Klozapin

Klozapin  är ett antipsykotiskt läkemedel (neuroleptikum). Historiskt sett är detta det första atypiska antipsykotiska läkemedlet (börjades användas 1971, godkänt av FDA 1989 [1] ). Till skillnad från andra antipsykotika orsakar det vanligtvis inte extrapyramidala störningar och är också mycket effektivt mot produktiva störningar som är resistenta mot andra antipsykotika, men bör användas under strikt övervakning av en läkare på grund av en möjlig effekt på blodets cellulära sammansättning . Det vanliga namnet är Azaleptin .

Historik

Klozapin var historiskt sett den första representanten för klassen av så kallade " atypiska antipsykotika ", det vill säga antipsykotika som skiljer sig från traditionella antipsykotika med låg sannolikhet för extrapyramidala biverkningar, bättre tolerabilitet och mindre effekt på prolaktinutsöndringen .

Klozapin syntetiserades på 1960 -talet . Efter att 8 av 16 patienter som utvecklade agranulocytos när de tog klozapin dog i Finland på 1970 -talet , förbjöds läkemedlet i USA [2] och många andra länder [3] men fortsatte att användas i vissa länder. Det salufördes på nytt i USA 1990 efter att det visade sig vara effektivt vid behandlingsresistenta schizofrena psykoser och mindre sannolikt att orsaka de biverkningar som vanligtvis förknippas med antipsykotika [2] .

Kemisk struktur och metabolism

Enligt den kemiska strukturen är det en tricyklisk förening som har likheter med tricykliska antidepressiva medel och delvis med bensodiazepiner lugnande medel . Den första metaboliten i klozapins biotransformationskedja i levern är norklozapin (N-desmetylklozapin), som har samma farmakologiska egenskaper som modersubstansen. En av norklozapins metaboliter i kroppen är bensodiazepin , som delvis är ansvarigt för klozapins starka ångestdämpande aktivitet.

Farmakologiska egenskaper

Klozapin är på vissa sätt det "mest atypiska" av de atypiska antipsykotika, eftersom det är mindre sannolikt att orsaka extrapyramidala störningar över hela intervallet av kliniskt använda doser än andra atypiska antipsykotika - risperidon (Rispolept), olanzapin (Zyprexa) och till och med quetiapin (Seroquel), som vid höga doser närmar sig egenskaperna hos traditionella antipsykotika och kan orsaka dosberoende extrapyramidala störningar.

Klozapin har stark antipsykotisk, måttlig antimanisk och måttlig tricyklisk - liknande (associerad med effekten på monoaminåterupptag) antidepressiv aktivitet i kombination med uttalade hypnotiska , lugnande och ångestdämpande effekter. Blockerar olika undertyper av dopamin ( D 1 , D 2 , D 3 , D 4 , D 5 ), serotonin (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 1C ), muskarin (M 1 , M 2 , M 3 M5 ), histamin ( Hi ) och adreno- (ai , a2 ) receptorer ; har egenskaper som agonism till M 4 -receptorer [4] .

En låg andel extrapyramidala störningar (0-20%), frånvaron av tardiva dyskinesier är förknippade med en agonistisk effekt på dopamin D2-receptorer i den mesokortikala regionen av hjärnan med samtidig undertryckande av dopaminerg aktivitet i den mesolimbiska vägen . De centrala muskelavslappnande effekterna är förknippade med läkemedlets effekt på GABA-receptorer .

En oberoende antidepressiv effekt (blockad av monoaminåterupptag) i klozapin börjar uppträda vid doser av storleksordningen 150-200 mg / dag, mindre än doser som har en uttalad antipsykotisk effekt (300-600 mg / dag), men högre än doser då ospecifika anti-ångestdämpande, hypnotiska och lugnande effekter börjar uppträda (25-50 mg eller mer, beroende på graden av upphetsning och ångest).

De karakteristiska farmakologiska egenskaperna hos klozapin är hämning av aktiveringsreaktionen registrerad på elektroencefalogrammet under elektrisk stimulering av den retikulära bildningen av mellanhjärnan , uttalad central och perifer antikolinerg verkan, perifer adrenolytisk verkan; läkemedlet har ingen kataleptogen effekt; hämmar enligt uppgift frisättningen av dopamin genom presynaptiska nervändar.

Det kännetecknas kliniskt av en stark antipsykotisk effekt i kombination med en lugnande komponent i frånvaro av extrapyramidala biverkningar som är karakteristiska för traditionella, typiska antipsykotika, vilket kan bero på läkemedlets centrala antikolinerga effekt. Orsakar inte starkt allmänt förtryck, som klorpromazin och andra alifatiska fenotiaziner .

Klinisk förbättring med klozapinbehandling hos individer med schizofreni uppnås mycket oftare än med typiska antipsykotika. Det är mycket effektivt mot produktiva symtom, inklusive de som är resistenta mot andra antipsykotika. Effektiv för självmordsrisk , ihållande fientlighet och aggressivitet. När det gäller kognitiva störningar har resultaten från kliniska prövningar gett motstridiga resultat: enligt vissa indikatorer förbättrade klozapin tillståndet, enligt andra påverkade det inte kognitiva störningar eller ledde till och med till försämring [4] . Det finns bevis för att klozapin kan orsaka symtom på tvångssyndrom hos patienter med schizofreni på grund av dess uttalade antiserotonerga effekt [5] .

Indikationer

Utan anledning kan läkemedlet inte användas som ett förstahandsmedel på grund av den frekventa (1-2%) utvecklingen av en formidabel och ibland dödlig komplikation - granulocytopeni [6] , upp till agranulocytos och aplastisk anemi .

Klozapin är indicerat för patientresistens mot andra antipsykotika (om minst två traditionella antipsykotika som tas i vanlig dos under lång tid inte förbättrar det kliniska eller subjektiva tillståndet), samt för allvarliga biverkningar, huvudsakligen extrapyramidala, under behandling med andra neuroleptika . Det är nödvändigt att garantera genomförandet av lämpliga terapeutiska och kontrollåtgärder, som kräver den materiella och tekniska basen för blodkontroll och särskild utbildning av medicinsk personal.

I antipsykotiska doser (300-600 mg/dag) används de för hallucinatoriska-vanföreställningar, katatoniska-hebefreniska, katatoniska-hallucinatoriska tillstånd och tillstånd av psykomotorisk agitation vid schizofreni , med maniskt syndrom som en del av en bipolär affektiv sjukdom . I vissa fall är läkemedlet effektivt i resistens mot behandling med andra antipsykotika (neuroleptika) [7] .

I små doser (12,5-25-50 mg/dag) används läkemedlet ofta som ett hypnotiskt, lugnande och ångestdämpande medel för sömnlöshet och sömnstörningar av olika ursprung, ångesttillstånd, neuroser , oroliga och upprörda depressioner , depressioner med avpersonalisering. Det används också för psykopati hos upphetsade patienter, med aggressivitet , dysfori , affektiva fluktuationer och störningar.

I antidepressiva doser (150-200 mg/dag och uppåt) används det ibland som ett oberoende antidepressivt medel för endogena depressioner, främst förekommande med depersonaliseringssyndrom, ångest, agitation, agitation , svår sömnlöshet eller åtföljd av psykos.

Den frekventa användningen av klozapin för att uppnå sedering och som ett hypnotikum har kritiserats i mycket auktoritativa källor som oförenligt med dess huvudsakliga profil av indikationer för användning i terapi [8] [9] . Det noteras att klozapin i många fall förskrivs utan tillräckliga skäl och för andra ändamål, utan hänsyn till risk/nytta-förhållandet [9] .

Administreringsväg och doser

Tilldela inuti (efter att ha ätit) 2-3 gånger om dagen. På grund av risken för farliga komplikationer rekommenderas att börja ta klozapin med en dos på 12,5 mg en eller två gånger dagligen med en gradvis ökning till en terapeutisk dos [10] (sådana komplikationer inkluderar hypotoni , synkope och svår sedering , som med långvarig behandlingstolerans [11] ). Det rekommenderas inte att öka dosen med mer än 25 mg per dag. Ytterligare dosökning görs inte mer än 100 mg per vecka [12] .

Engångsdos av klozapin för vuxna 50-100-200 mg; den genomsnittliga dagliga dosen vid behandling av psykos 300-600 mg; den maximala enkeldosen är 450 mg, den maximala dagliga dosen är 900 mg. För underhållsbehandling och polikliniska patienter ordineras 25-200 mg per dag (möjligt som en engångsdos som tas på kvällen eller natten före sänggåendet). Vid behov administreras en lösning av klozapin intramuskulärt.

Kontraindikationer

• Överkänslighet mot klozapin eller någon annan komponent i läkemedlet [13]
• Oförmåga att regelbundet övervaka blodvärden hos en patient [13]
• Sjukdomar i blodet [14] eller hematopoetiska systemet [15]
• Anamnes med granulocytopeni eller agranulocytos (annat än kemoterapi-inducerad granulocytopeni ) [ 16 ]
• Epilepsi , okontrollerbar [13]
• Alkoholisk eller annan giftig psykos , drogberusning , koma [13]
• Vaskulär kollaps och/eller CNS- depression av någon etiologi [13]
• Spasmofili [15]
• Myasteni [15] [16]
• Allvarliga sjukdomar i lever, njurar [14] [15] , hjärt-kärlsystem [15] , gallvägar
• Glaukom [14]
• Prostatahypertrofi [ 15]
• Intestinal atoni [ 14] [15]
• Graviditet [15] [16] och amning [16]

Rekommenderas inte för användning till barn och ungdomar under 16 år.

Klozapin används företrädesvis som monoterapi. Det finns en omfattande lista över läkemedel i kombination med vilka användningen av klozapin bör undvikas: andra antipsykotika (till exempel fenotiaziner och depåantipsykotika), antidepressiva medel , smärtstillande medel , antireumatiska och antiinflammatoriska läkemedel , antiepileptika , tyreostatika, antidiabetika, antihypoglykemiska, antiarytmiska, cytostatiska , immunsuppressiva , antimikrobiella , svampdödande, antihistaminer , antimalarialäkemedel.

Clozapin ska användas med försiktighet vid:

• interkurrenta sjukdomar med febrilt syndrom [16]
• organiska sjukdomar i hjärnan
• psykoorganiskt syndrom
• tromboser
• kronisk ischemisk hjärtsjukdom
• läkemedelsallergier och andra intoleransreaktioner
• hos äldre och försvagade patienter
• kombinationer med lugnande medel, hypnotika , antikolinergika , antihypertensiva, bensodiazepiner , epinefrin , litium , levodopa

Biverkningar

Vid behandling med klozapin, överdriven sedering [17] , depression , neuroleptisk dysfori [16] , dåsighet, förvirring, huvudvärk , yrsel , skakningar , muskelstelhet , myokloniska ryckningar, muntorrhet [13] , hypotoni [16] , ortension , tachycardi , förstoppning , illamående , kräkningar , muskelsvaghet , viktökning , svettkörteldysfunktion , hypersalivation ( salivutsöndring förekommer hos cirka 31 % av patienterna [18 ] ; enligt andra källor upp till 80 % [ 19 ] ), kortvarig synkope , episoder av katalepsi [11] , tarmobstruktion , paralytisk ileus [13] , logistörning , priapism [ 20] , minskad sexuell lust [19] , urininkontinens , urinretention, trötthet, dysregulation av svettning och kroppstemperatur, benign hypertermi [13] , värmeslag [16] , sällan - utveckling av allvarlig vaskulär kollaps , vilket leder till hjärt- och/eller andningsstopp [13] . Möjlig förlängning av QT-intervallet [16] , arytmi , perikardit , tromboembolism [13] , hypertoni , dödlig myokardit , kardiomyopati [21] , pneumoni [22] . I sällsynta fall kan biverkningar som delirium [17] , malignt neuroleptikasyndrom [4] utvecklas . Kanske utveckling av gulsot , hepatit [13] [20] , akut pankreatit , interstitiell nefrit , nedsatt njurfunktion, njursvikt [13] , lupusliknande syndrom. Fotosensibilisering av huden, hudutslag med kontaktdermatit , avsättning av ogenomskinligt material i hornhinnan , lins , näthinna , pigmentretinopati , melanos är också möjliga [16] .

Vid behandling med klozapin (liksom olanzapin ) är den kliniskt signifikanta ökningen av kroppsvikt mest uttalad jämfört med behandling med andra antipsykotika [23] . En ökning av kroppsvikten observeras i 4-31% av fallen. Möjlig försämrad glukostolerans , utveckling av diabetes mellitus även hos patienter utan hyperglykemi eller tidigare diabetes mellitus ; i mycket sällsynta fall svår hyperglykemi, som kan leda till ketoacidos eller hyperosmolär koma , även hos patienter utan tidigare hyperglykemi eller diabetes mellitus. Kanske utvecklingen av hyperkolesterolemi , hypertriglyceridemi [13] .

Vid uppkomsten av diabetes mellitus hos patienter som tar klozapin kan inte bara fetma utan även andra faktorer spela en roll [24] . Enligt D. Henderson (2000) utvecklas diabetes hos 36,6 % av patienterna som har tagit klozapin i 5 år [9] .

Fetma, som kan uppstå som ett resultat av att ta antipsykotika, ökar risken för sjuklighet med hjärt-kärlsjukdomar, stroke , kolelitiasis , artros , sömnapné och luftvägssjukdomar , maligna tumörer i endometrium , bröst , prostata och kolon . Dödligheten vid utveckling av fetma ökar dramatiskt [25] .

Det finns också fall av epileptiska anfall . Deras risk är i genomsnitt 2,8 %; med ökande dos ökar denna risk: vid låga doser (< 300 mg/dag) är den 1 %, vid medelstora doser (300-599 mg/dag) - 2,7 % och vid höga doser (> 599 mg/dag) - 4,4 %. Risken för anfall ökar också med en snabb ökning av dosen av läkemedlet. Dosökningshastigheten bör inte överstiga 25-50 mg / dag. [fyra]

Extrapyramidala symtom är mildare och mindre frekventa än de som utvecklas med typiska antipsykotika. Akut dystoni när du tar klozapin utvecklas främst hos unga patienter, parkinsonism  hos äldre; akatisi är också möjlig med klozapin . Riskfaktorer för utveckling av tardiv dyskinesi  är högre ålder, kvinnligt kön, förekomst av hjärnskador [16] ; klozapins förmåga att orsaka tardiv dyskinesi är dock fortfarande tveksam. Ett samband har noterats mellan den utbredda användningen av detta läkemedel och en minskning av förekomsten av tardiv dyskinesi. Risken för malignt neuroleptikasyndrom är mycket låg, och därför är klozapin det valda läkemedlet hos patienter som har upplevt denna komplikation tidigare [26] .

När du tar klozapin är leukopeni , neutropeni, eosinofili , leukocytos , agranulocytos , lymfopeni , trombocytopeni , trombocytos , anemi möjliga [13] . Även om agranulocytos i de flesta fall går över efter utsättning av läkemedlet, kan det leda till sepsis och vara dödlig. De flesta fall av agranulocytos utvecklas inom de första 18 veckorna av behandlingen [13] . Sannolikheten att utveckla agranulocytos under de första sex månaderna av inläggningen är cirka 1 % [27] , efter sex månader minskar den till 0,1 %, efter ett år till 0,01 % [28] . Denna biverkning är inte dosberoende (beror inte på dosen av läkemedlet [11] ). De första tecknen på agranulocytos kan vara influensaliknande symtom , feber , såväl som halsont , inflammation i tandköttet , munslemhinna, långsamt läkande sår, bölder . Flera orala sår och perianala sår kan utvecklas [ 11] .

1993 publicerades resultaten av ett övervakningsprogram under det första året efter det att klozapin återinfördes i USA. Av 11 555 patienter som fick detta läkemedel i 12 och 18 månader var incidensen av agranulocytos 0,80 % respektive 0,91 %. I de flesta fall utvecklas agranulocytos under de första tre månaderna av behandlingen (84 %) [29] .

Agranulocytos kan utvecklas snabbt eller gradvis. Risken för det är högre hos patienter som, förutom klozapin, även tar andra läkemedel som kan hämma hematopoiesen [26] . Risken att utveckla agranulocytos ökar med åldern och är högre hos kvinnor än hos män [29] .

2007 utvecklades ett genetiskt test för att bedöma den relativa risken att utveckla agranulocytos. Två olika enkelnukleotidpolymorfier av HLA -DQB1 -genen förutbestämmer antingen en ökad risk för komplikationer - 2,5 gånger högre än medelvärdena, eller en minskad risk - 2 gånger lägre (koefficient 0,5) [30] [31] .

Med långtidsbehandling kan klozapin orsaka funktionell leverhypertrofi .

Förstoppning orsakad av att ta klozapin kan ibland leda till utveckling av livshotande komplikationer: tarmobstruktion , paralytisk ileus, ischemi , nekros och perforering av tarmväggen. I samband med dessa komplikationer noterades dödliga fall [32] . Man tror att för varje 1 000 patienter som behandlas med klozapin utvecklar 300-600 patienter förstoppning, och minst fyra av dem utvecklar allvarliga gastrointestinala komplikationer (särskilt intestinal obstruktion), och en av dessa patienter dör av dessa komplikationer [33] .

Användning av klozapin kan leda till utveckling av antikolinergt syndrom [34] .

Användning av klozapin under graviditet är associerad med en risk för agranulocytos under de första 6 levnadsmånaderna, med agranulocytos som leder till döden i en tredjedel av fallen. Ortostatisk hypotoni hos gravida kvinnor, som utvecklas som ett resultat av att ta klozapin, kan leda till en försämring av placentablodflödet . Klozapin ökar också oxytocinutsöndringen och kan öka myometrial kontraktilitet [35] .

Klozapin kan leda till hämning av utsöndringen i lever- och njurskador, öka risken för anfall hos patienter med epilepsi, förvärra tillståndet vid glaukom, prostataadenom , dysuri , förgiftning (inklusive alkoholiska) psykoser [36] .

Försiktighetsåtgärder

Clozapin ska endast användas under medicinsk övervakning. Innan behandlingen påbörjas är det nödvändigt att genomföra ett allmänt blodprov med bestämning av leukocytformeln [4] (helst flera blodprov för jämförelse [11] ), bedöma patientens allmänna tillstånd, undersöka det kardiovaskulära systemet [4] , lever- och njurfunktion [11] . I närvaro av hjärtsjukdom bör möjligheten för komplikationer från det kardiovaskulära systemet beaktas. Behandlingen inleds med en låg dos (12,5–25 mg en eller två gånger dagligen) och ökas gradvis enligt tolerans tills terapeutisk effekt uppnås. En snabbare dosökning kan leda till allvarlig hypotoni , dåsighet och epileptiska anfall. Under perioden för att öka dosen är det nödvändigt att övervaka tillståndet i det kardiovaskulära systemet, regelbundet utföra ett ortostatiskt test (bestämning av hjärtfrekvens och blodtryck i liggande och sittande läge), fråga om yrsel uppstår [4] .

Patienten bör varnas för att omedelbart rapportera alla symtom som kan vara tecken på myokardit (feber, svaghet, bröstsmärtor, hjärtklappning, takykardi , andnöd, ödem). Om sådana symtom uppträder ska patienten undersökas och om misstanke om myokardit kvarstår hänvisas till kardiolog . Indikationer för en hjärtundersökning inkluderar, förutom misstänkt myokardit, även takykardi, arteriell hypotension, minskat pulstryck, andningssvikt , ödem, ST-segment och T-vågsförändringar på EKG , arytmi och eosinofili , särskilt om dessa symtom uppträder i den första månaders behandling [4] .

Incidensen av agranulocytos och dödligheten har minskat signifikant som ett resultat av införandet av obligatorisk systematisk övervakning av antalet leukocyter och det absoluta antalet neutrofiler , så försiktighetsåtgärder är obligatoriska [13] . Ett blodprov för att fastställa antalet leukocyter och neutrofiler under de första sex månaderna av behandlingen bör utföras varje vecka, därefter varannan vecka upp till ett år [12] [13] [37] , sedan - efter ett år - kl. minst en gång i månaden under hela intaget av klozapin [37] . Efter utsättning av klozapin bör blodövervakning utföras under flera veckor [38] . Blodprov bör också utföras inom 6 månader efter förlossningen hos spädbarn vars mödrar fått klozapin under graviditeten [39] .

Klozapin bör inte initieras hos patienter med WBC < 3500 µL−1 eller hos patienter med myeloproliferativ sjukdom i anamnesen . Med underhållsbehandling bör patienten varnas för att omedelbart rapportera tecken på infektion (ont i halsen, feber , svaghet, dåsighet). Nivån av leukocyter < 2000 μl -1 eller neutrofiler < 1000 μl -1  - tecken på agranulocytos . I detta fall avbryts klozapin omedelbart, leukocyträkningen utförs dagligen med bestämning av leukocytformeln, tecknen på infektion övervakas, om nödvändigt utförs en sternalpunktion : om hämning av leukopoies detekteras, placeras patienten i en steril låda. När antalet leukocyter är 2000-3000 µl - 1 eller neutrofiler 1000-1500 µl- 1, avbryts också klozapin och räkningen av leukocyter utförs dagligen med bestämning av leukocytformeln, tecken på infektion övervakas [4] . En indikator som indikerar behovet av att stoppa klozapin är också en minskning av antalet leukocyter med 30 % [38] (eller, enligt en annan åsikt, med 50 % [12] ).

Med utvecklingen av agranulocytos börjar aktiv terapi, som syftar till att eliminera komplikationer, såsom sepsis , och stimulera granulocytopoiesis . Klozapin ska inte återinföras till patienter som har haft agranulocytos: i detta fall är återfall nästan oundvikligt [4] .

Clozapin bör också stoppas omedelbart om det finns tecken på njursvikt , prostatahypertrofi, glaukom med stängningsvinkel eller nedsatt tarmmotilitet [20] .

Med utvecklingen av ett konvulsivt tillstånd avbryts behandlingen med klozapin och kan återupptas efter 24 timmar vid lägre doser [20] . I framtiden bör dosen inte överstiga hälften av den sista dosen som inte orsakade anfall [26] .

För att förhindra utvecklingen av metabola och endokrina störningar när du tar klozapin, liksom vissa andra antipsykotika, är det nödvändigt att kontrollera kroppsvikt [40] [41] [42] och kroppsmassaindex [41] [42] innan du börjar använda det. och under intag av det fasteglukos ( eller hemoglobin A1c [43] ), plasmalipidnivåer [ 4] [ 40] [41] [42] . För att upptäcka hyperglykemi är det också önskvärt att mäta inte bara fasteglukosnivån utan även nivån 2 timmar efter glukosintag [44] . Hos patienter med riskfaktorer (familjehistoria, övervikt) bör glukosövervakning utföras var 2–4:e månad [43] .

Mot bakgrund av att ta antipsykotika som klozapin är noggrann uppmärksamhet på patientens livsstil och kost nödvändig. Näringen bör vara så låg i kalorier som möjligt, och livsstilen bör vara så aktiv som möjligt; medan kost och träning kräver noggrann dosering [45] . Minskad konsumtion av mättade fetter och kolesterol , ökat intag av fibrös mat rekommenderas [46] . Om betydande viktökning noteras bör patienten remitteras till dietist och träningsterapeut [4] . Var uppmärksam på möjliga symtom på diabetes (viktminskning, dåsighet, törst, polyuri ). När man utvecklar diabetes är det viktigt att diagnostisera den så tidigt som möjligt och påbörja behandling för att förhindra uppkomsten av livshotande tillstånd i samband med diabetes ( acidos och koma ) [40] .

Det är nödvändigt att regelbundet övervaka innehållet av transaminaser i blodserumet: innan behandlingen påbörjas, var 14:e dag under de första 4 veckorna av behandlingen, sedan en gång i månaden fram till den 19:e behandlingsveckan, sedan kvartalsvis. Om symtom på möjlig leversjukdom (t.ex. illamående, kräkningar, aptitlöshet) bör leverfunktionstester göras omedelbart. I händelse av en kliniskt signifikant ökning av dessa parametrar eller uppkomsten av symtom på gulsot, bör klozapinbehandling avbrytas. Det kan endast återupptas om leverfunktionsindikatorerna är normaliserade. I sådana fall är noggrann övervakning nödvändig [13] .

I samband med en eventuell lugnande och hypnotisk effekt ska läkemedlet inte förskrivas till öppenvårdspatienter om de utför arbete som kräver en snabb psykisk och fysisk reaktion (transportförare etc. ). Clozapin kan bromsa reaktiviteten hos patienter så mycket att de inte kan vara självständigt på gatan, köra fordon, servicebilar etc.

Hos patienter med primär benmärgssjukdom i anamnesen, eller hjärtsjukdom i anamnesen, eller med en medicinskt diagnostiserad abnormitet i det kardiovaskulära systemet , ska klozapin endast användas när den förväntade nyttan av behandlingen överväger riskerna [13] .

Patienter med epilepsi bör övervakas noga under klozapinbehandling, eftersom dosberoende anfall har rapporterats [ 13] .

Eftersom klozapin kan orsaka sedering och viktökning ökar det risken för tromboembolism . Av denna anledning bör immobilisering av patienter undvikas [13] .

Klozapin har antikolinerga egenskaper som kan ha oönskade effekter i hela kroppen. Regelbunden undersökning är nödvändig för prostataförstoring och glaukom med vinkelstängning . Klozapin kan (troligen på grund av dess antikolinerga egenskaper) leda till nedsatt tarmmotilitet av varierande svårighetsgrad: från förstoppning till fekal propp, tarmobstruktion och paralytisk ileus. Sällan kan dessa fall vara dödliga [13] . Om förstoppning uppstår hos patienter som tar klozapin, är behandling i tid nödvändig [32] . En Cochrane -granskning från 2015 fann dock inga tillgängliga bevis, baserat på kliniska prövningar av hög kvalitet, för effektiviteten av något läkemedel vid behandling av förstoppning orsakad av antipsykotika [33] .

Patienter med en historia av tjocktarmssjukdom eller kirurgi i nedre delen av buken som samtidigt får mediciner som sannolikt kan orsaka förstoppning (särskilt läkemedel med antikolinerga egenskaper, såsom olika antipsykotika, antidepressiva och antiparkinsonläkemedel) bör behandlas med extrem försiktighet eftersom sådana läkemedel kan förvärra situationen [13] .

Att dricka alkohol rekommenderas inte när du tar klozapin [36] .

Överdosering

Med en överdos av klozapin kan medvetandedepression utvecklas upp till utveckling av koma , liksom symtom associerade med antikolinerg effekt (takykardi, delirium), epileptiska anfall, andningsdepression, extrapyramidala störningar. Vid intag av en dos som överstiger 2500 mg finns risk för dödsfall [26] . Bronkopneumoni uppstår som ett resultat av en sen komplikation av akut klozapinförgiftning [47] .

I fall av överdosering av klozapin bör adrenalin , kinidin , prokainamid inte användas [16] .

Läkemedelsinteraktioner

Kombinationen av klozapin och långtidsverkande antipsykotika bör undvikas [16] . Klozapin förstärker de centrala effekterna av lugnande medel , narkotika, smärtstillande medel , hypnotika och antihistaminer , alkohol och försvagar effekterna av levodopa [48] . Förstärker effekterna av MAO-hämmare [49] :398 . I kombination med klozapin kan läkemedel som hämmar det centrala nervsystemet, alkohol eller tricykliska antidepressiva medel öka risken för anfall, sedering eller hjärteffekter [11] .

Absorptionen av läkemedlet förvärras när man tar antacida och kolestyramin [48] . I sin tur försämrar klozapin tarmens absorption av antacida innehållande aluminium- , magnesium- och kalciumjoner [ 49] :398 .

Det rekommenderas inte att kombinera klozapin med läkemedel som hämmar leukopoiesen [4] (till exempel karbamazepin [4] , propyltiouracil, sulfonamider [11] , kloramfenikol , pyrazolonanalgetika, penicillamin , läkemedel mot cancer [16] ), eftersom samtidig administrering med sådana läkemedel ökar risken för agranulocytos [4] . Risken för agranulocytos ökar också när de tas samtidigt med antidepressiva medel som ökar koncentrationen av klozapin i blodplasma, eller om kaliumsparande diuretika (till exempel spironolakton ) och tiaziddiuretika, angiotensinomvandlande enzymhämmare , icke-steroida antiinflammatoriska medel. läkemedel används tillsammans med klozapin [50] .

Klozapin ska inte kombineras med läkemedel som orsakar förstoppning och hämning av tarmens motilitet: till exempel läkemedel med antikolinerga egenskaper [20] ( tricykliska antidepressiva medel , antipsykotika [32] ). Det är nödvändigt att kombinera med särskild försiktighet med läkemedel som har en antihypertensiv effekt eller förmåga att trycka ned andningen [13] .

Samtidig användning av litium eller andra läkemedel som påverkar det centrala nervsystemet med klozapin kan öka risken för att utveckla malignt neuroleptikasyndrom [13] . Kombinationen av litium med klozapin ökar också risken för kramper, förvirring och rörelsestörningar [11] .

Vid användning av höga doser av klozapin krävs ett försiktigt tillvägagångssätt när det kombineras med andra diabetogena läkemedel ( betablockerare , glukokortikoider , proteashämmare, tiaziddiuretika ) [ 40] .

När du tar läkemedel som hämmar cytokrom P450 isoenzymer ( till exempel cimetidin , koffein , erytromycin , fluvoxamin , fluoxetin , paroxetin , sertralin ), kan nivån av klozapin i blodserumet öka avsevärt [4] . Ritonavir ökar serumkoncentrationen av klozapin med risk för toxicitet (denna kombination bör undvikas) [16] . Ämnen som inducerar cytokrom P450 IA2 (t.ex. fenytoin , nikotin , rifampicin ) kan signifikant minska klozapinnivåerna [4] .

Kombinationen av klozapin med cimetidin rekommenderas inte [11] .

Bensodiazepiner kan förstärka de toxiska effekterna av klozapin [26] . När man tar klozapin i kombination med bensodiazepiner och andra psykoaktiva droger har det förekommit fall av andnings- och cirkulationsstopp [4] . Kombinationen med bensodiazepiner kan leda till överdriven sedering , salivutsöndring, ataxi , i vissa fall - till en störning av medvetandet [51] ; denna kombination ökar risken för ortostatisk kollaps , synkope [11] .

Klozapin minskar effekten av dopaminerga läkemedel vid behandling av parkinsonism [49] :398 .

Eftersom klozapin kan sänka kramptröskeln kan dosjusteringar krävas hos patienter som tar antiepileptika [13] . Risken för anfall ökar när klozapin kombineras med andra läkemedel som sänker kramptröskeln (t.ex. fluvoxamin eller maprotilin ) ​​[50] .

När klozapin kombineras med läkemedel med hög proteinbindning (t.ex. warfarin och digoxin ), kan deras plasmakoncentrationer öka på grund av deras förflyttning från blodplasmaproteiner. Vid behov bör doser av sådana ämnen justeras [13] .

Abstinenssyndrom

Klozapinabstinenssyndrom (de så kallade kolinerga symtomen på "rekyl") kan utvecklas efter långtidsbehandling vid doser över 300 mg/dag [17] . Risken för detta syndrom med avskaffandet av detta läkemedel är betydligt högre än med avskaffandet av andra antipsykotika. Orsakerna till dess förekomst: förmodligen utvecklingen av överkänslighet av kolinerga och dopaminerga receptorer när man tar ett neuroleptika ; också involverade, uppenbarligen, serotonerga, noradrenerga och GABA -erga system. Plötsligt utsättande av klozapin är endast tillåtet i närvaro av allvarliga kliniska indikationer och under stationära tillstånd; utan att konsultera en läkare och utan en gradvis dosreduktion (max 50 mg/dag per vecka) är det inte önskvärt att avbryta läkemedlet [52] .

Abstinens av klozapin kan innefatta symtom som sträcker sig från fysiskt obehag till svår psykos. Med avskaffande av klozapin, sömnlöshet , ångest, agitation, dysfori , hyperaktivitet, aggression , huvudvärk , illamående , kräkningar , agitation , restless leg syndrome , extrapyramidala störningar ( dystoni , dyskinesi , tremor ), maniska reaktioner , delcinium , delcinium , delcinium , observerades [53] [54] [55] [56] [57] .

Vid behandling av överkänslighetspsykos till följd av utsättning av klozapin är det önskvärt att använda tioridazin , som är mycket effektivare i detta fall än till exempel haloperidol eller risperidon , eftersom det har en affinitet för D4-receptorer [58] .

Efter användning av klozapin kan svaret på efterföljande användning av andra antipsykotika visa sig vara negativt, av denna anledning blir patienter ibland "bundna" till detta läkemedel under nästan en livstid [17] . Studier visar att patienter kan bli mer benägna att utveckla psykos efter utsättning av klozapin än innan behandlingen påbörjades [59] .

Icke-medicinsk användning

En negativ konsekvens av den hypnotiska aktiviteten av klozapin är dess tilltal till drogmissbrukare och den höga frekvensen av icke-medicinsk användning av detta läkemedel. Klozapin är det enda antipsykotiska medel som ständigt omfördelas till området för psykoaktiv narkotikahandel , medan andra antipsykotika vanligtvis orsakar en negativ eller likgiltig attityd hos personer med drogberoende [60] .

I enlighet med dekret från Ryska federationens regering av den 7 november 2013 nr 997, ingår klozapin i listan över potenta ämnen. Olaglig spridning av denna drog medför straffansvar i enlighet med artikel 234 i den ryska federationens strafflag .

I Ryssland har klozapin upprepade gånger använts av kriminella för att förgifta sina offer i syfte att rån. Drogen blandades diskret i alkoholhaltiga drycker till en person så att denne skulle förlora medvetandet och det skulle finnas möjlighet till rån. Flera personer har dött på grund av överdos av klozapin när de dricker [61] [62] [63] . Offer för kriminell klozapinförgiftning är oftast män i arbetsför ålder [47] .

Anteckningar

1. ↑ Registreringsdata arkiverade 27 september 2006 på FDA Wayback Machine .
2. ↑ 1 2 Jacobson J.L., Jacobson A.M. Psykiatrins hemligheter. Per. från engelska / Under the general ed. acad. RAMS P.I. Sidorov. - 2:a uppl. - Moskva: MEDpress-inform, 2007. - 576 s. — ISBN 5-98322-216-3 .
3. ↑ Frith K., Johnston E. Schizofreni: en kort introduktion / Per. från engelska. Yu. V. Krizhevskaya. - Moskva. - Astrel: AST, 2005. - 204, [4] s.: ill. Med. - 4000 exemplar.  - ISBN 5-17-032718-8 , 5-271-12393-6.
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL, Perkins DO, Kreyenbuhl J. Treatment Guideline of Patients With Schiphren the Schiphrenia. — 2:a uppl. - American Psychiatric Association, 2004. Översättning av ett fragment: Användningen av neuroleptika vid schizofreni  // Standards of World Medicine. - 2005. - Nr 2/3 . - S. 83-112 . Arkiverad från originalet den 25 september 2013.
5. ↑ Schirmbeck F, Mier D, Esslinger C, Rausch F et al. Ökad orbitofrontal cortexaktivering associerad med "pro-obsessiv" antipsykotisk behandling hos patienter med schizofreni // J Psychiatry Neurosci. – Mars 2015. — Vol. 40, nej. 2. - S. 89-99. - doi : 10.1503/jpn.140021 . — PMID 25268790 .
6. ↑ Devinsky O., Honigfeld G., Patin J. Clozapine- relaterade anfall   // Neurology. — Wolters Kluwer, 1991. - Mars ( vol. 41 , nr 3 ). - s. 369-371 . doi : 10.1212 / wnl.41.3.369 . — PMID 2006003 .
7. ↑ Danilov D.S. Optimering av behandlingsprocessen hos patienter med schizofreni resistenta mot antipsykotisk terapi Arkivkopia daterad 23 april 2021 i Wayback Machine Russian Psychiatric Journal , 2010, nr 4, sid. 75-83.
8. ↑ Psykiatri. Nationellt ledarskap / Ed. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskva: GEOTAR-Media, 2009. - 1000 sid.
9. ↑ 1 2 3 Tochilov V.A., Kushnir O.N. Klozapin är det första atypiska antipsykotiska medlet. Oanvända funktioner. Meddelande 2  // Genomgång av psykiatri och medicinsk psykologi. Bekhterev. - 2011. - Nr 1 .  (inte tillgänglig länk)
10. ↑ Healey. Psykiatriska droger förklaras. - 5:e uppl. - Edinburgh: Elsevier Churchill Livingstone, 2009. - S. 19.
11. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 Klinisk psykiatri: [Lärobok. bidrag]: Per. från engelska, reviderad och ytterligare / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. och ed. Lägg till. Yu.A. Aleksandrovsky, A.S. Avedisova, L.M. Bardenstein och andra; Ch. Utg.: T.B. Dmitriev. - Moskva: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 s. - ISBN 5-88816-010-5 . Original: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
12. ↑ 1 2 3 Arana J., Rosenbaum J. Farmakoterapi av psykiska störningar. Per. från engelska - M . : BINOM Publishing House, 2004. - 416 sid. - ISBN 5-9518-0098-6 .
13. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 LEPONEX® (LEPONEX®): Instruktioner för användning, sammansättning, sammansättning, indikationer på apotek, pris i  apotek mediciner.
14. ↑ 1 2 3 4 Gubsky Yu. I., Shapovalova V. A., Kutko I. I., Shapovalov V. V. Drugs in psychopharmacology. - Kiev - Kharkov: Hälsa - Torsing, 1997. - 288 s. — 20 000 exemplar.  - ISBN 5-311-00922-5 , 966-7300-04-8.
15. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Mashkovsky M.D. Medicines. - 16:e uppl., reviderad, korrigerad. och ytterligare - Moskva: New Wave, 2012. - 1216 sid. - 5000 exemplar.  — ISBN 978-5-7864-0218-7 .
16. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Riktlinjer för rationell användning av läkemedel (formel) / Ed. A. G. Chuchalina, Yu. B. Belousova, R. U. Khabrieva, L. E. Ziganshina. — GEOTAR-Media. - M. , 2006. - 768 sid. — ISBN 5-9704-0220-6 .
17. ↑ 1 2 3 4 Snedkov E.V. Atypiska antipsykotika: sökandet efter lösningar på gamla och nya problem  // Psykiatri och psykofarmakaterapi. - 2006. - T. 8 , nr 4 . Arkiverad från originalet den 3 januari 2013.
18. ↑ Cree A., Mir S., Fahy T. En översyn av behandlingsalternativen för clozapin-inducerad hypersalivation  // Psychiatric Bulletin  : journal  . - 2001. - Vol. 25 . - S. 114-116 . Översättning: Översikt över behandlingar för klozapin-inducerad hypersalivation Arkiverad 5 september 2009 på Wayback Machine
19. ↑ 1 2 Papsuev O.O. Biperiden (akineton) - korrigerare av extrapyramidala störningar, effektiv mot sialorré // Social och klinisk psykiatri. - 2013. - V. 23, nr 1. - S. 55-58.
20. ↑ 1 2 3 4 5 Referensguide till psykofarmakologiska och antiepileptika godkända för användning i Ryssland / Ed. S. N. Mosolova. - Ed. 2:a, reviderad. - M . : "Förlag BINOM", 2004. - S. 60. - 304 sid. - 7000 exemplar.  — ISBN 5-9518-0093-5 .
21. ↑ Möte med representanter för nationella läkemedelsövervakningscentrum i länder som deltar i WHO:s program för internationell läkemedelsövervakning // Läkemedelssäkerhet och säkerhetsövervakning. - 2009. - Nr 1. - S. 3-6.  (inte tillgänglig länk)
22. ↑ Kuo CJ, Yang SY, Liao YT, Chen WJ et al. Andra generationens antipsykotiska läkemedel och risk för lunginflammation vid schizofreni // Schizophr Bull. – maj 2013. — Vol. 39, nr. 3. - P. 648-57. - doi : 10.1093/schbul/sbr202 . — PMID 22282455 .
23. ↑ Nykomlingen JW. Andra generationens (atypiska) antipsykotika och metabola effekter: en omfattande litteraturöversikt // CNS Drugs. - 2005. - T. 19 Suppl 1 . - S. 1-93 . - doi : 10.2165/00023210-200519001-00001 . — PMID 15998156 .
24. ↑ Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V. Metaboliska störningar vid behandling av patienter med schizofreni  // Modern terapi av psykiska störningar. - 2008. - Nr 3 .
25. ↑ Denisov E.M. Metaboliskt syndrom hos patienter med schizofreni: antipsykotikas roll. Meddelande 1  // Journal of Psychiatry and Medical Psychology. – Redaktions- och publiceringsavdelning vid Donetsk National Medical University uppkallad efter I.I. M. Gorky, 2010. - Nr 1-2 (24-25) . - S. 151-160 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Farmakoterapi inom neurologi och psykiatri: [Trans. från engelska] / Ed. S.D. Ann och J.T. Coyle. - Moskva: LLC: "Medical Information Agency", 2007. - 800 s.: ill. Med. - 4000 exemplar.  - ISBN 5-89481-501-0 .
27. ↑ Baldessarini RJ, Frank IT Farmakoterapi av psykos och mani // Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. — 11:e uppl. - New York: McGraw-Hill, 2006. - ISBN 978-0071422802 .
28. ↑ Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA Clozapine-induced agranulocytosis. Incidens och riskfaktorer i USA  (engelska)  // New England Journal of Medicine (N Engl J Med): tidskrift. - 1993. - Vol. 329 , nr. 3 . - S. 162-167 . - doi : 10.1056/NEJM199307153290303 . — PMID 8515788 . Fullständig text av artikeln (efter gratis registrering). Arkiverad 20 oktober 2007 på Wayback Machine
29. ↑ 1 2 Campbell M. , Young PI , Bateman DN , Smith JM , Thomas SH Användningen av atypiska antipsykotika i hanteringen av schizofreni.  (engelska)  // British Journal Of Clinical Pharmacology. - 1999. - Januari ( vol. 47 , nr 1 ). - S. 13-22 . doi : 10.1046/ j.1365-2125.1999.00849.x . — PMID 10073734 . Översättning: Användningen av atypiska antipsykotika vid behandling av schizofreni. Se sida 2 Arkiverad 24 september 2015 på Wayback Machine .
30. ↑ PGxPredict:CLOZAPINE Arkiverad 18 maj 2007 på Wayback Machine  - testbeskrivning på företagets hemsida.
31. ↑ Kliniska data lanserar farmakogenetiskt test för Clozapin-inducerad agranulocytos enligt schema  (otillgänglig länk)  - Forbes pressmeddelande.
32. ↑ 1 2 3 CEBLS informationsbrev nr 78 / InRC daterat den 22 februari 2011 om säkerheten vid användning av det neuroleptiska medlet klozapin (otillgänglig länk) . Arkiverad från originalet den 28 december 2014. (obestämd) 
33. ↑ 1 2 Every-Palmer S, Newton-Howes G, Clarke MJ. Läkemedelsbehandling av förstoppning orsakad av antipsykotiska läkemedel // Cochrane. — 24 januari 2017.
34. ↑ Volkov V.P. Iatrogena psykoneurosomatiska syndrom. - Tver: Triada, 2014. - 320 sid.
35. ↑ Ushkalova A.V., Ushkalova E.A., Shifman E.M., Mosolov S.N. Farmakoterapi av psykiska störningar under graviditet // Biologiska metoder för behandling av psykiska störningar (evidensbaserad medicin - klinisk praxis) / Ed. S.N. Mosolov. - Moskva: Förlag "Social och politisk tanke", 2012. - S. 913-980. — 1080 s. - 1000 exemplar.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
36. ↑ 1 2 Syropyatov O., Dzeruzhinskaya N., Aladysheva E. Fundamentals of psychopharmacotherapy: a guide for doctors / Redigerad av Corr. Krims vetenskapsakademi, doktor i medicinska vetenskaper, professor O. G. Syropyatov. - Kiev: Ukrainian Military Medical Academy, Ukrainian Research Institute of Social and Forensic Psychiatry and Narcology, 2007. - 310 s.
37. ↑ 12 Försiktighetsåtgärder och varningar med Clozapine . eMedTV. Datum för åtkomst: 23 juni 2014. Arkiverad från originalet 4 mars 2016. (obestämd)
38. ↑ 1 2 Burchinsky S.G. Problemet med säkerhet i strategin för farmakoterapi med atypiska antipsykotika  // Neuro News: psykoneurologi och neuropsykiatri. - September 2010. - Nr 5 (24) . Arkiverad från originalet den 6 oktober 2014.
39. ↑ Antipsykotika och graviditet  // Moskvas regionala psykiatriska tidning. - April - maj 2008 - Nr 3 (40) .  (inte tillgänglig länk)
40. ↑ 1 2 3 4 Melkersson K, Dahl ML. Metaboliska störningar under behandling med atypiska antipsykotika (abstrakt)  // Psykiatri och psykofarmakaterapi. - 2006. - T. 11 , nr 2 . Arkiverad från originalet den 19 januari 2013.
41. ↑ 1 2 3 Mosolov S.N., Ryvkin P.V., Serditov O.V., Ladyzhensky M.Ya., Potapov A.V. Metaboliska biverkningar av modern antipsykotisk farmakoterapi  // Social och klinisk psykiatri. - Moskva, 2008. - T. 18 , nr. 3 . - S. 75-90 .
42. ↑ 1 2 3 Psykiatri. Nationellt ledarskap / Ed. Dmitrieva T.B., Krasnova V.N., Neznanova N.G., Semke V.Ya., Tiganova A.S. - Moskva: GEOTAR-Media, 2011.
43. ↑ 1 2 Malyarov S. A.; förberedelse M. Dobryanskaya. Biverkningar av antipsykotika  // Neuro News: psykoneurologi och neuropsykiatri. - Januari 2010. - Nr 1 (20) .  (inte tillgänglig länk)
44. ↑ Shishkova V.N. Sambandet mellan utvecklingen av metabola och kognitiva försämringar hos patienter med diabetes mellitus, prediabetes och metabolt syndrom  Neurologi/reumatologi, appendix consilium medicum. - 2010. - Nr 1 . - S. 22-29 . Arkiverad från originalet den 20 december 2013.
45. ↑ Gorobets L.N. Endokrina biverkningar av neuroleptikabehandling . - Allrysk offentlig organisation av personer med funktionshinder på grund av psykiska störningar och deras familjer "Nya möjligheter". IV interregionalt möte. 17-20 april. Moskva, 2005. Hämtad 19 april 2013. Arkiverad 23 mars 2013. (obestämd)
46. ↑ Hert MD, Schreurs V, Vancampfort D, Van Winkel R. Metaboliskt syndrom hos individer med schizofreni: en recension  // World Psychiatry. - Februari 2009. - V. 8 , nr 1 . - S. 22-31 .
47. ↑ 1 2 S.V. Shigeev, N.A. Ivanova, S.V. Ivanov. Klozapinförgiftning: teoretiska aspekter och rättsmedicinsk utvärdering  // Rättsmedicinsk undersökning. - 2013. - Nr 6 . (ryska)
48. ↑ 1 2 Mashkovsky M. D. Azaleptin // Medicines. - 15:e upplagan. - M . : New Wave, 2005. - 1200 sid. — ISBN 5-7864-0203-7 .
49. ↑ 1 2 3 Interaktion mellan läkemedel och effektiviteten av farmakoterapi / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; ed. prof. I. M. Pertseva. - Kharkov: Megapolis Publishing House, 2001. - 784 sid. - 5000 exemplar.  — ISBN 996-96421-0-X .
50. ↑ 1 2 Potentiellt farliga typer av läkemedelsinteraktioner i psykofarmakaterapi  // Moscow Regional Psychiatric Newspaper. - Oktober 2008. - Nr 6 (43) . Arkiverad från originalet den 4 mars 2016. Källa: Review of Modern Psychiatry. Problem. 27, år 2005.
51. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principer och praktik för psykofarmakaterapi. - 3:a. - M. , 1999. - 728 sid. - ISBN 966-521-031-9 .
52. ↑ Szafrański T., Gmurkowski K. [Klozapinabstinens. En recension]  (polska)  // Psychiatr. Paul . - 1999. - T. 33 , nr 1 . - S. 51-67 . — PMID 10786215 .
53. ↑ Dubovsky S (1997) "Clozapine Abstinenssyndrom" Arkiverad 14 januari 2005 på Wayback Machine . Journal Watch Psychiatry , 1 februari.
54. ↑ Stanilla JK, de Leon J., Simpson GM Abstinens av klozapin som resulterar i delirium med psykos: en rapport om tre fall  // J Clin  Psychiatry : journal. - 1997. - Juni ( vol. 58 , nr 6 ). - S. 252-255 . — PMID 9228890 .
55. ↑ Palia SS, Clarke EJ "Clozaril abstinenssyndrom".
56. ↑ Ahmed S., Chengappa KN, Naidu VR, Baker RW, Parepally H., Schooler NR Clozapine abstinens-emergent dystonias and dyskinesies: a case series   // J Clin Psychiatry : journal. - 1998. - September ( vol. 59 , nr 9 ). - s. 472-477 . — PMID 9771818 .
57. ↑ Lee JW, Robertson S. Clozapin abstinenskatatoni och malignt neuroleptikasyndrom: en fallrapport   // Ann Clin Psychiatry : journal. - 1997. - September ( vol. 9 , nr 3 ). - S. 165-169 . — PMID 9339882 .
58. ↑ Meltzer HY (1997) "Klozapine Abstinens: Serotonerga eller dopaminerga mekanismer?" Arch Gen Psychiatry , 54(8), 760-761.
59. ↑ Moncrieff J. Antipsykotisk underhållsbehandling: Dags att tänka om?  (engelska)  // PLoS Medicin. - 2015. - Augusti ( vol. 12 , nr 8 ). - P. e1001861-1001861 . - doi : 10.1371/journal.pmed.1001861 . — PMID 26241954 .
60. ↑ Guide till Addictology / Ed. prof. V. D. Mendelevich. - St Petersburg: Tal, 2007. - 768 sid. - 2000 exemplar.  — ISBN 5-9268-0543-0 .
61. ↑ Den andra förgiftningsmannen som greps i Moskva låtsades vara en polis // lenta.ru
62. ↑ Åklagarmyndigheten krävde att straffa de poliser som släppte "giften från Khokhlovka" // Interfax . Hämtad 1 juli 2019. Arkiverad från originalet 2 juli 2019. (obestämd)
63. ↑ Giftmannen som jagade passagerare på elektriska tåg dog i ett häkte // lenta.ru . Hämtad 1 juli 2019. Arkiverad från originalet 17 juni 2019. (obestämd)

Litteratur

• Clozapin är det valda läkemedlet för behandling av patienter med akut psykos  / V. A. Tochilov, O. N. Kushnir; Statens medicinska akademi. I. I. Mechnikova, St. Petersburg // Social och klinisk psykiatri  : en vetenskaplig tidskrift. - 2011. - T. XXI, nr. 2. - S. 37-42.
• Omvärdering av säkerheten för klozapin vid behandling av schizofreni  / D. S. Danilov (MD) // Russian Psychiatric Journal. - 2010. - Nr 1. - S. 94-100.

Länkar

• Clozapine Arkiverad 8 september 2006 på Wayback Machine  - beskrivning på MedlinePlus webbplats. (Engelsk)
• Clozapine Arkiverad 31 augusti 2009 på Wayback Machine  - eMedTV-beskrivning  . (Engelsk)

Ordböcker och uppslagsverk	Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	NKC : ph117461