Lipogenes är den process genom vilken acetyl-CoA omvandlas till fettsyror. Acetyl-CoA är ett mellansteg i metabolismen av enkla sockerarter som glukos . Genom lipogenes och den efterföljande syntesen av triglycerider lagrar kroppen effektivt energi i form av fetter.
Lipogenes inkluderar både processen för fettsyrasyntes och syntesen av triglycerider (där fettsyran förestras till glycerol ) [1] . Produkterna utsöndras från levern som mycket lågdensitetslipoproteiner (VLDL). VLDL-partiklarna absorberas sedan direkt i blodet, där de mognar och fungerar för att leverera endogena lipider till perifera vävnader.
Fettsyrasyntesen börjar med acetyl-CoA och byggs upp genom tillsats av tvåkolenheter. Syntes sker i cellens cytoplasma , i motsats till oxidation, som sker i mitokondrierna . Många av fettsyrasyntesenzymer bildar ett multienzymkomplex som kallas fettsyrasyntas [2] . De huvudsakliga producenterna av fettsyror är fettvävnad och levern [3] .
Insulin är ett peptidhormon som är avgörande för regleringen av ämnesomsättningen. Insulin frisätts av bukspottkörteln när blodsockernivåerna stiger, och detta har många effekter som i allmänhet främjar absorption och lagring av sockerarter, inklusive lipogenes.
Insulin stimulerar lipogenes huvudsakligen genom att aktivera två enzymatiska vägar. Pyruvatdehydrogenas (PDH) omvandlar pyruvat till acetyl-CoA . Acetyl-CoA-karboxylas (ACC) omvandlar acetyl-CoA som produceras av PDH till malonyl-CoA . Malonyl-CoA tillhandahåller byggstenarna med två kol som används för att skapa större fettsyror.
Insulinstimulering av lipogenes sker också genom att stimulera glukosupptaget av fettvävnad. Ökningen av glukosupptag kan ske genom användning av glukostransportörer riktade till plasmamembranet, eller genom aktivering av lipogena och glykolytiska enzymer, genom kovalent modifiering [4] .
Insulin har visat sig ha en långsiktig effekt på uttrycket av lipogena gener. Det antas att denna effekt uppstår genom transkriptionsfaktorn SREBP-1, där associationen av insulin och SREBP-1 leder till uttryck av glukokinasgenen [5] .
Det antas att interaktionen mellan glukos och lipogent genuttryck drivs av en ökning av koncentrationen av en okänd glukosmetabolit genom glukokinasaktivitet.
Ett annat hormon, leptin , kan också påverka lipogenesen (via SREBP-1). Det är involverat i denna process genom att begränsa fettlagringen genom att hämma glukosupptaget och störa andra fettmetaboliska vägar. Hämning av lipogenes sker genom nedreglering av fettsyra- och triglyceridgenuttryck [6] .
Genom att stimulera fettsyraoxidation och hämma lipogenes har leptin visat sig kontrollera frisättningen av lagrad glukos från fettvävnader.
Andra hormoner som förhindrar stimulering av lipogenes i fettceller är tillväxthormoner. De leder till fettförlust men stimulerar muskelökning [7] . En av de föreslagna mekanismerna för tillväxthormoner är att dessa hormoner påverkar insulinsignaleringen och därigenom minskar insulinkänsligheten och i sin tur reglerar uttrycket av fettsyrasyntas [8] .
Ett annat förslag är att tillväxthormoner har en fosforyleringsmekanism med STAT5A och STAT5B, transkriptionsfaktor s, som ingår i familjen Signal Transducer And Activator Of Transcription (STAT) [9] .
Det finns också bevis för att acyleringsstimulerande protein (ASP) främjar triglyceridaggregation i fettceller [10] . Sådan aggregation av triglycerider uppstår på grund av en ökning av produktionen av triglycerider själva [11] .
SREBP har visat sig ha hormonella effekter på uttrycket av lipogena gener [12] .
SREBP-2 har ett väldefinierat verkningssätt för olika medlemmar av denna transkriptionsfamilj. Vid höga nivåer av fritt kolesterol i cellen hittas SREBP-2 associerat med det endoplasmatiska retikulumet som en omogen prekursor. När kolesterolnivåerna sjunker, klyvs SREBP-2 proteolytiskt, vilket frisätter det mogna fragmentet så att det kan flytta in i kärnan och binda till sterolresponselementet i promotorregionen av målgener. Dessa gener aktiveras sedan för transkription.
Det har visat sig att SREBP-2 främjar uttrycket av gener involverade i kolesterolmetabolism i leverceller. SREBP-1 är också känt för att spela en roll i aktiveringen av gener associerade med lipogenes i levern. Studier har visat att överuttryck av SREBP-1a eller SREBP-1c i musleverceller resulterar i ackumulering av levertriglycerider och högre nivåer av lipogent genuttryck [13] .
Uttryck av lipogena gener i levern via glukos och insulin styrs av SREBP-1 [14] .
Effekten av glukos och insulin på transkriptionsfaktorn kan ske genom olika vägar. Det finns bevis för att insulin främjar uttryck av SREBP-1-mRNA i adipocyter [15] och hepatocyter [16] .
Det har också föreslagits att insulin ökar transkriptionell aktivering av SREBP-1 via MAP-kinasberoende fosforylering oberoende av förändringar i mRNA-nivåer [17] .
Det har bevisats att tillsammans med insulinglukos ökar SREBP-1-aktiviteten och mRNA-uttrycket [18] .
Defosforylering av PDHInsulin stimulerar aktiviteten hos pyruvatdehydrogenasfosfatas. Fosfatas tar bort fosfat från pyruvatdehydrogenas, aktiverar det och tillåter pyruvat att omvandlas till acetyl-CoA. Denna mekanism leder till en ökning av katalyshastigheten för detta enzym, vilket ökar nivån av acetyl-CoA. I sin tur ökar ökade nivåer av acetyl-CoA inte bara fettsyntesen, utan påverkar också citronsyrasyntesen.
Acetyl-CoA-karboxylasInsulin påverkar ACC på liknande sätt som PDH. Detta leder till dess defosforylering genom aktivering av PP2A-fosfatas, vars aktivitet leder till aktivering av enzymet. Glukagon har en antagonistisk effekt och ökar fosforylering, deaktivering, vilket hämmar ACC och saktar ner fettsyntesen.
Effekten av ACC påverkar omvandlingshastigheten av acetyl-CoA till malonyl-CoA. Förhöjda nivåer av malonyl-CoA förskjuter balansen mot ökad fettsyrabiosyntes. Långkedjiga fettsyror är negativa allosteriska regulatorer av ACC, så när en cell har tillräckligt med långkedjiga fettsyror kommer de så småningom att hämma ACC-aktivitet och stoppa fettsyrasyntesen.
AMP- och ATP-koncentrationerna i cellen fungerar som indikatorer på cellens ATP-behov. När ATP är utarmat sker ett hopp i mängden 5'AMP. Denna ökning aktiverar AMP-aktiverat proteinkinas, som fosforylerar ACC och därigenom hämmar fettsyntesen. Detta undviker mekanismer för lagring av glukos under tider med låga energinivåer.
ACC aktiveras också av citrat. När det finns en stor mängd acetyl-CoA i cellernas cytoplasma för fettsyntes, fortsätter det med en lämplig hastighet.
Notera. Studier visar att glukosmetabolism (den specifika metaboliten har ännu inte bestämts exakt), förutom effekten av insulin på lipogena enzymgener, kan inducera genprodukter för leverpyruvatkinas, acetyl-CoA-karboxylas och fettsyrasyntas. Dessa gener induceras av ChREBP/Mlx-transkriptionsfaktorerna via höga blodsockernivåer [19] . Insulininduktion av SREBP-1c är också involverad i kolesterolmetabolism.
Experimenten utfördes för att studera in vivo den allmänna specificiteten hos mekanismerna involverade i tillsatsen av chylomikronkolesterol och triglycerider under fettabsorption hos råttor.
Blandningar innehållande lika mängder av två, tre eller fyra C14-märkta fettsyror (palmitin-, stearin-, olje- och linolsyra) men olika förhållanden av omärkta fettsyror gavs genom magintubation till råttor med kanylerade bröstkanaler. Hila- eller chylomikronlipiden som sålunda erhållits kromatograferades på kiselsyrakolonner för att separera kolesterolestrar och glycerider (den senare var 98,2 % triglycerider).
Efter analys av varje klass av lipider för total radioaktivitet användes gasvätskekromatografi för att mäta den totala massan och fördelningen av massa och radioaktivitet i de individuella fettsyrakomponenterna i varje lipidfraktion. Således beräknades den specifika radioaktiviteten för varje fettsyra i varje fraktion.
Data gav kvantitativ information om den relativa specificiteten för inkorporering av varje fettsyra i varje chylomikronlipidklass och den relativa omfattningen till vilken varje fettsyra i varje lipidfraktion späddes ut med endogen fettsyra. Förutom en liten diskriminering mot stearinsyra, uppvisar processerna för fettsyraupptag och bildning av chylomikrontriglycerider inte specificitet för en fettsyra framför den andra. Däremot visade kylomikronkolesterolesterbildning signifikant specificitet för oljesyra jämfört med de andra tre fettsyrorna. Denna specificitet förändrades inte signifikant genom att ändra sammansättningen av testmåltiden, inklusive kolesterolet i testmåltiden, eller genom att mata djuret med en diet med högt kolesterol under veckorna före studien. Signifikant utspädning av dietära fettsyror med endogena fettsyror observerades. I ett experiment var 43 % av chylomikrontriglyceridfettsyrorna av endogent ursprung. Relativt fler (54 %) kolesterolesterfettsyror är av endogent ursprung [20] .