H3 histaminreceptor

H 3 -histaminreceptor (förkortning H 3 ), även H 3 -receptor - ett integrerat membranprotein , en av 4 typer av histaminreceptorer , tillhör superfamiljen av rodopsinliknande receptorer associerade med G-protein . Aktiveras genom histaminbindning . Genen som kodar för detta HRH3- protein är belägen på den långa armen (q-armen) av den 20:e kromosomen . Proteinet består av en sekvens av 445 aminosyror och har en molekylvikt på 48 671 Da [1] .

H 3 -receptorn uttrycks i det centrala nervsystemet och i mindre utsträckning i det perifera nervsystemet , där de fungerar som autoreceptorer i presynaptiska histaminerga neuroner och även kontrollerar histaminomsättningen genom att hämma histamin och frigöra det genom återkoppling [2] . H3 -receptorn har också visat sig presynaptiskt hämma frisättningen av ett antal andra neurotransmittorer (dvs den fungerar som en hämmande heteroreceptor), inklusive men inte begränsat till dopamin , GABA , acetylkolin , noradrenalin , histamin och serotonin .

Gensekvensen för H3 - receptorer uttrycks endast vid ca 22% och 20% homolog med H1- respektive H2 - receptorer .

Det finns ett stort intresse för histamin H 3 -receptorn som ett potentiellt terapeutiskt mål på grund av dess inblandning i den neurala mekanismen bakom många H3R kognitiva försämringar och särskilt dess placering i det centrala nervsystemet [3] [4] .

Lokalisering i kroppen

• centrala nervsystemet
• Perifera nervsystemet
• Hjärta
• Lungor
• Mag-tarmkanalen
• endotelceller

Funktioner

Liksom alla histaminreceptorer är H3 - receptorn en G-proteinkopplad receptor. H3 - receptorn är kopplad till Gi - subenheten av G-proteinet, så det leder till hämning av cAMP- bildning . Dessutom interagerar β- och y-subenheterna med kalciumkanaler av N-typ , vilket minskar det potentiella förmedlade inflödet av kalciumjoner och därför minskar frisättningen av neurotransmittorn. H3 - receptorer fungerar som presynaptiska autoreceptorer av histamininnehållande neuroner [5] .

Olika uttryck av H 3 -receptorer i hela cortex och subcortex i hjärnan indikerar dess förmåga att modulera frisättningen av ett stort antal neurotransmittorer.

H3 -receptorer tros spela en roll i mättnadskontroll [6] .

Isoformer

Det finns minst sex isoformer av H 3 -receptorer i människokroppen, och mer än 20 har hittills upptäckts [7] . Sex subtyper av H3 - receptorer har hittats hos råttor. Det finns också tre rapporterade isoformer hos möss [8] . Dessa subtyper har subtila skillnader i sin farmakologi (och förmodligen distribution baserat på råttstudier), men den exakta fysiologiska rollen för dessa isoformer är fortfarande oklar.

Farmakologi

Agonister

För närvarande finns det inga terapeutiska läkemedel som fungerar som selektiva H3 - receptoragonister, även om flera föreningar används som forskningsverktyg som är ganska selektiva agonister. Här är några exempel:

• (R)-a-metylhistamin
• Cipralizant (ursprungligen utvärderad som en H3-receptorantagonist , senare igenkänd som en agonist, visar funktionell selektivitet genom att aktivera vissa G-proteinkopplade vägar men inte andra) [9]
• Imbutamin (även en H4-receptoragonist )
• Immepip
• Har en
• immetiridin
• Methimepip
• Proxifan (komplex funktionell selektivitet, partiella agonistiska effekter riktade mot cAMP-hämning och mitogenaktiverat proteinkinas (MAPK) aktivitet, histaminfrisättningsantagonist och omvänd agonist för frisättning av arakidonsyra )

Antagonister

Dessa inkluderar [10] :

• A-349.821 [11]
• ABT-239
• Betahistine (även en svag H 1 -agonist )
• Burimidamid (även en svag H 2 -antagonist )
• Cyproxifan
• Clobenpropit (även en H4- antagonist )
• Connesin
• Fileproxyfan (brist på tolerans som cyproxifan)
• Impentamin
• Jodofenpropit
• Irdabisant
• Pitolisant
• Tioperidamid (även en H4-antagonist)
• VUF-5681 (4-[3-(lH-imidazol-4-yl)propyl]piperidin)

Terapeutisk potential

Histamin H 3 -receptorn är ett lovande potentiellt terapeutiskt mål för många (kognitiva) störningar orsakade av H3R histaminerg dysfunktion, eftersom den är associerad med det centrala nervsystemet och dess reglering av andra neurotransmittorer [3] [4] [12] . Exempel på sådana störningar är: sömnstörningar (inklusive narkolepsi ), Tourettes syndrom, Parkinsons syndrom , OCD, ADHD, ASS och missbruk (droger) [3] [4] .

Denna receptor har föreslagits som ett mål för behandling av sömnstörningar [13] . Receptorn har också föreslagits som ett mål för behandling av neuropatisk smärta [14] .

På grund av dess förmåga att modulera andra signalsubstanser undersöks H 3 -receptorligander för behandling av många neurologiska tillstånd, inklusive fetma (på grund av interaktionen mellan histamin och orexinerga system), rörelsestörningar (på grund av modulering av H 3 -receptorn dopamin och GABA i basalganglierna ), schizofreni och ADHD (återigen på grund av dopaminmodulering ), och forskning pågår för att avgöra om H3-receptorligander kan vara fördelaktiga för att modulera vakenhet (på grund av effekter på noradrenalin, glutamat och histamin) [4] [15] .

Det finns också bevis för att H3 - receptorn spelar en viktig roll i etiologin för Tourettes syndrom [16] . Musmodeller och andra studier har visat att en minskning av koncentrationen av histamin i H3R orsakar tics , men att lägga till histamin till striatum minskar symtomen [12] [17] [18] . Interaktionen mellan histamin (H3-receptor) och dopamin, liksom andra signalsubstanser, är en viktig grund för utvecklingen av störningsmekanismen [19] .

Historik

• 1983 H3 - receptorn identifierades farmakologiskt [20] .
• 1988 H3 - receptorn visade sig förmedla hämningen av serotoninfrisättning i hjärnbarken hos råtta [21] .
• 1997 H3 - receptorer har visats modulera frisättningen av ischemisk noradrenalin hos djur [22] .
• 1999 H3 - receptor klonades för första gången [23]
• 2000 H3 - receptorer har kallats "den nya gränsen för myokardischemi " [24] .
• 2002 H 3 (-/-) möss (möss som inte har denna receptor) föds upp [25] .

Anteckningar

1. ↑ UniProt, Q9Y5N1  (engelska) . Hämtad 12 september 2017. Arkiverad från originalet 13 september 2017.
2. ↑ West RE, Zweig A., Shih NY, Siegel MI, Egan RW, Clark MA Identifiering av två H3-histaminreceptorsubtyper   // Molecular Pharmacology : journal. - 1990. - November ( vol. 38 , nr 5 ). - s. 610-613 . — PMID 2172771 . Arkiverad från originalet den 21 november 2008.
3. ↑ 1 2 3 Rapanelli, Maximiliano. "The Magnificent Two: Histamin och H3-receptorn som nyckelmodulatorer av striatal kretslopp." Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry 73 (februari 2017): 36–40
4. ↑ 1 2 3 4 Sadek, Bassem, Ali Saad, Adel Sadeq, Fakhreya Jalal och Holger Stark. "Histamin H3-receptor som ett potentiellt mål för kognitiva symtom vid neuropsykiatriska sjukdomar." Behavioral Brain Research 312 (oktober 2016): 415–430
5. ↑ InterPro: IPR003980 Histamin H3-receptor . InterPro . European Bioinformatics Institute. Arkiverad från originalet den 12 september 2017. (obestämd)
6. ↑ Attoub S., Moizo L., Sobhani I., Laigneau JP, Lewin MJ, Bado A. H3-receptorn är involverad i kolecystokininhämning av födointag hos råttor  //  Life Sciences : journal. - 2001. - Juni ( vol. 69 , nr 4 ). - s. 469-478 . - doi : 10.1016/S0024-3205(01)01138-9 . — PMID 11459437 .
7. ↑ Bakker RA Histamin H3-receptorisoformer   // Inflammation Research : journal. - 2004. - Oktober ( vol. 53 , nr 10 ). - P. 509-516 . - doi : 10.1007/s00011-004-1286-9 . — PMID 15597144 .
8. ↑ name="pmid15341517"> Rouleau A., Héron A., Cochois V., Pillot C., Schwartz JC, Arrang JM Kloning och uttryck av mushistamin H3-receptorn: bevis för flera isoformer  //  Journal of Neurochemistry : journal. - 2004. - September ( vol. 90 , nr 6 ). - P. 1331-1338 . - doi : 10.1111/j.1471-4159.2004.02606.x . — PMID 15341517 .
9. ↑ Krueger KM, Witte DG, Irland-Denny L et al. G-proteinberoende farmakologi av histamin H3-receptorligander: bevis för heterogena aktiva tillståndsreceptorkonformationer  //  J. Pharmacol. Exp. Ther. : journal. - 2005. - Juli ( vol. 314 , nr 1 ). - s. 271-281 . doi : 10.1124 / jpet.104.078865 . — PMID 15821027 .
10. ↑ Tedford CE, Phillips JG, Gregory R., Pawlowski GP, Fadnis L., Khan MA, Ali SM, Handley MK, Yates SL Utveckling av trans-2-[1H-imidazol-4- ylcyklopropanderivat som ny högaffinitet histamin H3-receptorligander]  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 1999. - Maj ( vol. 289 , nr 2 ). - P. 1160-1168 . — PMID 10215700 . Arkiverad från originalet den 7 januari 2009.
11. ↑ Esbenshade TA, Fox GB, Krueger KM et al. Farmakologiska och beteendemässiga egenskaper hos A-349821, en selektiv och potent human histamin H3-receptorantagonist   // Biochem . Pharmacol. : journal. - 2004. - September ( vol. 68 , nr 5 ). - P. 933-945 . - doi : 10.1016/j.bcp.2004.05.048 . — PMID 15294456 .
12. ↑ 1 2 Bolam, J. Paul och Tommas J. Ellender. "Histamin och Striatum." Neuropharmacology 106 (juli 2016): 74–84
13. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histamin H3-receptorn som ett nytt terapeutiskt mål för kognitiva och sömnstörningar  //  Trends in Pharmacological Sciences : journal. - Cell Press , 2004. - December ( vol. 25 , nr 12 ). - s. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
14. ↑ Medhurst SJ, Collins SD, Billinton A., Bingham S., Dalziel RG, Brass A., Roberts JC, Medhurst AD, Chessell IP Nya histamin H3-receptorantagonister GSK189254 och GSK334429 är effektiva vid kirurgiskt inducerade och virusinducerade råttor av neuropatisk smärta  (engelska)  // Pain : journal. - 2008. - Augusti ( vol. 138 , nr 1 ). - S. 61-9 . - doi : 10.1016/j.pain.2007.11.006 . — PMID 18164820 .
15. ↑ Leurs R., Bakker RA, Timmerman H., de Esch IJ Histamin H3-receptorn: från genkloning till H3-receptorläkemedel  // Naturrecensioner  . Drug Discovery  : journal. - 2005. - Februari ( vol. 4 , nr 2 ). - S. 107-120 . - doi : 10.1038/nrd1631 . — PMID 15665857 .
16. ↑ Cox, Joanna H., Stefano Seri och Andrea E. Cavanna. "Histaminerg modulering i Tourettes syndrom." Expertutlåtande om särläkemedel 4, nr. 2 (1 februari 2016): 205–213
17. ↑ Rapanelli, Maximiliano, Luciana Frick, Haruhiko Bito och Christopher Pittenger. "Histaminmodulering av basalgangliakretsloppet i utvecklingen av patologisk grooming." Proceedings of the National Academy of Sciences (5 juni 2017): 6599–6604
18. ↑ Rapanelli, Maximiliano och Christopher Pittenger. "Histamin- och histaminreceptorer vid Tourettes syndrom och andra neuropsykiatriska tillstånd." Neuropharmacology 106 (juli 2016): 85–90
19. ↑ Baldan, Lissandra Castellan, Kyle A. Williams, Jean-Dominique Gallezot, Vladimir Pogorelov, Maximiliano Rapanelli, Michael Crowley, George M. Anderson, et al. "Histidin-dekarboxylasbrist orsakar Tourettes syndrom: parallella fynd hos människor och möss." Neuron 81, nr. 1 (8 januari 2014): 77–90
20. ↑ Arrang JM, Garbarg M., Schwartz JC Auto-inhibering av hjärnhistaminfrisättning medierad av en ny klass (H3) av histaminreceptorer  (engelska)  // Nature : journal. - 1983. - April ( vol. 302 , nr 5911 ). - s. 832-837 . - doi : 10.1038/302832a0 . — PMID 6188956 .
21. ↑ Schlicker E., Betz R., Göthert M. Histamine H3-receptormedierad hämning av serotoninfrisättning i råtthjärnans cortex  //  Naunyn -Schmiedeberg's Archives of Pharmacology : journal. - 1988. - Maj ( vol. 337 , nr 5 ). - s. 588-590 . - doi : 10.1007/BF00182737 . — PMID 3412497 .
22. ↑ Hatta E., Yasuda K., Levi R. Aktivering av histamin H3-receptorer hämmar bärarmedierad noradrenalinfrisättning i en mänsklig modell av utdragen myokardischemi  // The  Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 1997. - November ( vol. 283 , nr 2 ). - S. 494-500 . — PMID 9353362 . Arkiverad från originalet den 30 juni 2008.
23. ↑ Lovenberg TW, Roland BL, Wilson SJ, Jiang X., Pyati J., Huvar A., ​​Jackson MR, Erlander MG Kloning och funktionellt uttryck av den humana histamin H3-receptorn  //  Molecular Pharmacology : journal. - 1999. - Juni ( vol. 55 , nr 6 ). - P. 1101-1107 . — PMID 10347254 . Arkiverad från originalet den 6 september 2008.
24. ↑ Levi R., Smith NC Histamine H(3)-receptors: a new frontier in myokardischemi  //  The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics : journal. - 2000. - Mars ( vol. 292 , nr 3 ). - P. 825-830 . — PMID 10688593 . Arkiverad från originalet den 2 december 2008.
25. ↑ Toyota H., Dugovic C., Koehl M., Laposky AD, Weber C., Ngo K., Wu Y., Lee DH, Yanai K., Sakurai E., Watanabe T., Liu C., Chen J. , Barbier AJ, Turek FW, Fung-Leung WP, Lovenberg TW Beteendekarakterisering av möss som saknar histamin H(3)-receptorer  //  Molecular Pharmacology : journal. - 2002. - Augusti ( vol. 62 , nr 2 ). - s. 389-397 . - doi : 10.1124/mol.62.2.389 . — PMID 12130692 .