorn i promotorerna för vissa myeloida cellspecifika gener och stoppar differentiering i dessa celler. [trettio]

De kliniska manifestationerna och symtomen på AML uppstår på grund av att cellerna i den leukemiska klonen genom att multiplicera stör aktiviteten hos normala celler och tenderar att tvinga ut dem ur benmärgen. [31] Detta resulterar i neutropeni , anemi och trombocytopeni . Oftast bestäms symtomen på AML av en brist på normala blodkroppar. Sällan utvecklar patienter klorom  , solida tumörer av leukemiceller utanför benmärgen, vilket kan orsaka olika symtom beroende på kloromets placering. [5]

Behandling

Behandlingen av AML består huvudsakligen av kemoterapi, och är uppdelad i två steg: induktion och behandling efter remission (eller konsolidering). Målet med induktionsterapi är att uppnå fullständig remission genom att minska antalet leukemiceller till en oupptäckbar nivå; Syftet med konsolidering av terapi är att eliminera resterna av sjukdomen och bota resterna, som inte detekteras med moderna metoder. [32]

Induktion

För alla AML-subtyper utom FAB M3 används vanligen induktionskemoterapi med cytarabin och ett antracyklinantibiotikum (t.ex. daunorubicin eller idarubicin ). [33] Denna metod för induktionskemoterapi är känd som " 7+3 ". Namnet kommer från det faktum att denna regim ger 7 dagars kontinuerlig infusion av cytarabin , med en antracyklinantibiotisk bolus administrerad samtidigt under de första tre dagarna. Med denna behandlingsmetod inträffar remission hos nästan 70 % av patienterna med AML. [34] Andra induktionsbehandlingar kan användas, inklusive FLAG , DAT , ADE och liknande, eller högdos cytarabinmonoterapi eller behandling med läkemedel som undersöks. [35] [36] På grund av behandlingens toxiska effekter, inklusive myeloid suppression och ökad risk för infektionskomplikationer, erbjuds inte induktionskemoterapi hos mycket gamla patienter och mindre intensiv palliativ kemoterapi ges. En subtyp av M3 AML, även känd som akut promyelocytisk leukemi , behandlas nästan alltid med ATR ( all-trans retinoic acid ) utöver induktionsterapi. [37] [38] [39] Vid behandling av akut promyelocytisk leukemi är det nödvändigt att ta hänsyn till möjligheten att utveckla syndromet med spridd intravaskulär koagulation på grund av att innehållet av promyelocytgranulat tränger in i det perifera blodet. Behandlingen av akut promyelocytisk leukemi är extremt effektiv, detta har tillförlitligt bevisats av många dokumenterade behandlingsfall.

Den 3 augusti 2017 godkände US Food and Drug Administration (FDA) VYXEOS (Jazz Pharmaceuticals, Inc) för behandling av vuxna med nydiagnostiserade två subtyper av AML (t-AML och AML-MRC). VYXEOS är en liposomal kombination av cytarabin och daunorubicin och har visat sig vara mycket effektivare vid behandling av dessa två subtyper än standardkombinationen 7+3. Läkemedlet visade en total överlevnad i median på 9,6 månader jämfört med 5,9 månader med 7+3-kombinationen [40]

Under 2018 godkände FDA användningen av glasdegib i kombination med lågdos cytarabin för behandling av patienter över 75 år som inte kan få intensiv kemoterapi. Läkemedlet godkändes med villkoret att en varning om hög risk för toxicitet för fostret skulle finnas i bruksanvisningen. [41]

Målet med induktionsfasen av behandlingen är att uppnå fullständig remission . Fullständig remission betyder inte att sjukdomen är helt botad. Snarare indikerar tillståndet av fullständig remission omöjligheten att upptäcka en vilande sjukdom med befintliga diagnostiska metoder. [33] Fullständig remission uppnås hos 50-70 % av vuxna patienter med nydiagnostiserad AML, skillnaden beror på de prognostiska faktorer som diskuterats ovan. [42] Remissionens varaktighet beror på de prognostiska egenskaperna hos den initiala leukemin. I princip alla fall av remission utan ytterligare, konsoliderande behandling fullbordas av återfall. [43]

Konsolideringsbehandling

Även efter att en fullständig remission uppnåtts är det troligt att få leukemiceller fortfarande överlever. Det är så få av dem att det är omöjligt att hitta dem ännu. Om behandling efter remission eller konsolidering inte utförs hos nästan alla patienter uppstår så småningom ett återfall. [44] Därför, för att bli av med oupptäckbara sjuka celler och förhindra återfall - det vill säga för att uppnå ett fullständigt botemedel, behövs ytterligare terapi. Typen av behandling efter att ha uppnått remission bestäms individuellt, beroende på de prognostiska faktorerna och patientens allmänna hälsa. För prognostiskt gynnsamma subtyper av leukemi (t.ex. inv(16), t(8;21) och t(15;17) ordineras vanligtvis 3-5 extra kurer av intensiv kemoterapi, så kallad konsolideringsbehandling . Patienter med hög risk för återfall (t.ex. i närvaro av cytogenetiska förändringar, samtidig myelodysplastiskt syndrom eller vid AML i samband med tidigare behandling, rekommenderas vanligtvis transplantation av allogena hematopoetiska stamceller , om det allmänna tillståndet tillåter och det finns en lämplig donator.45 ] [ 46] Vid AML med en genomsnittlig sannolikhet för återfall (i normala cytogenetiska parametrar eller med sådana cytogenetiska förändringar som inte faller inom riskgrupper) är frågan om konsolideringsbehandling inte så tydlig och bestäms av ett antal specifika indikatorer - åldern på patienten, hans allmänna hälsotillstånd, värdesystem och slutligen tillgången på en donator av lämpliga stamceller [46 ]

De patienter som inte är indicerade för stamcellstransplantation efter konsolideringsbehandling ges immunterapi med en kombination av histaminhydroklorid ( Ceplen ) och proleukin . Sådan behandling kan minska sannolikheten för återfall med 14 % och förlänga remission med 50 %. [47]

Således är högintensiv kemoterapi (HICT) och benmärgstransplantation erkänd som standardterapi för AML. [48]

Behandlingsresultaten, trots relativt höga svar hos unga, är dock fortfarande otillfredsställande hos personer över 65 år (30-50 %) i samband med tidig dödlighet (10 %) och kort remission. Mer än hälften med AML är äldre patienter och/eller med betydande komorbiditeter, som i regel inte kan få mycket toxiska kemoterapiregimer , därför används låga doser cytarabin cytarabin och understödjande behandling: antibiotika och blodtransfusioner används för sin terapi .

Sedan 2010 har hypometylerande medel ( 5-azacytidin , decitabin) rekommenderats i USA för behandling av AML hos patienter som inte är berättigade till benmärgstransplantation /intensiv kemoterapi. [49] I processen med DNA-metylering binder hypometyleringsmedel kovalent till DNA-metyltransferas, vilket leder till genreaktivering, varefter hematopoetisk progenitorcellsdifferentiering och normal hematopoies återställs . 5-azacytidin har en dubbel verkningsmekanism. Det integreras inte bara i DNA-molekylen, utan också i RNA-molekylen. Således minskar 5-azacytidin mängden RNA i celler, vilket leder till en cytostatisk effekt, oavsett cellfas.

Baserat på resultaten från fas 3-studien AZA-001, en internationell, multicenter, parallellgruppskontrollerad studie som jämför högrisk MDS/AML-patienter ( WHO - kriterier) med standardbehandling (tilläggsterapi, intensiv kemoterapi, lågdos). cytarabin), registrerades azacitidin , inklusive i Ryska federationen, för behandling av dessa grupper av patienter. Azacitidin har visat sig öka den totala överlevnaden för patienter med AML med 2,5 gånger ( WHO- kriterier ). [femtio]

AML återfall

För återfall av AML är den enda bevisade behandlingen som kan vara effektiv stamcellstransplantation , förutsatt att den inte redan har använts. [51] [52] [53]

Patienter med AML-recidiv som inte är schemalagda för hematopoetisk stamcellstransplantation eller som återfaller efter stamcellstransplantation kan erbjudas behandling i en klinisk prövning eftersom valet av konventionella behandlingar är mycket begränsat. Den cytostatiska substansen clofarabin genomgår för närvarande kliniska prövningar , och olika metoder för riktad terapi testas också med farnesyltransferashämmare , decitabin- och multidrogresistensproteinhämmare , cytarabinhistondeacetylashämmare, angiogenesblockerare, deoxyadenosinanaloger. Ibland tvingar det begränsade antalet behandlingar för återkommande AML en att vända sig till palliativ vård .

Efter kliniska prövningar har arseniktrioxid godkänts av US Food and Drug Administration som en palliativ behandling för recidiverande akut promyelocytisk leukemi (APL). Förutom ATGM är arseniktrioxid ineffektivt i andra subtyper av AML. [54]

År 2000 godkände USA användningen av gemtuzumab ozogamicin ( Mylotarg ), ett läkemedel där det cytotoxiska medlet, antitumörantibiotikumet calichimicin , ansågs vara associerat med en monoklonal antikropp som levererar antibiotikan exakt till leukemicellen. [55]

Den 20 juli 2018 godkände US Food and Drug Administration (FDA) den första IDH1-hämmaren, ivosidenib, för behandling av patienter med återkommande AML som har en IDH1- onkogenmutation . Terapi med ivosidenib tillåter patienter att uppnå fullständig remission av AML, samt minska behovet av transfusioner av erytrocyter och blodplättar . Ivosidenib-studien omfattade 125 vuxna patienter. CT visade ett fullständigt positivt svar på behandlingen hos 30,4 % av försökspersonerna (även ett svar med partiell hematologisk återhämtning hos 8,8 % av patienterna hos vilka antalet leukemiceller var på en måttligt låg nivå). Läkemedlet blev det första läkemedlet för behandling av akut myeloid leukemi som godkändes i USA. Ett marknadsföringstillstånd för läkemedlet utfärdades till Agios Pharmaceuticals. [56] [57]

Prognos

Akut myeloid leukemi är en sjukdom som kan botas. Sannolikheten för återhämtning för varje patient är olika, eftersom den bestäms av många prognostiska faktorer. [58]

Cytogenetik

Den mest signifikanta prognostiska faktorn för AML är den cytogenetiska faktorn, det vill säga "konstruktionen" av kromosomerna hos leukemiceller. Vissa cytogenetiska abnormiteter är förknippade med mycket gynnsamma utfall (till exempel 15;17-translokation vid akut promyelocytisk leukemi. Hos ungefär hälften av patienterna med AML verkar det cytogenetiska tillståndet normalt, dessa patienter klassificeras som med en genomsnittlig sannolikhet för återfall. Ett antal av cytogenetiska förändringar är förknippade med en dålig prognos och en hög sannolikhet för återfall efter behandling [59] [60] [61]

Den första publikationen som undersöker sambandet mellan cytogenetiska förändringar och prognos dök upp i en rapport från Medical Research Council 1998. [62]

Exodus Avvikelser 5 års överlevnad Återfallsfrekvens
Gynnsam t(8;21), t(15;17), inv(16) 70 % 33 %
Tillfredsställande Inte upptäckt, +8, +21, +22, del(7q), del(9q), överträdelser 11q23, alla andra strukturella eller numeriska ändringar 48 % femtio %
Ogynnsam −5, −7, del(5q), 3q störningar, Kombinerade cytogenetiska störningar femton % 78 %

Senare publicerade Southwestern Cancer Group och Eastern Cooperative Oncology Group [63] och senare Cancer and Leukemia Research Group B andra, i stort sett samtidiga listor över prognostiska cytogenetiska förändringar vid leukemi. [64]

Tidigare myelodysplastiskt syndrom och AML-prognos

AML som utvecklas i närvaro av ett myelodysplastiskt syndrom eller myeloproliferativt syndrom (så kallad sekundär AML ) har en sämre prognos än behandlingsrelaterad AML som uppstår efter kemoterapi för en annan tidigare malignitet. Båda dessa tillstånd är förknippade med en hög förekomst av negativa cytogenetiska förändringar. [65] [66] [67]

Andra prognostiska tecken på AML

Vissa studier har kopplat ålder över 60 år och förhöjda nivåer av laktatdehydrogenas med en ökad sannolikhet för dåligt resultat. [68] Som med de flesta andra elakartade sjukdomar är också allmän somatisk status (det vill säga patientens allmänna fysiska tillstånd och hans vitala aktivitet) av stort prognostiskt värde.

FLT3 tyrosinkinas inneboende tandemfördubbling har visat sig försämra prognosen för AML. [69] Mer aggressiv behandling av sådana patienter, i synnerhet stamcellstransplantation i den första remissionen, ökade inte överlevnadens varaktighet, så en fördubbling av FLT3-tyrosinkinas har ingen definitiv klinisk betydelse som ett gynnsamt prognostiskt tecken. [70] Intern tandemfördubbling av FLT3-tyrosinkinas kan vara associerad med leukostas . [71]

Det finns nu omfattande studier av den kliniska betydelsen av mutationer i CD117 -genen som är ansvarig för syntesen av stamcellstillväxtfaktorreceptorn c-KIT i AML. Vikten av dessa studier bestäms av förekomsten i klinisk praxis av tyrosinkinashämmare , såsom imatinib och sunitinib , som har förmågan att stoppa verkan av c-KIT-receptorn . [72]

Dessutom studeras generna CEBPA , BAALC , ERG och NPM1 som prognostiska faktorer och behandlingsobjekt .

Övergripande bedömning av behandlingsresultat

Effektiviteten av behandlingen i kliniska prövningar varierar från 20 till 45 %. [73] [74] Men kliniska prövningar involverar yngre patienter, såväl som de som kan tolerera aggressiva terapier. Effektiviteten av behandlingen för alla patienter, inklusive äldre och de för vilka aggressiv behandling är kontraindicerad, är sannolikt lägre. Vid akut promyelocytisk leukemi kan behandlingens effektivitet nå 98%. [75]

Epidemiologi

Akut myeloid leukemi är en relativt sällsynt malign sjukdom. Således upptäcks 10 500 nya fall av AML årligen i USA, och incidensen är oförändrad från 1995 till 2005. Dödligheten i AML är 1,2 % av alla dödsfall i cancer i USA. [3]

Incidensen av AML ökar med åldern och medianåldern vid diagnos är 63 år. AML står för cirka 90 % av alla akuta leukemier hos vuxna, men är sällsynt hos barn. [3]

Incidensen av AML i samband med tidigare behandling (dvs AML orsakad av tidigare kemoterapi) ökar. För närvarande når sådana former 10-20% av alla fall av AML. [76] AML är något vanligare hos män, med en incidenskvot på 1,3 till 1. [77]

Det finns vissa geografiska skillnader i förekomsten av AML. Hos vuxna är den högsta förekomsten i Nordamerika, Europa och Oceanien, medan förekomsten av AML är lägre i Asien och Latinamerika. [78] [79] Omvänt är AML hos barn mindre vanligt i Nordamerika och Indien än i andra delar av Asien. [80] Dessa skillnader kan bestämmas av befolkningens genetiska egenskaper och miljöns egenskaper.

Historik

Den första beskrivningen av leukemi i den medicinska litteraturen går tillbaka till 1827, då den franske läkaren Alfred-Armand-Louis-Marie Velpeau beskrev sjukdomen hos en 63-årig trädgårdsmästare, som visade sig med feber, svaghet, njursten och markant förstoring av lever och mjälte . Velpo märkte att patientens blod liknade "flytande havregryn" i konsistensen och antydde att detta berodde på vita blodkroppar. [81] År 1845 publicerade Edinburgh -patologen John Hughes Bennet en rapport om flera dödsfall hos patienter som hade en förstorad mjälte , och "blodet ändrades i färg och konsistens." Bennett använde termen "leukocytemi" för att beskriva förändringarna i blodet. [82]

Termen "leukemi" introducerades av den berömda tyska patologen Rudolf Virchow 1847. Som den första forskaren att använda ett ljusmikroskop i histopatologi , var Virchow den första vetenskapsmannen som beskrev ett överskott av vita blodkroppar hos patienter med kliniska manifestationer som beskrevs av Velpeau och Bennett. Eftersom Virchow inte kände till orsaken till överskottet av vita blodkroppar använde han den rent beskrivande termen "leukemi" (grekiska: "vitt blod") för att definiera tillståndet. [83]

Med utvecklingen av moderna metoder för forskning kom förståelsen för många detaljer om processen för förekomst och utveckling av leukemi. Redan 1877 utvecklade Paul Ehrlich en metod för färgning av blodutstryk , vilket gjorde det möjligt för honom att i detalj beskriva normala och förändrade leukocyter. År 1889 myntade Wilhelm Ebstein termen "akut leukemi" för att separera snabbt utvecklande dödliga och relativt långsamma kroniska leukemier . . [84] Termen "myeloid" myntades av Neumann 1869 när han upptäckte att leukocyter produceras i benmärgen ( antikgrekiska : µυελός, myelos = benmärg) och inte i mjälten. En metod för att diagnostisera leukemi genom att undersöka ett benmärgsutstryk beskrevs först av Mozler 1879. [85] Slutligen, år 1900, beskrev Naegeli, som delade leukemi i myelocytisk och lymfocytisk, den maligna cellen av akut myeloisk leukemi, myeloblasten. [86] [87]

År 2008 bestämdes sekvensen av gener i arvsmassan hos en AML-patient helt. AML-genomet var det första som dechiffrerades i maligna tumörer. Leukemi-deriverat DNA jämfördes med friskt hud-deriverat DNA [88] och mutationer i flera gener som tidigare inte troddes vara associerade med sjukdomen identifierades i leukemiceller.

Se även

Länkar

Anteckningar

  1. ↑ Databas för sjukdomsontologi  (engelska) - 2016.
  2. ↑ 1 2 Monarch Disease Ontology release 2018-06-29sonu - 2018-06-29 - 2018.
  3. ↑ 1 2 3 Jemal A., Thomas A., Murray T., Thun M. Cancerstatistik, 2002  // CA  : A Cancer Journal for Clinicians. - 2002. - Vol. 52 , nr. 1 . - S. 23-47 . - doi : 10.3322/canjclin.52.1.23 . — PMID 11814064 .
  4. ↑ 1 2 Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD Världshälsoorganisationens (WHO ) klassificering av myeloida neoplasmer   // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2002. - Vol. 100 , nej. 7 . - P. 2292-2302 . - doi : 10.1182/blood-2002-04-1199 . — PMID 12239137 . Arkiverad från originalet den 17 december 2009.
  5. ↑ 1 2 3 4 Hoffman, Ronald et al. Hematologi: Grundläggande principer och praxis  (engelska) . — 4.. — St. Louis, Mo. : Elsevier Churchill Livingstone, 2005. - P. 1074-1075. - ISBN 0-443-06629-9 .
  6. ↑ Abeloff, Martin et al. Klinisk onkologi  (neopr.) . — 3:e.. — St. Louis, Mo. : Elsevier Churchill Livingstone, 2004. - S. 2834. - ISBN 0-443-06629-9 .
  7. ↑ Sanz G., Sanz M., Vallespí T., Cañizo M., Torrabadella M., García S., Irriguible D., San Miguel J. Två regressionsmodeller och ett poängsystem för att förutsäga överlevnad och planera behandling vid myelodysplastiska syndrom: en multivariat analys av prognostiska faktorer hos 370  patienter //  Blod : journal. — American Society of Hematology, 1989. - Vol. 74 , nr. 1 . - s. 395-408 . — PMID 2752119 .
  8. ↑ Le Beau M., Albain K., Larson R., Vardiman J., Davis E., Blough R., Golomb H., Rowley J. Kliniska och cytogenetiska korrelationer hos 63 patienter med terapirelaterade myelodysplastiska syndrom och akut icke-lymfocytisk leukemi : ytterligare bevis för karakteristiska abnormiteter av kromosomer nr. 5 och 7  //  Journal of Clinical Oncology : journal. - 1986. - Vol. 4 , nr. 3 . - s. 325-345 . — PMID 3950675 .
  9. ↑ Thirman M., Gill H., Burnett R., Mbangkollo D., McCabe N., Kobayashi H., Ziemin-van der Poel S., Kaneko Y., Morgan R., Sandberg A. Omarrangering av MLL-genen i akut lymfoblastisk och akut myeloid leukemi med 11q23 kromosomala translokationer  (engelska)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 1993. - Vol. 329 , nr. 13 . - P. 909-914 . - doi : 10.1056/NEJM199309233291302 . — PMID 8361504 .
  10. ↑ Austin H., Delzell E., Cole P. Benzen och leukemi. En genomgång av litteraturen och en riskbedömning  // American Journal of  Epidemiology : journal. - 1988. - Vol. 127 , nr. 3 . - s. 419-439 . — PMID 3277397 .
  11. ↑ Linet, MS. Leukemierna: epidemiologiska aspekter. Oxford University Press , New York 1985.
  12. ↑ Bizzozero O., Johnson K., Ciocco A. Strålningsrelaterad leukemi i Hiroshima och Nagasaki, 1946–1964. I. Distribution, incidens och utseendetid  (engelska)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 1966. - Vol. 274 , nr. 20 . - P. 1095-1101 . — PMID 5932020 .
  13. ↑ Yoshinaga S., Mabuchi K., Sigurdson A., Doody M., Ron E. Cancerrisker bland radiologer och radiologiska teknologer: granskning av epidemiologiska studier  //  Radiology : journal. - 2004. - Vol. 233 , nr. 2 . - s. 313-321 . - doi : 10.1148/radiol.2332031119 . — PMID 15375227 .
  14. ↑ Taylor GM, Birch JM Den ärftliga grunden för human leukemi // Leukemi  (neopr.) / Henderson ES, Lister TA, Greaves MF. — 6:a. — Philadelphia: WB Saunders, 1996. - S.  210 . - ISBN 0-7216-5381-2 .
  15. ↑ Horwitz M., Goode EL, Jarvik GP Anticipation in familial leukemi  // American  Journal of Human Genetics. - 1996. - Vol. 59 , nr. 5 . - P. 990-998 . — PMID 8900225 . PMC 1914843
  16. ↑ Crittenden LB En tolkning av familjär aggregering baserad på flera genetiska och miljömässiga faktorer  //  Annals of the New York Academy of Sciences : journal. - 1961. - Vol. 91 . - s. 769-780 . - doi : 10.1111/j.1749-6632.1961.tb31106.x . — PMID 13696504 .
  17. ↑ Horwitz M. Genetiken för familjär leukemi  (neopr.)  // Leukemi. - 1997. - T. 11 , nr 8 . - S. 1347-1359 . - doi : 10.1038/sj.leu.2400707 . — PMID 9264391 .
  18. ↑ Gunz FW, Veale AM ​​​​Leukemi hos nära släktingar - olycka eller anlag? (engelska)  // Journal of the National Cancer Institute. - 1969. - Vol. 42 , nr. 3 . - s. 517-524 . — PMID 4180615 .
  19. ↑ Evans D., Steward J. Downs syndrom och leukemi  //  The Lancet . - Elsevier , 1972. - Vol. 2 , nr. 7790 . — S. 1322 . - doi : 10.1016/S0140-6736(72)92704-3 . — PMID 4117858 .
  20. ↑ Abeloff, Martin et al. (2004), sid. 2834.
  21. ↑ Baldus CD, Mrózek K., Marcucci G., Bloomfield CD Kliniskt utfall hos patienter med de novo akut myeloid leukemi med normal cytogenetik påverkas av molekylärgenetiska förändringar: en kortfattad översikt  // British  Journal of Hematology : journal. - 2007. - Juni ( vol. 137 , nr 5 ). - S. 387-400 . - doi : 10.1111/j.1365-2141.2007.06566.x . — PMID 17488484 .
  22. ↑ Abeloff, Martin et al. (2004), sid. 2835.
  23. ↑ Harris N., Jaffe E., Diebold J., Flandrin G., Muller-Hermelink H., Vardiman J., Lister T., Bloomfield C. Världshälsoorganisationens klassificering av neoplastiska sjukdomar i hematopoietiska och lymfoida vävnader. Rapport från mötet i Clinical Advisory Committee, Airlie House, Virginia, november 1997  //  Annals of Oncology : journal. - 1999. - Vol. 10 , nej. 12 . - P. 1419-1432 . - doi : 10.1023/A:1008375931236 . — PMID 10643532 .
  24. ↑ Grimwade D., Howe K., Langabeer S., Davies L., Oliver F., Walker H., Swirsky D., Wheatley K., Goldstone A., Burnett A., Solomon E. Etablering av närvaron av t. (15;17) vid misstänkt akut promyelocytisk leukemi: cytogenetisk, molekylär och PML-immunfluorescensbedömning av patienter som ingick i MRC ATRA-studien. MRC Adult Leukemia Working Party  // British Journal of  Hematology : journal. - 1996. - Vol. 94 , nr. 3 . - s. 557-573 . — PMID 8790159 .
  25. ↑ Fialkow PJ Klonalt ursprung för mänskliga tumörer  //  Biochimica et Biophysica Acta. - 1976. - Vol. 458 , nr. 3 . - s. 283-321 . - doi : 10.1016/0304-419X(76)90003-2 . — PMID 1067873 .
  26. ↑ Fialkow PJ, Janssen JW, Bartram CR Klonala remissioner vid akut icke-lymfocytisk leukemi: bevis för en flerstegspatogenes av   maligniteten // Blod : journal. — American Society of Hematology, 1991. - 1 april ( vol. 77 , nr 7 ). - P. 1415-1417 . — PMID 2009365 . Arkiverad från originalet den 23 september 2009.
  27. ↑ Bonnet D., Dick JE Human akut myeloid leukemi är organiserad som en hierarki som härrör från en primitiv hematopoetisk cell  // Nature Medicine  : journal  . - 1997. - Vol. 3 , nr. 7 . - s. 730-737 . - doi : 10.1038/nm0797-730 . — PMID 9212098 .
  28. ↑ Abeloff, Martin et al. (2004), sid. e2831-32.
  29. ↑ Wintrobes kliniska hematologi  (obestämd) / Greer JP et al.. - 11:e. - Philadelphia: Lippincott, Williams och Wilkins, 2004. - S. 2045-2062. — ISBN 0781736501 .
  30. ↑ Melnick A., Licht JD Dekonstruera en sjukdom: RARα, dess fusionspartners och deras roller i patogenesen av akut promyelocytisk   leukemi // Blod : journal. — American Society of Hematology, 1999. - 15 maj ( vol. 93 , nr 10 ). - P. 3167-3215 . — PMID 10233871 . Arkiverad från originalet den 17 december 2009.
  31. ↑ Abeloff, Martin et al. (2004), sid. 2828.
  32. ↑ Akut myeloid leukemi Arkiverad 26 september 2009 på Wayback Machine på Mount Sinai Hospital
  33. ↑ 1 2 Abeloff, Martin et al. (2004), sid. 2835-39.
  34. ↑ Biskop J. Behandlingen av akut myeloid leukemi hos vuxna  (neopr.)  // Semin Oncol. - 1997. - T. 24 , nr 1 . - S. 57-69 . — PMID 9045305 .
  35. ↑ Weick JK, Kopecky KJ, Appelbaum FR, et al. En randomiserad undersökning av högdos kontra standarddos cytosin arabinosid med daunorubicin hos patienter med tidigare obehandlad akut myeloid leukemi: en   studie från Southwest Oncology Group // Blood : journal. — American Society of Hematology, 1996. - 15 oktober ( vol. 88 , nr 8 ). - P. 2841-2851 . — PMID 8874180 . Arkiverad från originalet den 23 september 2009.
  36. ↑ Biskop JF, Matthews JP, Young GA, et al. En randomiserad studie av högdos cytarabin vid induktion vid akut myeloid   leukemi // Blod : journal. — American Society of Hematology, 1996. - 1 mars ( vol. 87 , nr 5 ). - P. 1710-1717 . — PMID 8634416 . Arkiverad från originalet den 21 april 2009.
  37. ↑ Huang ME, Ye YC, Chen SR, et al. Användning av all-trans retinsyra vid behandling av akut promyelocytisk   leukemi // Blod : journal. — American Society of Hematology, 1988. - 1 augusti ( vol. 72 , nr 2 ). - s. 567-572 . — PMID 3165295 . Arkiverad från originalet den 23 september 2009.
  38. ↑ Tallman MS, Andersen JW, Schiffer CA, et al. All-trans-retinsyra vid akut promyelocytisk leukemi  (engelska)  // The New England Journal of Medicine . - 1997. - Vol. 337 , nr. 15 . - P. 1021-1028 . - doi : 10.1056/NEJM199710093371501 . — PMID 9321529 .
  39. ↑ Fenaux P., Chastang C., Chevret S., et al. En randomiserad jämförelse av all transretinsyra (ATRA) följt av kemoterapi och ATRA plus kemoterapi och rollen av underhållsterapi vid nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi.   Europeiska APL-gruppen // Blood : journal. — American Society of Hematology, 1999. - 15 augusti ( vol. 94 , nr 4 ). - P. 1192-1200 . — PMID 10438706 . Arkiverad från originalet den 31 oktober 2010.
  40. ↑ FDA godkänner liposominkapslad kombination av daunorubicin-cytarabin för vuxna med vissa typer av dålig prognos AML - (FDA godkända Vyxeos, Jazz Pharmaceuticals, Inc  ) . Food and Drug Administration (3 augusti 2017). Hämtad 8 augusti 2017. Arkiverad från originalet 2 november 2017.
  41. ↑ USA godkänner nytt läkemedel för akut myeloid leukemi . Hämtad 30 november 2018. Arkiverad från originalet 30 november 2018.
  42. ↑ Estey E. Behandling av akut myelogen leukemi  (neopr.)  // Onkologi (Williston Park). - 2002. - T. 16 , nr 3 . - S. 343-352 . — PMID 15046392 .
  43. ↑ Cassileth P., Harrington D., Hines J., Oken M., Mazza J., McGlave P., Bennett J., O'Connell M.  Underhållskemoterapi förlänger remissionsvaraktigheten vid akut icke-lymfocytisk leukemi hos vuxna  // Journal of Clinical Oncology : journal. - 1988. - Vol. 6 , nr. 4 . - s. 583-587 . — PMID 3282032 .
  44. ↑ Cassileth PA, Harrington DP, Hines JD, et al. Underhållskemoterapi förlänger remissionstiden vid akut icke-lymfocytisk leukemi hos vuxna  //  Journal of Clinical Oncology : journal. - 1988. - Vol. 6 , nr. 4 . - s. 583-587 . — PMID 3282032 .
  45. ↑ Mayer RJ, Davis RB, Schiffer CA, et al. Intensiv postremission kemoterapi hos vuxna med akut myeloid leukemi. Cancer and Leukemia Group B  (engelska)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 1994. - Vol. 331 , nr. 14 . - P. 896-903 . - doi : 10.1056/NEJM199410063311402 . — PMID 8078551 .
  46. ↑ 1 2 Appelbaum FR, Baer MR, Carabasi MH, et al. NCCN Practice Guidelines for Akut Myelogen Leukemi  (obestämd)  // Oncology (Williston Park, NY). - 2000. - T. 14 , nr 11A . - S. 53-61 . — PMID 11195419 .
  47. ↑ Brune M., Castaigne S., Catalano J., et al. Förbättrad leukemifri överlevnad efter postkonsolidering immunterapi med histamin-dihydroklorid och interleukin-2 vid akut myeloid leukemi: resultat av en randomiserad fas 3-   studie // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2006. — Juli ( vol. 108 , nr 1 ). - S. 88-96 . - doi : 10.1182/blood-2005-10-4073 . — PMID 16556892 . Arkiverad från originalet den 25 mars 2010.
  48. ↑ Savchenko V.G., Parovichnikova E.N., et al. Behandling av akut leukemi  (neopr.)  // M.: Medpress-inform. - 2004. - T. 224 .
  49. ↑ NCCN - Evidensbaserade cancerriktlinjer, Oncology Drug Compendium, Oncology Continuing Medical Education . Hämtad 31 oktober 2011. Arkiverad från originalet 27 augusti 2011.
  50. ↑ Fenaux P., Mufti J., Hellstrom-Lindberg E., et al. Azacitidin förlänger den totala överlevnaden jämfört med konventionella vårdregimer hos äldre patienter med lågt antal benmärgsblaster akut myeloid leukemi  // J Clin Oncol 28 (  4): journal. - 2010. - S. 562-569 .
  51. ↑ Abeloff, Martin et al. (2004), sid. 2840-41.
  52. ↑ Appelbaum FR Redaktionell: Vem kan få stamceller transplanterade med AML?  // Leukemi : journal. - 2001. - T. 15 , nr 4 . - S. 680-682 . — PMID 11368380 .
  53. ↑ Appelbaum FR Huvudtal: hematopoetisk celltransplantation efter första remission  //  Leukemi: journal. - 2002. - Vol. 16 , nr. 2 . - S. 157-159 . - doi : 10.1038/sj.leu.2402345 . — PMID 11840278 .
  54. ↑ Soignet SL, Frankel SR, Douer D., et al. USA:s multicenterstudie av arseniktrioxid vid återfall av akut promyelocytisk leukemi  //  Journal of Clinical Oncology : journal. - 2001. - 15 september ( vol. 19 , nr 18 ). - P. 3852-3860 . — PMID 11559723 .
  55. ↑ Sievers EL, Larson RA, Stadtmauer EA, et al. Effekt och säkerhet av gemtuzumab ozogamicin hos patienter med CD33-positiv akut myeloid leukemi vid första skov  //  Journal of Clinical Oncology : journal. - 2001. - 1 juli ( vol. 19 , nr 13 ). - P. 3244-3254 . — PMID 11432892 .
  56. ↑ FDA godkänner den första IDH1-hämmaren för behandling av akut myeloid leukemi . Hämtad 24 juli 2018. Arkiverad från originalet 24 juli 2018.
  57. ↑ FDA godkänner den första riktade behandlingen för patienter med återfall eller refraktär akut myeloid leukemi som har en viss genetisk mutation . Hämtad 24 juli 2018. Arkiverad från originalet 24 juli 2018.
  58. ↑ Estey E. Prognostiska faktorer vid akut myelogen leukemi  (neopr.)  // Leukemi. - 2001. - T. 15 , nr 4 . - S. 670-672 . — PMID 11368376 .
  59. ↑ Wheatley K., Burnett A., Goldstone A., Gray R., Hann I., Harrison C., Rees J., Stevens R., Walker H. Ett enkelt, robust, validerat och mycket prediktivt index för bestämning av riskinriktad terapi vid akut myeloid leukemi härledd från MRC AML 10-studien. United Kingdom Medical Research Council's Adult and Childhood Leukemia Working Partys  // British Journal of  Hematology : journal. - 1999. - Vol. 107 , nr. 1 . - S. 69-79 . — PMID 10520026 .
  60. ↑ Slovakiska M., Kopecky K., Cassileth P., Harrington D., Theil K., Mohamed A., Paietta E., Willman C., Head D., Rowe J., Forman S., Appelbaum F. Karyotypisk analys förutsäger resultatet av preremission och postremissionsterapi vid akut myeloid leukemi hos vuxna: en studie från Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group  (engelska)  // Blood : journal. — American Society of Hematology, 2000. - 15 december ( vol. 96 , nr 13 ). - P. 4075-4083 . — PMID 11110676 . Arkiverad från originalet den 10 april 2010.
  61. ↑ Byrd J., Mrózek K., Dodge R., Carroll A., Edwards C., Arthur D., Pettenati M., Patil S., Rao K., Watson M., Koduru P., Moore J., Stone R., Mayer R., Feldman E., Davey F., Schiffer C., Larson R., Bloomfield C. Cytogenetiska avvikelser förbehandling förutsäger induktionsframgång, kumulativ incidens av återfall och total överlevnad hos vuxna patienter med de novo akuta myeloid leukemi: resultat från cancer och leukemi grupp B (CALGB 8461  )  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2002. - Vol. 100 , nej. 13 . - P. 4325-4336 . - doi : 10.1182/blood-2002-03-0772 . — PMID 12393746 . Arkiverad från originalet den 10 april 2010.
  62. ↑ Grimwade D., Walker H., Oliver F., et al. Vikten av diagnostisk cytogenetik på utfall i AML: analys av 1 612 patienter som ingick i MRC AML 10-studien.   Medicinska forskningsrådets arbetsgrupper för vuxna och barns leukemi // Blod : journal. — American Society of Hematology, 1998. - 1 oktober ( vol. 92 , nr 7 ). - P. 2322-2333 . — PMID 9746770 . Arkiverad från originalet den 30 januari 2010.
  63. ↑ Slovakiska ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, et al. Karyotypisk analys förutsäger resultatet av preremission och postremissionsterapi vid akut myeloid leukemi hos vuxna: en studie från Southwest Oncology Group/Eastern Cooperative Oncology Group   Study // Blood : journal. — American Society of Hematology, 2000. - Vol. 96 , nr. 13 . - P. 4075-4083 . — PMID 11110676 . Arkiverad från originalet den 30 januari 2010.
  64. ↑ Byrd J., Mrózek K., Dodge R., Carroll A., Edwards C., Arthur D., Pettenati M., Patil S., Rao K., Watson M., Koduru P., Moore J., Stone R., Mayer R., Feldman E., Davey F., Schiffer C., Larson R., Bloomfield C. Cytogenetiska avvikelser förbehandling förutsäger induktionsframgång, kumulativ incidens av återfall och total överlevnad hos vuxna patienter med de novo akuta myeloid leukemi: resultat från cancer och leukemi grupp B (CALGB 8461  )  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2002. - Vol. 100 , nej. 13 . - P. 4325-4336 . - doi : 10.1182/blood-2002-03-0772 . — PMID 12393746 . Arkiverad från originalet den 10 april 2010.
  65. ↑ Thirman M., Larson R. Terapi-relaterad myeloid leukemi  (neopr.)  // Hematol Oncol Clin North Am. - 1996. - T. 10 , nr 2 . - S. 293-320 . - doi : 10.1016/S0889-8588(05)70340-3 . — PMID 8707757 .
  66. ↑ Rowley J., Golomb H., Vardiman J.  Icke-slumpmässiga kromosomavvikelser vid akut leukemi och dysmyelopoietiska syndrom hos patienter med tidigare behandlad malign sjukdom  // Blod : journal. — American Society of Hematology, 1981. - 1 oktober ( vol. 58 , nr 4 ). - s. 759-767 . — PMID 7272506 .  (inte tillgänglig länk)
  67. ↑ Pedersen-Bjergaard J., Andersen M., Christiansen D., Nerlov C. Genetic pathways in therapy-related myelodysplasia and acute myeloid   leukemi // Blood : journal. — American Society of Hematology, 2002. - Vol. 99 , nr. 6 . - P. 1909-1912 . - doi : 10.1182/blod.V99.6.1909 . — PMID 11877259 . Arkiverad från originalet den 23 september 2009.
  68. ↑ Haferlach T., Schoch C., Löffler H., et al. Morfologisk dysplasi i de novo akut myeloid leukemi (AML) är relaterad till ogynnsam cytogenetik men har ingen oberoende prognostisk relevans under betingelserna för intensiv induktionsterapi: resultat av en multiparameteranalys från tyska AML Cooperative Group-studier  //  Journal of Clinical Oncology : journal. - 2003. - Vol. 21 , nr. 2 . - S. 256-265 . - doi : 10.1200/JCO.2003.08.005 . — PMID 12525517 .
  69. ↑ Schnittger S., Schoch C., Dugas M., Kern W., Staib P., Wuchter C., Löffler H., Sauerland C., Serve H., Büchner T., Haferlach T., Hiddemann W. Analysis of FLT3-längdmutationer hos 1003 patienter med akut myeloid leukemi: korrelation till cytogenetik, FAB-subtyp och prognos i ALCG-studien och användbarhet som markör för upptäckt av minimal kvarvarande  sjukdom //  Blod : journal. — American Society of Hematology, 2002. - Vol. 100 , nej. 1 . - S. 59-66 . - doi : 10.1182/blod.V100.1.59 . — PMID 12070009 . Arkiverad från originalet den 15 maj 2010.
  70. ↑ Gale RE, Hills R., Kottaridis PD, et al. Inga bevis för att FLT3-status ska betraktas som en indikator för transplantation vid akut myeloid leukemi (AML): en analys av 1 135 patienter, exklusive akut promyelocytisk leukemi, från Storbritanniens MRC AML10 och 12   studier // Blod : journal. — American Society of Hematology, 2005. - Vol. 106 , nr. 10 . - P. 3658-3665 . - doi : 10.1182/blood-2005-03-1323 . — PMID 16076872 . Arkiverad från originalet den 9 februari 2011.
  71. ↑ Thornton KA, Levis M. Bilder i klinisk medicin. FLT3-mutation och akut myelogen leukemi med leukostas  (engelska)  // The New England Journal of Medicine  : journal. - 2007. - Vol. 357 , nr. 16 . — S. 1639 . - doi : 10.1056/NEJMicm064764 . — PMID 17942876 .
  72. ↑ Paschka P., Marcucci G., Ruppert AS, et al. Negativ prognostisk betydelse av KIT-mutationer vid akut myeloid leukemi hos vuxna med inv(16) och t(8;21): a Cancer and Leukemia Group B Study  //  Journal of Clinical Oncology : journal. - 2006. - Vol. 24 , nr. 24 . - P. 3904-3911 . - doi : 10.1200/JCO.2006.06.9500 . — PMID 16921041 .
  73. ↑ Cassileth PA, Harrington DP, Appelbaum FR, et al. Kemoterapi jämfört med autolog eller allogen benmärgstransplantation vid behandling av akut myeloid leukemi i första remission  //  The New England Journal of Medicine  : journal. - 1998. - Vol. 339 , nr. 23 . - P. 1649-1656 . - doi : 10.1056/NEJM199812033392301 . — PMID 9834301 .
  74. ↑ Matthews JP, Bishop JF, Young GA, et al. Misslyckandemönster med ökande intensifiering av induktionskemoterapi för akut myeloid leukemi  // British  Journal of Hematology : journal. - 2001. - Vol. 113 , nr. 3 . - s. 727-736 . - doi : 10.1046/j.1365-2141.2001.02756.x . — PMID 11380464 .
  75. ↑ Sanz MA, Lo Coco F., Martín G., et al. Definition av återfallsrisk och roll för icke-antracyklinläkemedel för konsolidering hos patienter med akut promyelocytisk leukemi: en gemensam studie av PETHEMA- och GIMEMA-kooperativa   grupperna // Blood : journal. — American Society of Hematology, 2000. - 15 augusti ( vol. 96 , nr 4 ). - P. 1247-1253 . — PMID 10942364 . Arkiverad från originalet den 27 maj 2010.
  76. ↑ Leone G., Mele L., Pulsoni A., Equitani F., Pagano L. Incidensen av sekundära leukemier  //  Haematologica. - 1999. - 1 oktober ( vol. 84 , nr 10 ). - P. 937-945 . — PMID 10509043 .
  77. ↑ Greenlee RT, Hill-Harmon MB, Murray T., Thun M. Cancerstatistik, 2001  // CA  : A Cancer Journal for Clinicians. - 2001. - Vol. 51 , nr. 1 . - S. 15-36 . - doi : 10.3322/canjclin.51.1.15 . — PMID 11577478 .
  78. ↑ Linet MS Leukemierna: Epidemiologiska aspekter. // Monografier i epidemiologi och biostatistik  (engelska) / Lilienfeld AM. - New York: Oxford University Press , 1985. - P. I. - ISBN 0195034481 .
  79. ↑ Aoki K., Kurihars M., Hayakawa N., et al. Dödstal för maligna neoplasmer för utvalda platser efter kön och femåriga åldersgrupp i 33 länder 1953–57 till  1983–87 . - Nagoya, Japan: University of Nagoya Press, International Union Against Cancer, 1992.
  80. ↑ Bhatia S., Neglia JP Epidemiology of childhood acute myelogenous leukemi  //  J. Pediatr. Hematol. oncol. : journal. - 1995. - Vol. 17 , nr. 2 . - S. 94-100 . - doi : 10.1097/00043426-199505000-00002 . — PMID 7749772 .
  81. ↑ Hoffman et al. 2005, sid 1071
  82. ↑ Bennett JH Två fall av hypertrofi av mjälte och lever, där döden ägde rum på grund av suppuration av blod  //  Edinburgh Med Surg J : journal. - 1845. - Vol. 64 . - S. 413 .
  83. ↑ Virchow, R. Die Leukämie // Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin  (tyska) / Virchow R.. - Frankfurt: Meidinger, 1856. - S. 190.
  84. ↑ Ebstein W. Über die akut Leukämie und Pseudoleukämie  (neopr.)  // Deutsch Arch Klin Med. - 1889. - T. 44 . - S. 343 .
  85. ↑ Mosler F. Klinische Symptome und Therapie der medullären Leukämie  (tyska)  // Berl Klin Wochenschr : magazin. - 1876. - Bd. 13 . - S. 702 .
  86. ↑ Naegeli O. Über rothes Knochenmark und Myeloblasten  (neopr.)  // Deutsch Med Wochenschr. - 1900. - T. 26 . - S. 287 .
  87. ↑ Zhen-yi, Wang. Ham-Wasserman-föreläsning: Behandling av akut leukemi genom att inducera differentiering och apoptos  (engelska)  // Hematology : journal. - 2003. - Vol. 2003 . — S. 1 . - doi : 10.1182/asheducation-2003.1.1 . — PMID 14633774 . Arkiverad från originalet den 3 oktober 2011.
  88. ↑ Ley TJ, Mardis ER, Ding L., et al. DNA-sekvensering av ett cytogenetiskt normalt akut myeloid leukemi-genom  (engelska)  // Nature (journal)  : journal. - 2008. - Vol. 456 , nr. 7218 . - S. 66-72 . - doi : 10.1038/nature07485 . — PMID 18987736 .
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk
I bibliografiska kataloger
 Blod
hematopoiesis
Komponenter
Biokemi
Sjukdomar
Se även: Hematologi , Onkohematologi