GPCR

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 14 december 2020; kontroller kräver 9 redigeringar .

G - proteinkopplade receptorer , GPCR , även kända som sjuhelixreceptorer eller serpentinreceptorer [1] , utgör en stor familj av transmembranreceptorer .  GPCRs fungerar som aktivatorer av intracellulära signaltransduktionsvägar , vilket i slutändan leder till ett cellulärt svar. Receptorer av denna familj finns endast i eukaryota celler : i jäst , växter , choanoflagellater [2] och djur . Endogena agonistligander som binder till och aktiverar dessa receptorer inkluderar hormoner , neurotransmittorer , ljuskänsliga ämnen, luktämnen , feromoner och varierar i storlek från små molekyler och peptider till proteiner. Brott mot GPCR-funktionen leder till uppkomsten av många olika sjukdomar, och själva receptorerna är målet för upp till 40 % av tillverkade läkemedel [3] . Den exakta storleken på GPCR-superfamiljen är inte känd, men nästan 800 olika mänskliga gener (eller cirka 4% av hela det proteinkodande genomet) har förutspåtts från genomsekvensering [4] . Trots många scheman har det föreslagits att dela upp superfamiljen i tre huvudklasser (a, b och c).

Klassificering

GPCR-familjen är indelad i 6 klasser baserat på deras aminosyrasekvenshomologi och funktionella likheter [5] [6] [7] [8] :

Klass A är överlägset störst, så den är ytterligare uppdelad i 19 underklasser (A1-A19). Det står för cirka 85% av GPCR-generna . Mer än hälften av receptorerna i denna klass tros koda för luktreceptorer, medan de återstående 15% kodar för endogena sammansatta receptorer [9] . Dessutom har ett alternativt klassificeringssystem (GRAFS) [4] nyligen föreslagits .

Det mänskliga genomet kodar för cirka 350 G proteinkopplade receptorer som binder hormoner, tillväxtfaktorer och andra endogena ligander. Funktionen hos cirka 150 receptorer som finns i det mänskliga genomet är fortfarande oklar.

Fysiologisk roll

G-proteinkopplade receptorer är involverade i ett brett spektrum av fysiologiska processer. Här är några exempel:

  1. vision : Opsins använder en fotoisomeriseringsreaktion för att omvandla elektromagnetisk strålning till cellulära signaler. Rhodopsin , till exempel, använder omvandlingen av 11-cisretinal till all-transretinal för detta ändamål;
  2. lukt : luktepitelreceptorer binder luktämnen (olfaktoriska receptorer) och feromoner (vomeronasala receptorer);
  3. reglering av beteende och humör: Receptorer i däggdjurshjärnan binder flera olika neurotransmittorer , inklusive serotonin , dopamin , gamma-aminosmörsyra (GABA) och glutamat ;
  4. reglering av immunsystemets aktivitet och inflammation : kemokinreceptorer binder ligander som utför intercellulär kommunikation i immunsystemet; receptorer, såsom histaminreceptorn , binder inflammatoriska mediatorer och involverar vissa celltyper i den inflammatoriska processen;
  5. Det autonoma nervsystemets funktion: Både det sympatiska och det parasympatiska nervsystemet regleras av G-proteinkopplade receptorer som ansvarar för många automatiska kroppsfunktioner som att upprätthålla blodtryck , hjärtfrekvens och matsmältningsprocesser .

Receptorns struktur

Den G-proteinkopplade receptorfamiljen är en familj av integrerade membranproteiner som innehåller sju membranomspännande domäner (transmembranspiraler). Den extracellulära delen består av slingor, som bland andra rester innehåller två högkonserverade cysteinrester som bildar en disulfidbindning , som stabiliserar receptorns struktur.

Tidiga strukturella modeller av GPCRs baserades på deras vissa likheter med bakteriodopsin , för vilken strukturen bestämdes av både elektrondiffraktion ( PDB 2BRD , 1AT9 ) [10] [11] och röntgendiffraktion ( 1AP9 ) [12] . År 2000 erhölls strukturen för den första däggdjurs-GPCR, bovint rhodopsin ( 1F88 ) [13] . Det visade sig att även om huvuddraget - sju transmembranspiraler - är bevarade, skiljer sig deras relativa arrangemang markant från det i bakteriorodopsin . 2007 erhölls strukturen av den mänskliga GPCR, den β 2 -adrenerga receptorn ( 2R4R , 2R4S ) [14] ( 2RH1 ) [15] [16] , för första gången . Strukturen hos denna receptor visade sig vara mycket lik strukturen hos det visuella rhodopsin från nötkreatur när det gäller det ömsesidiga arrangemanget av spiralerna. Konformationen av den andra extracellulära slingan i dessa strukturer skiljer sig dock radikalt. Och eftersom denna slinga är ett "lock" som stänger ligandbindningsstället ovanifrån, betonar skillnaderna i dess konformation svårigheterna med att bygga modeller av G-proteinkopplade receptorer baserade endast på strukturen av visuellt rhodopsin.

2008 erhölls strukturen av opsin , renad från rhodopsin, med en upplösning på 2,5 ångström .

Mekanism

G-proteinkopplade receptorer aktiveras av en extern signal i form av en ligand. Detta skapar en konformationsförändring i receptorn som orsakar G-proteinaktivering . Den ytterligare effekten beror på typen av G-protein.

Ligandbindning

GPCR-familjen inkluderar sensoriska receptorer (som svarar till exempel på ljus- eller luktmolekyler ); adenosin , bombesin , bradykinin , endotelin , y-aminosmörsyra ( GABA ), hepatocyttillväxtfaktor, melanokortiner, neuropeptid Y, opioidpeptider, opsiner , somatostatin , tachykininer och vasopressin ; biogena aminer (såsom dopamin , epinefrin , noradrenalin , histamin , glutamat , glukagon , acetylkolin och serotonin ); kemokiner ; lipidmediatorer av inflammation (t.ex. prostaglandiner , tromboxaner, prostacykliner, leukocytaktiverande faktor och leukotriener); och peptidhormoner (t.ex. kalcitonin , C5a - anafylotoxin , follikelstimulerande hormon ( FSH ), gonadoliberin , neurokinin , tyroliberin och oxytocin ). Det finns också en GPCR, ligander och stimuli som ännu inte har fastställts, de kallas orphan receptors, eller orphan receptors (orphan receptors).

Medan i andra typer av studerade receptorer binder ligander på utsidan av membranet, binder GPCR-ligander vanligtvis i transmembrandomänen.

Konformationsförändringar

Signaltransduktion av receptorn över membranet är ännu inte helt klarlagd. Det är känt att det inaktiva G-proteinet är associerat med receptorn i dess inaktiva tillstånd. När liganden väl är igenkänd ändrar receptorn konformation och aktiverar således mekaniskt G-proteinet, som dissocierar från receptorn. Receptorn kan nu antingen aktivera nästa G-protein eller växla tillbaka till dess inaktiva tillstånd. Även om dessa är alltför förenklade representationer, är de tillräckliga för att beskriva de viktigaste händelserna.

Man tror att receptormolekylen existerar i konformationell jämvikt mellan de aktiva och inaktiva tillstånden [17] . Bindning av en ligand kan förskjuta jämvikten mot det aktiva tillståndet [18] . Det finns tre typer av ligander: agonister flyttar denna balans mot det aktiva tillståndet; omvända agonister  - mot det inaktiva tillståndet; och neutrala antagonister påverkar inte balansen. Men för närvarande är det ännu inte känt exakt hur de aktiva och inaktiva tillstånden skiljer sig från varandra.

G-proteinaktivering

Om receptorn i aktivt tillstånd möter G-proteinet kan den aktivera det. Aktiverade G-proteiner är associerade med GTP .

Ytterligare signalöverföring beror på typen av G-protein. Enzymet adenylatcyklas är ett av de cellulära proteiner som kan regleras av G-proteinet, nämligen dess aktiverade subenhet G s . Aktivering av adenylatcyklas börjar när det binder till en aktiverad G-proteinsubenhet och slutar när G-proteinet hydrolyserar GTP och återgår till det GDP -bundna tillståndet, där alla dess underenheter kombineras till en enda molekyl med en kvartär struktur.

Förordning

G-proteinkopplade receptorer förlorar sin känslighet efter långvarig exponering för sina ligander. Det finns två former av förlust av känslighet (desensibilisering): 1) homolog, där antalet aktiverade receptorer reduceras; och 2) heterolog, i vilken en aktiverad receptor orsakar en minskning av antalet andra typer av receptorer. Nyckelreaktionen för en sådan minskning av antalet receptorer är fosforyleringen av receptorns intracellulära (eller, ekvivalent, cytoplasmatiska ) domän av proteinkinaser .

Fosforylering av cAMP-beroende proteinkinaser

cAMP-beroende kinaser ( proteinkinas A ) aktiveras av en kedja av signaler från G-proteinet (som har aktiverats av receptorn) via adenylatcyklas och cAMP . Genom en återkopplingsmekanism fosforylerar dessa aktiverade kinaser receptorn. Ju längre receptorn förblir aktiv, desto fler kinaser aktiveras, desto fler receptorer fosforyleras.

Fosforylering av GRK-kinaser

G-proteinkopplade receptorkinaser ( GRK-kinaser ) är proteinkinaser som fosforylerar endast aktiva G-proteinkopplade receptorer.

Fosforylering av receptorn kan få följande konsekvenser:

  1. Translokation : Receptorn, tillsammans med en del av membranet som omger den, tas in i cellen, där den defosforyleras vid sura värden inuti mediumvesiklarna [19] och returneras tillbaka. Denna mekanism används för att reglera långvarig exponering för till exempel hormoner, vilket gör att känsligheten (återsensibilisering) återkommer efter att den har gått förlorad. Annars kan receptorn genomgå lysosomal klyvning eller förbli internaliserad, och deltar, som förväntat, i initieringen av signaler, vars natur beror på den intracellulära platsen för den internaliserade vesikeln [20] .
  2. Arrestinbindning : Den fosforylerade receptorn kan binda till arrestinmolekyler , vilket kommer att hindra den från att binda till (och aktivera) G-proteiner, vilket effektivt stänger av receptorn under en kort tid. Denna mekanism används till exempel i rhodopsin av retinala celler för att kompensera för exponering för starkt ljus.

Receptoroligomerisering

Det är allmänt accepterat att G-proteinkopplade receptorer kan bilda homo- och/eller heterodimerer , och möjligen mer komplexa oligomera strukturer. Forskning om oligomerisering av GPCR pågår för närvarande.

Växter

Den G-proteinkopplade receptorn för fytohormonet ( abscisinsyra ) är GCR2, som har identifierats i Arabidopsis thaliana . En annan rimlig receptor är GCR1, men en ligand för den har ännu inte upptäckts [21] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Adenosinreceptorer: historien om det stora bedrägeriet Arkiverad 29 januari 2021 på Wayback Machine // Artikel i tidningen Nature #1 av 2020 . G. Kurakin. Elektronisk version på " Elements.ru ".
  2. ↑ King N., Hittinger CT, Carroll SB Utvecklingen av nyckelcellssignalerings- och adhesionsproteinfamiljer går före animaliskt ursprung  //  Science : journal. - 2003. - Vol. 301 , nr. 5631 . - s. 361-363 . - doi : 10.1126/science.1083853 . — PMID 12869759 .  (Engelsk)
  3. ↑ Filmore, David. Det är en GPCR-värld  (neopr.)  // Modern Drug Discovery. - American Chemical Society, 2004. - T. 2004 , nr november . - S. 24-28 . Arkiverad från originalet den 8 september 2018.  (Engelsk)
  4. ↑ 1 2 Bjarnadottir TK, Gloriam DE, Hellstrand SH, Kristiansson H., Fredriksson R., Schioth HB Omfattande repertoar och fylogenetisk analys av de G-proteinkopplade receptorerna i människa och mus  // Genomics  :  journal. - Academic Press , 2006. - Vol. 88 , nr. 3 . - s. 263-273 . - doi : 10.1016/j.ygeno.2006.04.001 . — PMID 16753280 .  (Engelsk)
  5. ↑ Attwood TK, Findlay JB Fingerprinting G-protein-coupled receptors  (neopr.)  // Protein Eng. - 1994. - T. 7 , nr 2 . - S. 195-203 . doi : 10.1093 / protein/7.2.195 . — PMID 8170923 . Arkiverad från originalet den 12 oktober 2007.  (Engelsk)
  6. ↑ Kolakowski L.F. Jr. GCRDb: en G-proteinkopplad receptordatabas  (neopr.)  // Receptorkanaler. - 1994. - T. 2 , nr 1 . - S. 1-7 . — PMID 8081729 .  (Engelsk)
  7. ↑ Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Rosser EM, Pin JP, Davenport AP, Spedding M., Harmar AJ International Union of Pharmacology. XLVI. Lista över G-proteinkopplade receptorer  //  Pharmacol Rev : journal. - 2005. - Vol. 57 , nr. 2 . - s. 279-288 . - doi : 10.1124/pr.57.2.5 . — PMID 15914470 .  (Engelsk)
  8. ↑ InterPro Arkiverad 21 februari 2008 på Wayback Machine 
  9. ↑ Joost P., Methner A. Fylogenetisk analys av 277 humana G-proteinkopplade receptorer som ett verktyg för förutsägelse av orphan-receptorligander   // Genome Biol : journal. - 2002. - Vol. 3 , nr. 11 . - P. research0063.1-0063.16 . - doi : 10.1186/gb-2002-3-11-research0063 . — PMID 12429062 .  (Engelsk)
  10. ↑ Grigorieff N., Ceska TA, Downing KH, Baldwin JM, Henderson R. Elektronkristallografisk förfining av strukturen av bacteriorhodopsin  //  J. Mol. Biol. : journal. - 1996. - Vol. 259 , nr. 3 . - s. 393-421 . - doi : 10.1006/jmbi.1996.0328 . — PMID 8676377 .  (Engelsk)
  11. ↑ Kimura Y., Vassylyev DG, Miyazawa A., Kidera A., Matsushima M., Mitsuoka K., Murata K., Hirai T., Fujiyoshi Y. Yta av bacteriorhodopsin avslöjad genom högupplöst elektronkristallografi  (engelska)  / / Natur: tidskrift. - 1997. - Vol. 389 , nr. 6647 . - S. 206-211 . - doi : 10.1038/38323 . — PMID 9296502 .  (Engelsk)
  12. ↑ Pebay-Peyroula E., Rummel G., Rosenbusch JP, Landau EM Röntgenstruktur av bacteriorhodopsin vid 2,5 ångström från mikrokristaller odlade i lipidiska kubiska faser  (engelska)  // Science : journal. - 1997. - Vol. 277 , nr. 5332 . - P. 1676-1681 . - doi : 10.1126/science.277.5332.1676 . — PMID 9287223 .  (Engelsk)
  13. ↑ Palczewski K., Kumasaka T., Hori T., Behnke CA, Motoshima H., Fox BA, Trong IL, Teller DC, Okada T., Stenkamp RE, Yamamoto M., Miyano M. Kristallstruktur av rhodopsin: AG-protein kopplad receptor. (engelska)  // Vetenskap: tidskrift. - 2000. - Vol. 289 , nr. 5480 . - s. 739-745 . - doi : 10.1126/science.289.5480.739 . — PMID 10926528 .  (Engelsk)
  14. ↑ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M., Ratnala VR, Sanishvili R., Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK Kristallstruktur av den mänskliga β 2 -adrenerga G-proteinkopplad receptor  (engelska)  // Nature : journal. - 2007. - Vol. 450 , nr. 7168 . - s. 383-387 . - doi : 10.1038/nature06325 . — PMID 17952055 .  (Engelsk)
  15. ↑ Cherezov V., Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P., Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC Högupplöst kristallstruktur av ett konstruerat humant β 2 -adrenergt G-protein -kopplad receptor  (engelska)  // Science : journal. - 2007. - Vol. 318 , nr. 5854 . - P. 1258-1265 . - doi : 10.1126/science.1150577 . — PMID 17962520 .  (Engelsk)
  16. ↑ Rosenbaum DM, Cherezov V., Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK GPCR-teknik ger högupplösta strukturella insikter i β 2 -adrenerg  receptorfunktion Engelska)  // Vetenskap: tidskrift. - 2007. - Vol. 318 , nr. 5854 . - P. 1266-1273 . - doi : 10.1126/science.1150609 . — PMID 17962519 .  (Engelsk)
  17. ↑ Rubenstein, Lester A. och Lanzara, Richard G. Aktivering av G-proteinkopplade receptorer innebär cysteinmodulering av agonistbindning   // Journal of Molecular Structure (Theochem) : journal . - 1998. - Vol. 430 . - S. 57-71 . Arkiverad från originalet den 16 maj 2011.  (Engelsk)
  18. ↑ http://www.bio-balance.com/ Arkiverad 23 januari 2009 på Wayback Machine 
  19. ↑ Krueger KM, Daaka Y., Pitcher JA, Lefkowitz RJ Rollen av sekvestrering i G-proteinkopplad receptorresensibilisering. Reglering av β 2 -adrenerg receptor defosforylering genom vesikulär surgöring  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 1997. - Vol. 272 , nr. 1 . - S. 5-8 . doi : 10.1074 / jbc.272.1.5 . — PMID 8995214 .  (Engelsk)
  20. ↑ Tan CM, Brady AE, Nickols HH, Wang Q., Limbird LE Membrane trafficking of G-protein-coupled receptors   // Annu . Varv. Pharmacol. Toxicol.  : journal. - 2004. - Vol. 44 . - P. 559-609 . - doi : 10.1146/annurev.pharmtox.44.101802.121558 . — PMID 14744258 .  (Engelsk)
  21. ↑ Liu X., Yue Y., Li B., Nie Y., Li W., Wu WH, Ma L. AG proteinkopplad receptor är en plasmamembranreceptor för växthormonet abscisinsyra  //  Science : journal. - 2007. - Vol. 315 , nr. 5819 . - s. 712-716 . - doi : 10.1126/science.1135882 . — PMID 17347412 .  (Engelsk)

Litteratur

  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk