Dopaminreceptor

Dopaminreceptorer  är en klass av transmembrana metabotropa G-proteinkopplade cellulära receptorer som spelar en viktig roll i funktionen hos det centrala nervsystemet hos ryggradsdjur . Den huvudsakliga endogena ligandagonisten av dessa receptorer är dopamin . Dopaminreceptorer är involverade i processerna för motivation , inlärning , finmotorisk koordination , modulering av neuroendokrina signaler. Denna klass inkluderar fem typer av receptorer: D1 , D2 , D3 , D4 ochD5 [1] .

Förändrad dopaminerg funktion har noterats vid ett antal neurologiska och psykiatriska störningar , och själva receptorerna är mål för en mängd olika läkemedel . De allra flesta antipsykotika  är dopaminreceptorantagonister, och psykostimulantia aktiverar dem ofta indirekt.

Klassificering

Fem mänskliga gener är kända för att koda för dopaminreceptorer. Enligt strukturella, biokemiska och farmakologiska egenskaper är motsvarande receptorer uppdelade i D1-liknande ( D1 , D5 ) och D2-liknande ( D2 , D3 , D4 ). Dessa två klasser av receptorer isolerades först 1979 på grundval av att endast D1-liknande receptorer aktiverar adenylatcyklas [2] . D2-gruppens receptorer, tvärtom, hämmar den [3] . D6- och D7-receptorer misstänks, men deras existens har ännu inte bevisats.

En alternativ klassificering som föreslogs 1983 [4] kategoriserar receptorer efter deras effekter: aktivering av DA 1 -gruppreceptorer orsakar muskelavslappning och vasodilatation; för dessa receptorer är (R) -sulpirid en stark antagonist , apomorfin  är en svag agonist och domperidon verkar inte på dem. Aktivering av DA2 - receptorer hämmar verkan av noradrenalin , apomorfin är deras starka agonist och starka antagonister är (S)-sulpirid och domperidon. Dopaminreceptorerna i det centrala nervsystemet verkar tillhöra denna klass. [5]

D1-liknande receptorer

Som nämnts ovan inkluderar Dl-liknande receptorer Dl- och D5-receptorer. Ett karakteristiskt kännetecken för denna klass av receptorer är att de aktiverar G-proteiner från Gα s/olf-familjen , som i sin tur aktiverar adenylatcyklas [6] . D1-liknande receptorer finns endast på de postsynaptiska membranen hos dopaminkänsliga celler. Receptorgenerna i denna klass innehåller inte introner , så D1- och D5-receptorer finns i en enda splitsningsvariant [7] [8] .

D2-liknande receptorer

D2-liknande receptorer inkluderar D2-, D3- och D4-receptorer. Dessa receptorer binder till G-proteiner från Gα i/o -familjen och hämmar därför adenylatcyklas [3] [1] . Till skillnad från D1-liknande receptorer finns D2- och D3-receptorer inte bara på de postsynaptiska membranen hos dopaminkänsliga celler, utan också på de presynaptiska membranen hos dopaminerga neuroner . D2-liknande receptorgener innehåller introner: 7 introner hittades i D2-receptorgenen, 5 introner i D3-receptorgenen och 3 introner i D4-genen (humana gener) [9] [10] [11] . D2- och D3-receptorer är kända för att existera i flera former, vilket är resultatet av alternativ splitsning av deras pre-mRNA [12] [13] [14] . Strukturellt skiljer sig D2-liknande receptorer genom att deras C-terminala domäner är 7 gånger kortare än de för D1-liknande receptorer [15] .

Receptorlokalisering

Dopaminreceptorer finns både i det centrala nervsystemet och i perifera organ. Den relativa andelen dopaminerga neuroner i hjärnan är liten (mindre än 1/100 000 av alla neuroner) [15] . Dessa neuroner bildar flera stora dopaminerga vägar: nigrostriatal , mesolimbisk , mesokortikal och tuberoinfundibulär [16] .

D1-dopaminreceptorn är den vanligaste dopaminreceptorn i hjärnan och syntetiseras i större mängder än andra receptorer. Det finns i höga koncentrationer i de nigrostriatala, mesolimbiska och mesokortikala vägarna, nämligen frontalloberna , striatum , substantia nigra , nucleus accumbens , olfactory tubercle och amygdala . Det finns också i lägre koncentrationer i hippocampus , lillhjärnan , thalamus och hypotalamus regioner [17] [18] [19] [20] .

D2-receptorn finns i höga koncentrationer i striatum, lukttuberkel, nucleus accumbens, substantia nigra, hypotalamus, ventral tegmental area och amygdala, dvs ungefär i samma områden i hjärnan där D1-receptorn finns [21] [ 22] [16] . Ytterligare studier har dock visat att endast 5-15 % av projektionsneuronerna i dorsalstriatum uttrycker båda receptorerna samtidigt. De återstående neuronerna kan delas in i två grupper, beroende på vilken av receptorerna de innehåller [1] .

D3-receptorn har en snävare distributionsprofil än de ovan beskrivna receptorerna. Den finns i sin högsta koncentration i nucleus accumbens, lukttuberkeln och öarna Kaleh . Vid betydligt lägre koncentrationer finns D3-receptorn i substantia nigra compactus, ventral tegmentum och cerebellum [23] [24] [25] .

Expressionsnivån för D4-receptorn i hjärnan är betydligt lägre än den för D2-receptorn. Det har bevisats att D4-receptorn finns i hjärnbarken , hippocampus, striatum och amygdala [15] .

D5-receptorn syntetiseras i små mängder i olika delar av hjärnan: i pyramidala neuroner i den prefrontala cortex , cingulate cortex, entorhinal cortex, substantia nigra, dentate gyrus , hippocampus och hypotalamus [1] .

Alla fem typerna av dopaminreceptorer finns också utanför hjärnan. Således har D1-, D2- och D4-receptorer hittats i näthinnan och D2-receptorn i hypofysen [26] [27] [28] . Dopaminreceptorer syntetiseras i olika proportioner i cellerna i njurarna , binjurarna , sympatiska ganglierna , blodkärlen , hjärtat och matsmältningskanalen [1] .

  Monoamin neurotransmittorreceptorer
Serotoninreceptorer
Adrenoreceptorer
  • Underfamilj av α1-adrenerga receptorer ( α1A
  • α₁ B
  • α₁ D )
  • Underfamilj av α₂-adrenerga receptorer ( α₂ A
  • α₂ B
  • α₂C ) _
  • Underfamilj av β-adrenerga receptorer ( β₁
  • β₂
  • β₃ )
dopaminreceptorer
Histaminreceptorer
Melatoninreceptorer
  • MT1
  • MT₂
Spåra aminreceptorer
  • TAAR₁
  • TAAR₂
  • TAAR₃
  • TAAR₅
  • TAAR₆
  • TAAR₈
  • TAAR₉

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Beaulieu JM, Gainetdinov RR Dopaminreceptorernas fysiologi, signalering och farmakologi   // Pharmacol . Varv. : journal. - 2011. - Vol. 63 , nr. 1 . - S. 182-217 . - doi : 10.1124/pr.110.002642 . — PMID 21303898 .
  2. ↑ Kebabian JW, Calne DB Flera receptorer för dopamin   // Nature . - 1979. - Vol. 277 , nr. 5692 . - S. 93-96 . - doi : 10.1038/277093a0 . — PMID 215920 .
  3. ↑ 1 2 Borgundvaag B., George SR . Dopaminhämning av adenylatcyklas i främre hypofysen förmedlas genom D2-receptorns högaffinitetstillstånd  // Life Sci  . : journal. - 1985. - Vol. 37 , nr. 4 . - s. 379-386 . — PMID 4040201 .
  4. ↑ Goldberg L., Kohli J. Perifera dopaminreceptorer: en klassificering baserad på potensserier och specifik antagonism  //  Trends Pharm. sci. : journal. - 1983. - Vol. 4 . — S. 64 .
  5. ↑ Albert A. Selektiv toxicitet = Selektiv toxicitet / Ed. prof. V. A. Filova. - M. : Medicin, 1989. - T. 1. - S. 228. - 432 sid. — ISBN 412-26010-7.
  6. ↑ Hervé D., Lévi-Strauss M., Marey-Semper I., Verney C., Tassin JP, Glowinski J., Girault JA G(olf) och Gs i råttas basala ganglier: möjlig involvering av G(olf) i koppling av dopamin D1-receptor med adenylylcyklas  (engelska)  // J. Neurosci. : journal. - 1993. - Vol. 13 , nr. 5 . - P. 2237-2248 . — PMID 8478697 .
  7. ↑ Sunahara RK, Niznik HB, Weiner DM, Stormann TM, Brann MR, Kennedy JL, Gelernter JE, Rozmahel R., Yang YL, Israel Y., et al. Human dopamin D1-receptor kodad av en intronlös gen på kromosom 5  (engelska)  // Nature : journal. - 1990. - Vol. 347 , nr. 6288 . - S. 80-83 . - doi : 10.1038/347080a0 . — PMID 1975640 .
  8. ↑ Grandy DK, Zhang YA, Bouvier C., Zhou QY, Johnson RA, Allen L., Buck K., Bunzow JR, Salon J., Civelli O. Flera humana D5 dopaminreceptorgener: en funktionell receptor och två pseudogener   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 1991. - Vol. 88 , nr. 20 . - P. 9175-9179 . — PMID 1833775 .
  9. ↑ Grandy DK, Marchionni MA, Makam H., Stofko RE, Alfano M., Frothingham L., Fischer JB, Burke-Howie KJ, Bunzow JR, Server AC, et al. Kloning av cDNA och genen för en human D2-dopaminreceptor  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1989. - Vol. 86 , nr. 24 . - P. 9762-9766 . — PMID 2532362 .
  10. ↑ Sokoloff P., Giros B., Martres MP, Bouthenet ML, Schwartz JC Molekylär kloning och karakterisering av en ny dopaminreceptor (D3) som mål för neuroleptika  //  Nature : journal. - 1990. - Vol. 347 , nr. 6289 . - S. 146-151 . - doi : 10.1038/347146a0 . — PMID 1975644 .
  11. ↑ Van Tol HH, Bunzow JR, Guan HC, Sunahara RK, Seeman P., Niznik HB, Civelli O. Kloning av genen för en human dopamin D4-receptor med hög affinitet för det antipsykotiska klozapinet  //  Nature: journal . - 1991. - Vol. 350 , nr. 6319 . - s. 610-614 . - doi : 10.1038/350610a0 . — PMID 1840645 .
  12. ↑ Giros B., Sokoloff P., Martres MP, Riou JF, Emorine LJ, Schwartz JC Alternativ splitsning styr uttrycket av två D2 dopaminreceptorisoformer  //  Nature : journal. - 1989. - Vol. 342 , nr. 6252 . - P. 923-926 . - doi : 10.1038/342923a0 . — PMID 2531847 .
  13. ↑ Monsma FJ Jr, McVittie LD, Gerfen CR, Mahan LC, Sibley DR Flera D2-dopaminreceptorer producerade av alternativ RNA-skarvning  //  Natur: journal. - 1989. - Vol. 342 , nr. 6252 . - P. 926-929 . - doi : 10.1038/342926a0 . — PMID 2480527 .
  14. ↑ Giros B., Martres MP, Pilon C., Sokoloff P., Schwartz JC Kortare varianter av D3-dopaminreceptorn som produceras genom olika mönster av alternativ splitsning   // Biochem . Biophys. Res. kommun. : journal. - 1991. - Vol. 176 , nr. 3 . - P. 1584-1592 . - doi : 10.1016/0006-291X(91)90469-N . — PMID 2039532 .
  15. ↑ 1 2 3 Rondou P., Haegeman G., Van Craenenbroeck K. Dopamin D4-receptorn: biokemiska och signalerande egenskaper   // Cell . Mol. livsvetenskap.  : journal. - 2010. - Vol. 67 , nr. 12 . - P. 1971-1986 . - doi : 10.1007/s00018-010-0293-y . — PMID 20165900 .
  16. ↑ 1 2 Missale C., Nash SR, Robinson SW, Jaber M., Caron MG Dopaminreceptorer: från struktur till funktion   // Physiol . Varv. : journal. - 1998. - Vol. 78 , nr. 1 . - S. 189-225 . — PMID 9457173 .
  17. ↑ Fremeau RT Jr, Duncan GE,  Fornaretto dopaminerg neurotransmissionavMG, Dearry A., Gingrich JA, Breese GR, Caron MG Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift. - 1991. - Vol. 88 , nr. 9 . - s. 3772-3776 . — PMID 2023928 . 
  18. ↑ Weiner DM, Levey AI, Sunahara RK, Niznik HB, O'Dowd BF, Seeman P., Brann MR D1 och D2 dopaminreceptor-mRNA i råtthjärna  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidskrift . - 1991. - Vol. 88 , nr. 5 . - P. 1859-1863 . — PMID 1825729 .
  19. ↑ Hurd YL, Suzuki M., Sedvall GC D1 och D2 dopaminreceptor-mRNA-uttryck i hela hemisfärsektioner av den mänskliga hjärnan  //  J. Chem. neuroanat. : journal. - 2001. - Vol. 22 , nr. 1-2 . - S. 127-137 . - doi : 10.1016/S0891-0618(01)00122-3 . — PMID 11470560 .
  20. ↑ Huang Q., Zhou D., Chase K., Gusella JF, Aronin N., DiFiglia M. Immunhistokemisk lokalisering av D1-dopaminreceptorn i råtthjärnan avslöjar dess axonala transport, pre- och postsynaptiska lokalisering och prevalens i de basala ganglierna , limbiska systemet och thalamus retikulär kärna  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1992. - Vol. 89 , nr. 24 . - P. 11988-11992 . — PMID 1281547 .
  21. ↑ Meador-Woodruff JH, Mansour A., ​​​​Bunzow JR, Van Tol HH, Watson SJ Jr, Civelli O. Distribution av D2-dopaminreceptor-mRNA i råtthjärna  //  Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1989. - Vol. 86 , nr. 19 . - P. 7625-7628 . — PMID 2529545 .
  22. ↑ Le Moine C., Normand E., Guitteny AF, Fouque B., Teoule R., Bloch B.  Dopaminreceptorgenuttryck av enkefalin-neuroner i råttas framhjärna  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : tidning. - 1990. - Vol. 87 , nr. 1 . - S. 230-234 . — PMID 2296581 .
  23. ↑ Bouthenet ML, Souil E., Martres MP, Sokoloff P., Giros B., Schwartz JC Lokalisering av dopamin D3-receptor-mRNA i råtthjärnan med användning av in situ hybridiseringshistokemi: jämförelse med dopamin D2-receptor-   mRNA // Brain Res. : journal. - 1991. - Vol. 564 , nr. 2 . - S. 203-219 . - doi : 10.1016/0006-8993(91)91456-B . — PMID 1839781 .
  24. ↑ Le Moine C., Bloch B. Uttryck av D3-dopaminreceptorn i peptiderga neuroner i nucleus accumbens: jämförelse med D1- och D2  -dopaminreceptorerna //  Neurovetenskap : journal. - Elsevier , 1996. - Vol. 73 , nr. 1 . - S. 131-143 . - doi : 10.1016/0306-4522(96)00029-2 . — PMID 8783237 .
  25. ↑ Lévesque D., Diaz J., Pilon C., Martres MP, Giros B., Souil E., Schott D., Morgat JL, Schwartz JC, Sokoloff P. Identifiering, karakterisering och lokalisering av dopamin D3-receptorn hos råtta hjärnan som använder 7-3H-hydroxi-N,N-di-n-propyl-2-aminotetralin  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1992. - Vol. 89 , nr. 17 . - P. 8155-8159 . — PMID 1518841 .
  26. ↑ Goldman ME, Kebabian JW Aporphine enantiomers. Interaktioner med D-1 och D-2 dopaminreceptorer  (engelska)  // Mol. Pharmacol. : journal. - 1984. - Vol. 25 , nr. 1 . - S. 18-23 . — PMID 6231468 .
  27. ↑ Cohen AI, Todd RD, Harmon S., O'Malley KL Fotoreceptorer från musnäthinnor har D4-receptorer kopplade till adenylatcyklas   // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal. - 1992. - Vol. 89 , nr. 24 . - P. 12093-12097 . — PMID 1334557 .
  28. ↑ Titeler M., Van Loon GR, Seeman P., Brown GM D2- men inte D3-dopaminreceptorer detekterade i hypofysen   // Eur . J Pharmacol. : journal. - 1981. - Vol. 71 , nr. 1 . - S. 143-146 . — PMID 7238583 .

Länkar