Infektiös cancer ( eng. transmissible cancer ), eller överförbar malign tumör - en form av cancer , där själva cancercellerna eller deras kluster kan överföras från en individ till en annan, medan de hos mottagarindividen inte stöts bort av immunsystemet men leder till utveckling av cancer. Med andra ord, vid infektiös cancer är smittämnet själva cancercellerna. Tre fall av smittsam cancer är kända med säkerhet: canine överförbar venerisk tumör , Tasmanian devil ansiktstumör och överförbar tvåskalig leukemi. Det finns för närvarande inga kända smittsamma former av cancer hos människor.
Det första rapporterade fallet av infektiös cancer var en canine transmissible veneral tumor ( CTVT ) . Förutom hundar har sjukdomen hittats hos vargar , prärievargar och schakaler . Möjligheten att överföra denna tumör från en individ till en annan demonstrerades experimentellt 1876. Identiteten för CTVT- celler blev uppenbar efter identifieringen av identiska kromosomala omarrangemang , såväl som upptäckten av integration av LINE1 retrotransposon uppströms om Myc -genen i alla tumörceller. Överföring av tumören (en fast formation upp till 10 cm i diameter) sker genom sexuell kontakt , och hos en ny individ utvecklas tumören vanligtvis på könsorganen . Märkligt nog, CTVT-celler lånar ständigt mitokondriella genom från sina värdar. Förmodligen blir tumörcellernas mitokondriella genom snabbt oanvändbara på grund av många mutationer . Som regel går CTVT tillbaka inom några månader efter aktiv tillväxt, utan att leda till att hunden dör, men i vissa fall inträffar inte tumörregression. Även fall av CTVT- metastaser har beskrivits. Organet eller vävnaden som CTVT-celler härstammar från är okänd [1] [2] [3] .
Det uppskattas att CTVT dök upp för mycket länge sedan - från 10 tusen till 12 tusen år sedan, vilket gör den till den äldsta självförsörjande cellinjen (den första konstgjorda självförsörjande cellinjen var HeLa , härledd från livmoderhalscancer celler ). Den har hittats i hundar på alla kontinenter utom Antarktis [2] . Man tror att CTVT ledde till döden av de äldsta amerikanska tamhundarna, som anlände till kontinenten tillsammans med de första nybyggarna för cirka 15 tusen år sedan. Att döma av analysen av forntida genom , är CTVT-celler genetiskt mycket närmare de första amerikanska hundarna än moderna djur , på grund av vilka immunsystemet hos de första inte kunde effektivt stöta bort tumören [4] .
För första gången beskrevs en ansiktstumör av den tasmanska djävulen ( engelsk devil facial tumor disease 1, DFTD1 ) 1996 i nordöstra Tasmanien . Överföring av denna mycket aggressiva tumör sker genom bett, som fungerar som ett viktigt medel för djurs sociala kommunikation. Tumörens överförbara natur blev uppenbar efter upptäckten av unika kromosomala omarrangemang i alla tumörceller, såväl som efter fullständig sekvensering av genomen av cellerna i två olika tumörer [5] .
År 2014 upptäcktes en annan Tasmansk djävuls ansiktstumörcellinje (DFTD2) i sydöstra Tasmanien. Hittills har 5 individer identifierats med DFTD2, som alla var män. Förfadern till DFTD1 var honan, medan DFTD2 dök upp hos hanen. Det är möjligt att honor på något sätt känner igen DFTD2-celler som främmande och blir av med dem, men det är för tidigt att dra några slutsatser på grund av brist på data. Epidemiologin för DFTD2 har ännu inte studerats, men manifestationerna av DFTD1 och DFTD2 är mycket lika: båda sjukdomarna åtföljs av tillväxt av tumörer upp till 10 cm i diameter i ansiktet och halsen på djur. Med tiden genomgår tumörerna nekros och blir inflammerade , vilket leder till betydande förändringar i anatomin i djurets käke som hindrar det från att äta och dricka. Dessutom, i 65% av fallen, metastaserar ansiktstumören [1] [2] .
Genetiska markörer och karyotyper indikerar att DFTD1 och DFTD2 har sitt ursprung i olika individer. DFTD1-celler härstammar från Schwann-celler som bildar myelinskidan av perifera nerver , och ursprunget till DFTD2-celler är fortfarande okänd. Till skillnad från hundtumörer är DFTD alltid dödlig , vilket utgör ett allvarligt hot mot den tasmanska djävulen som art . Endast 6 djur har beskrivits som utvecklat ett immunsvar mot tumörceller [1] [2] [3] .
Minst 15 arter av musslor är mottagliga för dödlig överförbar leukemi . Tumörceller i denna sjukdom härrör från hemocyter - celler som cirkulerar i hemolymfen . De första fallen av sjukdomen beskrevs på 1970-talet och sedan dess har sjukdomen spridit sig snabbt längs Nordamerikas östkust . Ibland inträffar utbrott när mer än 90 % av befolkningen är smittad. Celler av olika typer av överförbar leukemi kännetecknas av en signifikant ökning av antalet kopior av retrotransposoner i samma regioner av genomet [1] [2] [3] .
Kanske utlöses rörelsen av retroelement av miljöfaktorer som överbeläggning, föroreningar, förändringar i vattentemperaturen . Hittills har överförbar leukemi studerats i detalj i sandmusslan ( Mya arenaria ), musslan Mytilus trossulus den ätbara tuppfisken ( Cerastoderma edule ) och Polititapes aureus , och varje art har sin egen oberoende härstamning av överförbar leukemi. Hjärtmusslan har två oberoende överförbara leukemier, liknande den tasmanska djävulen [1] [2] [3] .
Intressant nog erhölls Polititapes aureus leukemi av honom från en annan art av musslor - Venerupis corrugata , som för närvarande inte är mottaglig för leukemi, trots den gemensamma livsmiljön med P. aureus . Sannolikt lyckades han skaffa sig resistens mot denna sjukdom. Överföring av cancerceller sker genom havsvatten, som kommer in i molluskens kropp när det filtreras. Med tiden spred sig cancerceller till alla organ och vävnader hos ett infekterat djur [1] [2] [3] .
Överföring av cancerceller från en person till en annan är extremt sällsynt. Som regel inträffar det under organtransplantation , eftersom mottagarens immunsystem är artificiellt undertryckt för att förhindra avstötning av transplantat . Andra fall inkluderar överföring av cancerceller från mor till foster , överföring av leukemiceller mellan tvillingar i livmodern och överföring av extrafetala koriokarcinomceller från moderns foster [6] . En infektion hos en AIDS- patient med cancerceller från pygmébandmasken som lever i hans tarmar beskrevs nyligen . I alla dessa fall äventyrades integriteten hos kroppens fysiska och immuna barriärer [1] [2] .
Endast ett fåtal fall av överföring av främmande cancerceller till personer med normal immunitet är kända. En kirurg bar av misstag cancerceller in i sin arm under en operation. Ett annat fall gällde en forskare som oavsiktligt injicerade sig själv med en nål från en linje av adenokarcinom , vilket resulterade i bildandet av en liten tumör. I dessa två fall togs tumörerna bort framgångsrikt utan ytterligare skov [2] .
Cellerna i alla cancerformer, oavsett om de är smittsamma eller icke-smittsamma, tvingas fly värdens immunsystem för att fly. En av de moderna metoderna för cancerbehandling bygger på att återföra cancerceller under överinseende av immunsystemet . Infektiösa cancerceller står inför en ännu större utmaning. För att kunna infektera en annan individ måste de på något sätt räddas från immunsystemet, för vilket de är främmande celler och därför måste förstöras. Hos käkade ryggradsdjur spelar molekyler av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet ( MHC ) en nyckelroll i erkännandet av jaget och icke-jaget. I CTVT-celler finns ett minskat uttryck av MHC-gener, såväl som gener associerade med antigenpresentation och apoptos [1] [2] .
Man tror att tasmanska djävlar inte utvecklar ett effektivt immunsvar mot tumören på grund av den låga mångfalden av MHC. Faktum är att i början av 1900-talet minskade befolkningen av djävlar kraftigt, vilket ledde till en minskning av genetisk mångfald . Men i experiment med att transplantera huden från en djävul till en annan, inträffade transplantatavstötning. Det visade sig också att DFTD-celler också nedreglerar MHC-uttryck, liksom hundtumörceller. Hos människor är överföring av cancerceller från mor till foster möjlig eftersom embryot har en MHC- allel från modern, och om tumörcellerna förlorar en allel som embryot inte har, kommer de inte att kännas igen som främmande av fostret . Musslor, som alla ryggradslösa djur , har ingen MHC. Men de har fortfarande någon mekanism för att känna igen sin egen och andra, eftersom deras leukemier vanligtvis är förknippade med en viss art. Kanske uppnås detta genom samma mekanism som förhindrar sammansmältning av kolonier av manteldjur av olika arter [1] [2] .
Det bör noteras att CTVT- och DFTD-celler behåller förmågan att uttrycka MHC-generna och inte förlorar den irreversibelt. Till exempel, om DFTD1-celler behandlas med interferon y kommer uttrycket av MHC-gener att öka dramatiskt, liksom förmågan att bearbeta och presentera antigener . De tidigare nämnda sex tasmanska djävlarna som utvecklade ett immunsvar mot tumören har antikroppar mot MHC-syntetiserande tumörceller, och två djur har till och med spontant regresserat tumören. Hos en av djävlarna penetrerade CD4 + och CD8 + T-lymfocyter tumören . Det är inte känt om dessa djur har utvecklat ett immunologiskt minne för tumörceller [1] [2] .
Den regression av CTVT som ses hos de flesta hundar börjar med en ökning av andelen tumörceller som uttrycker MHC. Samtidigt börjar CD4+ och CD8+ T-lymfocyter tränga in i tumören och utöva en cytotoxisk effekt på dess celler. Det är troligt att interleukin 6 och interferon γ som produceras av T-lymfocyter i tumören utlöser bildningen av MHC i cancerceller [2] .
Tumörceller som inte uttrycker MHC kan bli offer för andra celler i immunsystemet - naturliga mördarceller . För att undvika detta frisätter CTVT-celler cytokiner som undertrycker immunsvaret, såsom TGF-β . Utsöndring av TGF-β observeras i tumörtillväxtfasen och i de tidiga stadierna av den stationära fasen. När T-lymfocyter börjar syntetisera interleukin 6 och interferon y utvecklas en mer kraftfull inflammatorisk reaktion som utjämnar effekten av TGF-β. Tillväxten av DFTD beror tydligen inte på TGF-β [2] .
Genetiskt skiljer sig cellerna i infektiösa tumörer, och många cancertumörer i allmänhet, från sina värdar. Om livet för "vanliga" cancerceller slutar med värdens död, överstiger livet för en rad infektiösa cancerceller betydligt livet för en individ på grund av överföring från en organism till en annan. När det gäller CTVT har en rad infektiösa cancerceller funnits i över 10 000 år. Eftersom utvecklingen och reproduktionen av sådana celler är helt oberoende av värden, är det frestande att ens betrakta rader av infektiösa cancerceller som separata arter [1] .
I princip liknar processen för metastasering, det vill säga förändringen av cancercellers livsmiljö inom en organism, överföringen av cancerceller från en individ till en annan. I båda fallen utvecklas cancerceller enligt Darwin och förvärvar mutationer, som sedan avvisas genom naturligt urval enligt miljöförhållanden. Dessutom tvingas båda cellerna att uppfinna en mängd olika enheter för att undvika förstörelse av värdens immunsystem [2] .
CTVT-celler kännetecknas av en stabilitet unik för tumörceller. Det finns nästan inga mutationer och kromosomförändringar i dem, och cellerna i tumörerna är förvånansvärt homogena. Baserat på detta drog forskarna slutsatsen att utvecklingen av CTVT-celler, initialt åtföljd av många mutationer och omarrangemang, nu har nått en platå. CTVT-celler har nått en delikat balans med sin värd: å ena sidan dödar de honom inte, men under lång tid, fram till tumörens fullständiga regression, fungerar värdhunden som bärare av tumörceller. Däremot är DFTD-celler i de tidiga stadierna av evolutionen och är fortfarande långt ifrån jämvikt med sin värd [3] .
Aktiveringen av retrotransposoner i cellerna som senare blev tvåskaliga leukemiceller berodde troligen på extrem genomisk instabilitet . Dessa celler innehåller mer DNA än normala celler och är ofta aneuploida eller tetraploida . Dessutom kan leukemiceller inom samma organism skilja sig åt i antalet mikrosatelliter och substitutioner i mitokondrie-DNA [3] .
I början av 2019, i en artikel av flera forskare [7] formulerades och analyserades hypotesen att eftersom de kända cellerna från infektiös cancer kan betraktas som encelliga parasiter som utvecklats från flercelliga organismer, så skulle sådana celler, när sådana celler kunde så småningom utvecklas till flercelliga organismer, vars ättlingar har överlevt till denna dag. I detta arbete genomfördes en analys av genomen för fyra utvalda grupper av organismer - från typerna Placozoa , Dicyemida , Orthonectida och underklassen Myxosporea . För de tre första utvalda grupperna bekräftades inte "SCANDAL-hypotesen", för den sista (Myxosporea) verkar det rimligt, men det finns lite data för en slutlig slutsats.