| Eptapiron | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| IUPAC | 4-metyl-2-[4-(4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-yl)butyl]-1,2,4-triazin-3,5-dion |
| Grov formel | C16H23N7O2 _ _ _ _ _ _ _ |
| Molar massa | 345,40 g/mol |
| CAS | 179756-85-5 |
| PubChem | 208928 |
| Förening | |
| Farmakokinetik | |
| Halveringstid | 2 timmar |
| Administreringsmetoder | |
| Oral | |
Eptapiron ( F-11,440 ) är en mycket potent och mycket selektiv 5-HT1A- receptoragonist som tillhör den kemiska klassen av azapironer . [1] [2] Dess affinitet för 5-HT1A- receptorer har rapporterats i litteraturen vara cirka 4,8 nM (Ki ) (eller 8,33 (pKi ) ), och dess inneboende agonistiska aktivitet är nästan lika med den för endogen ligand — serotonin , det vill säga nära 100%. [ett]
Eptapiron och andra mycket potenta 5-HT1A fulla agonister och superagonister (d.v.s. agonister med inre aktivitet som är större än serotonins), såsom befiradol och F-15 599 , utvecklades utifrån hypotesen att maximering av terapeutisk nytta av 5-HT-stimulering 1A receptorer med exogena syntetiska agonister kommer inte att vara möjliga utan uppfinningen av läkemedel som har en tillräckligt hög intern agonistisk aktivitet i förhållande till denna subtyp av receptorer.
Eftersom 5-HT 1A - receptoragonister i djurstudier, såväl som ur en teoretisk synvinkel, ser mycket lovande ut när det gäller terapeutiska utsikter vid behandling av depression och ångest , föreslogs denna hypotes som en förklaring till det faktum att redan tillgängliga och används I klinisk praxis har selektiva 5-HTiA- receptoragonister såsom buspiron och tandospiron visat relativt svag till måttlig, och ofta nedslående, aktivitet vid behandling av ångest och depression. Dessa läkemedel (buspiron och tandospiron) är ganska svaga till måttliga partiella 5-HT1A- agonister . Det är med detta faktum som denna hypotes kopplar deras otillräckliga kliniska effekt vid behandling av ångest och depression, såväl som behovet och ändamålsenligheten av att utveckla nya, starkare och mycket potenta 5-HT1A-receptoragonister med större affinitet (affinitet för receptorn) och större intern agonistisk aktivitet. [3] [1] [2] [4] [5]
I ett test som undersökte en modell av depression hos djur placerade i en hopplös situation, fann man att eptapiron undertryckte reaktionerna av förtvivlan och hopplöshet hos djur starkare än buspiron, ipsapiron , flesinoxan och två vanliga antidepressiva som redan används i stor utsträckning på kliniken - paroxetin och imipramin . Detta tyder på att eptapiron har starka antidepressiva egenskaper. [1] I detta test ökade buspiron, till skillnad från de andra studerade läkemedlen, faktiskt manifestationen av förtvivlan och hopplöshetsreaktioner hos djur efter en enda dos, medan det vid långvarig användning, som antidepressiva medel, minskade dem. Detta faktum kan bero på den relativt svaga inre agonistiska aktiviteten hos buspiron mot 5-HT1A- receptorer (~ 30%) eller det faktum att buspiron preferentiellt aktiverar presynaptiska somatodendritiska 5-HT1A- autoregulatoriska receptorer snarare än postsynaptiska effektorreceptorer. [ett]
Efter långvarig användning var höga doser paroxetin mer effektiva för att minska "inlärd hopplöshet" än eptapiron i denna studie. Emellertid var eptapiron effektivt från den första dosen, och inte efter flera dagars eller veckors användning. Detta tyder på att eptapiron kan ha en snabbare antidepressiv effekt på människor jämfört med befintliga antidepressiva medel. [1] Imipramin i denna studie kunde inte uppnå effekten av eptapiron eller höga doser paroxetin, på grund av kardiotoxicitet, på grund av vilken höga doser orsakar djurdöd. [ett]
I modellen för social konflikt minskade eptapiron avsevärt djurens aggressivitet och samtidigt disinhiberade beteende (ökade sannolikheten för att djur uppvisar "straffbart", förbjudet beteende), vilket fungerar som en markör för närvaron av en anxiolytisk effekt, förmåga att minska ångest. [1] Dessutom var effekten av eptapiron i denna studie högre än för buspiron, ipsapiron och flesinoxan. [ett]
Eptapiron har också studerats på människor i det prekliniska skedet, som en oral dos på 1,5 mg. [6] [7] I dessa studier sänkte eptapiron kroppstemperaturen , förlängde REM-sömnen, ökade kortisol- och tillväxthormonnivåer , och orsakade biverkningar som dåsighet och yrsel , men tolererades i allmänhet väl. [6] [7] Dess toppkoncentration nåddes snabbt, inom 30-60 minuter. Eliminationshalveringstiden uppskattades preliminärt till 2 timmar, den ungefärliga varaktigheten av en kliniskt märkbar effekt av den intagna dosen var cirka 3 timmar. [6] [7]