H1-histaminreceptor

H 1 -histaminreceptor (förkortat H 1 ) -membranprotein , är en histaminreceptor som tillhör familjen rodopsinliknande receptorer associerade med G-protein . Denna receptor aktiveras av den biogena aminen histamin . Det är lokaliserat i plasmamembranet hos glatta muskelceller , på vaskulära endotelceller, i hjärtat och i det centrala nervsystemet . H 1 -receptorn är kopplad till ett intracellulärt G-protein ( Gq ), som aktiverar fosfolipas C och fosfatidylinositol (PIP2) signalvägen. Antihistaminer som verkar på denna receptor används som antiallergiska medel. Genen som kodar för denna receptor, HRH1 , är lokaliserad på den korta armen (p-armen) av den 3:e kromosomen . Proteinet består av en sekvens av 487 aminosyrarester och har en molekylvikt på 55 784 Da [1] .

Kristallstrukturen för receptorn bestämdes (visas till höger) [2] och användes för att upptäcka nya ligander av histamin H1-receptorn i virtuella screeningstudier baserade på dess struktur [3] .

Deltagande i inflammation

Uttryck av NF-KB , en transkriptionsfaktor som reglerar inflammation , stimuleras av konstitutiv H 1 -receptoraktivitet såväl som av agonister som binder till receptorn [4] . H 1 -antihistaminföreningar har visat sig dämpa NF-KB-uttryck och minska vissa inflammatoriska processer i associerade celler [4] .

Neurofysiologisk roll

Histamin H 1 -receptorer aktiveras av endogent histamin, som frisätts av neuroner som har sina cellkroppar (vissa) i tuberomammillära kärnan i hypotalamus . De histaminerga nervcellerna i den tuberomammillära kärnan aktiveras under "uppvakningscykeln" vid en frekvens av ungefär 2 Hz; under icke-REM-sömn sjunker denna frekvens till cirka 0,5 Hz. Slutligen, under REM-sömn, upphör histaminerga neuroner sin avfyrningsaktivitet. Histaminerga neuroner har rapporterats ha den högsta impulsselektiviteten av alla kända neurontyper [5] .

Den tuberomammillära kärnan är en histaminerg kärna som starkt reglerar sömn-vaken cykeln [6] . H 1 antihistaminer som passerar blod-hjärnbarriären blockerar aktiviteten av H 1 receptorn på neuroner som sticker ut från tuberomammillary nucleus. Blockering av H 1 manifesteras i den lugnande effekten ( dåsighet ) associerad med dessa läkemedel.

Anteckningar

1. ↑ UniProt , P35367  . Hämtad 11 september 2017. Arkiverad från originalet 11 september 2017.
2. ↑ Shimamura T., Shiroishi M., Weyand S., Tsujimoto H., Winter G., Katritch V., Abagyan R., Cherezov V., Liu W., Han GW, Kobayashi T., Stevens RC, Iwata S. Struktur av det humana histamin H1-receptorkomplexet med doxepin  (engelska)  // Nature : journal. - 2011. - Juli ( vol. 475 , nr 7354 ). - S. 65-70 . - doi : 10.1038/nature10236 . — PMID 21697825 .
3. ↑ de Graaf C., Kooistra AJ, Vischer HF, Katritch V., Kuijer M., Shiroishi M., Iwata S., Shimamura T., Stevens RC, de Esch IJ, Leurs R. Kristallstrukturbaserad virtuell screening för fragment -liknande ligander av den humana histamin H(1)-receptorn  (engelska)  // Journal of Medicinal Chemistry : journal. - 2011. - December ( vol. 54 , nr 23 ). - P. 8195-8206 . - doi : 10.1021/jm2011589 . — PMID 22007643 .
4. ↑ 1 2 Canonica GW, Blaiss M. Antihistaminiska, antiinflammatoriska och antiallergiska egenskaper hos det icke-sederande andra generationens antihistamin desloratadine: en genomgång av bevisen  //  The World Allergy Organization Journal : journal. - 2011. - Februari ( vol. 4 , nr 2 ). - S. 47-53 . - doi : 10.1097/WOX.0b013e3182093e19 . — PMID 23268457 . . — “H1-receptorn är ett transmembranprotein som tillhör den G-proteinkopplade receptorfamiljen. Signaltransduktion från den extracellulära till den intracellulära miljön sker när GCPR aktiveras efter bindning av en specifik ligand eller agonist. En subenhet av G-proteinet dissocierar därefter och påverkar intracellulär meddelandeöverföring inklusive nedströmssignalering som åstadkommes genom olika mellanhänder såsom cykliskt AMP, cykliskt GMP, kalcium och nukleär faktor kappa B (NF-KB), en allestädes närvarande transkriptionsfaktor som anses spela en viktig roll. roll i immuncellskemotaxi, proinflammatorisk cytokinproduktion, uttryck av celladhesionsmolekyler och andra allergiska och inflammatoriska tillstånd.1,8,12,30–32 ... Till exempel främjar H1-receptorn NF-kB i både en konstitutivt och agonistberoende sätt och alla kliniskt tillgängliga H1-antihistaminer hämmar konstitutiv H1-receptormedierad NF-KB-produktion ...
   Viktigt, eftersom antihistaminer teoretiskt kan bete sig som omvända agonister eller neutrala antagonister, beskrivs de mer korrekt som H1-antihistaminer snarare än H1-receptorantagonister.15”.
5. ↑ Passani MB, Lin JS, Hancock A., Crochet S., Blandina P. Histamin H3-receptorn som ett nytt terapeutiskt mål för kognitiva och sömnstörningar  //  Trends in Pharmacological Sciences : journal. - Cell Press , 2004. - December ( vol. 25 , nr 12 ). - s. 618-625 . - doi : 10.1016/j.tips.2004.10.003 . — PMID 15530639 .
6. ↑ Malenka RC, Nestler EJ, Hyman SE Kapitel 6: Widely Projecting Systems: Monoamines, Acetylcholine and Orexin // Molecular Neuropharmacology: A Foundation for Clinical Neuroscience  / Sydor A., ​​Brown RY. — 2:a. - New York: McGraw-Hill Medical, 2009. -  S. 175-176 . — ISBN 9780071481274 . . "Inom hjärnan syntetiseras histamin uteslutande av neuroner med deras cellkroppar i tuberomammillary nucleus (TMN) som ligger i den bakre hypotalamus. Det finns ungefär 64 000 histaminerga neuroner per sida hos människor. Dessa celler projicerar genom hjärnan och ryggmärgen. Områden som får särskilt täta projektioner inkluderar hjärnbarken, hippocampus, neostriatum, nucleus accumbens, amygdala och hypotalamus. ... Medan den bäst karakteriserade funktionen av histaminsystemet i hjärnan är reglering av sömn och upphetsning, är histamin också involverat i inlärning och minne ... Det verkar också som att histamin är involverat i regleringen av matning och energibalans.” .