Neurofibrillär härva

Neurofibrillära trassel  är proteinaggregationer som finns i hjärnan vid Alzheimers sjukdom [1] , som först beskrevs av Alois Alzheimer i en obduktionsanalys av hjärnvävnaden hos en av hans patienter. Det har visat sig att tovor bildas av hyperfosforylerat tau-protein och finns i hjärnans nervceller . Det är inte klart om dessa ansamlingar är en av de huvudsakliga patologiska faktorerna eller spelar en mindre framträdande roll i patogenesen. Neurofibrillära trassel finns också i andra patologier som kallas taupatier .

Formation

Neurofibrillära tovor bildas genom hyperfosforylering av tau , ett mikrotubuli-associerat protein . Fosforylering leder till proteinaggregation och omvandlar det till en olöslig form. Den exakta mekanismen för spolbildning är inte känd.

Förändringar i cytoskelettet

Vid användning av metoden för immunfärgning identifierades tre stadier av bildandet av en neurofibrillär härva. I steg 0 färgas morfologiskt normala pyramidala neuroner diffust med anti -tau- antikroppar . Med andra ord är cellerna friska och förekomsten av tau är minimal. I steg 1 uppträder tunna långa inneslutningar , färgade med antikroppar mot tau-proteinet (dessa är tidiga spolar). Steg 2 kännetecknas av klassiska neurofibrillära trassel. Vid steg 3 är neuronen redan död och tovorna ligger utanför cellen. I detta skede reduceras färgning för tau-protein, men färgning för ubiquitin förbättras [2] .

Skäl

Tau mutation

Man tror traditionellt att tau-protein binder till mikrotubuli och deltar i deras bildning och stabilisering. Men när det hyperfosforyleras kan proteinet inte utföra sin funktion, mikrotubulierna blir instabila och börjar sönderfalla. Obundet tau-protein bildar kluster, som kallas neurofibrillära trassel [3] . Detta beror på överdriven (hyper-) fosforylering av tau-proteinet, ofta hänförlig till felaktiga aminosyrarester .

Traumatisk hjärnskada

Traumatisk hjärnskada kan vara en av faktorerna i bildandet av neurofibrillära trassel [4] . Hyperfosforylering påträffas ofta i centrala nervsystemet efter upprepad traumatisk hjärnskada [5] . Den exakta mekanismen som kopplar traumatisk hjärnskada till tau-hyperfosforylering är fortfarande oklart [4] .

Tungmetaller

Flera studier har visat att olika metaller som kvicksilver [6] , arsenik [7] , bly [8] , aluminium [9] ökar nivån av hyperfosforylerat tau-protein.

Patologi

Det har visat sig att graden av kognitiv försämring vid sjukdomar som Alzheimers sjukdom signifikant korrelerar med närvaron av neurofibrillära trassel [10] . Vissa författare har dock föreslagit att bildandet av neurofibrillära trassel inte har något orsakssamband med utvecklingen av sjukdomar. Tvärtom kan neurofibrillära trassel vara ett kompenserande svar på oxidativ stress och utföra en skyddande funktion. Detta påstående bygger på flera fakta. För det första kan vissa neuroner som innehåller neurofibrillära tovor överleva i årtionden [3] . För det andra har neurofibrillära tovor hittats hos friska individer, därför är neurofibrillära tovor inte direkt associerade med neuronal degeneration.

Behandling

Statiner har visat sig minska antalet neurofibrillära tovor i en musmodell av tauopati [11] . Cyklinberoende kinas 5 (CDK5) är ett kinas som tros vara involverat i tauopati. RNA-interferens kan vara en av strategierna för behandling av taupati, eftersom det minskar uttrycket av CDK5-genen. Nedbrytning av CDK5-genen minskade tau-fosforylering i cellkultur och i musmodeller. Dessutom minskade en minskning av uttrycket av denna gen antalet neurofibrillära tovor [12] .

Litiumpreparat

Litiumpreparat minskar tau-fosforylering och neurofibrillär trasseldensitet i hippocampus och ryggmärgen i musmodeller [13] . Återhämtningen av arbetsminne och motoriska funktioner hos möss efter en kur med litiumpreparat inträffade dock inte.

Anteckningar

1. ↑ Strukov A.I. , Serov V.V. Sjukdomar i centrala nervsystemet // Patologisk anatomi: lärobok . - 5:e uppl. - M. : Littera, 2010. - S. 591. - 848 sid.
2. ↑ Bancher, C. Ansamling av onormalt fosforylerad τ föregår bildandet av neurofibrillära trassel vid Alzheimers sjukdom  : [ eng. ]  / C. Bancher, C. Brunner, H. Lassmann … [ et al. ] // Hjärnforskning  : tidskrift - 1989. - Vol. 477, nr. 1-2 (januari). - S. 90-99. — ISSN 0006-8993 . - doi : 10.1016/0006-8993(89)91396-6 . — PMID 2495152 .
3. ↑ 1 2 Lee H. et al. Tau-fosforylering vid Alzheimers sjukdom: patogen eller beskyddare?  (engelska)  // Trends in Molecular Medicine. - 2005-01-04. — Vol. 11 , nr. 4 . — S. 164-169 . — ISSN 1471-4914 . - doi : 10.1016/j.molmed.2005.02.008 .
4. ↑ 1 2 Lucke-Wold BP et al. Koppling av traumatisk hjärnskada till kronisk traumatisk encefalopati: Identifiering av potentiella mekanismer som leder till utveckling av neurofibrillär trassel  //  Journal of Neurotrauma. — 2014-07-01. — Vol. 31 , nr. 13 . — S. 1129-1138 . — ISSN 0897-7151 . - doi : 10.1089/neu.2013.3303 . Arkiverad från originalet den 25 mars 2022.
5. ↑ Mannix R. et al. Kliniska korrelat i en experimentell modell av upprepad mild hjärnskada  //  Annals of Neurology. — 2013-07-01. — Vol. 74 , nr. 1 . - S. 65-75 . — ISSN 1531-8249 . doi : 10.1002 / ana.23858 . Arkiverad från originalet den 22 oktober 2017.
6. ↑ Olivieri G. et al. Kvicksilver inducerar cellcytotoxicitet och oxidativ stress och ökar beta-amyloidsekretion och tau-fosforylering i SHSY5Y neuroblastomceller  //  Journal of Neurochemistry. — 2000-01-01. — Vol. 74 , nr. 1 . — S. 231-236 . — ISSN 0022-3042 . Arkiverad från originalet den 16 december 2015.
7. ↑ Vahidnia A. et al. Arsenikinducerad neurotoxicitet i relation till toxikokinetik: effekter på ischiasnervens proteiner  (engelska)  // Chemico-Biological Interactions. — 2008-11-25. — Vol. 176 , nr. 2-3 . — S. 188-195 . — ISSN 1872-7786 . - doi : 10.1016/j.cbi.2008.07.001 . Arkiverad från originalet den 16 december 2015.
8. ↑ Bihaqi SW , Zawia NH Förbättrad taupati och AD-liknande patologi i åldrade primathjärnor årtionden efter infantil exponering för bly (Pb  )  // Neurotoxikologi. — 2013-12-01. — Vol. 39 . - S. 95-101 . — ISSN 1872-9711 . — doi : 10.1016/j.neuro.2013.07.010 . Arkiverad från originalet den 15 december 2015.
9. ↑ Shin RW et al. En ny trivalent katjonkelator Feralex dissocierar bindning av aluminium och järn i samband med hyperfosforylerad tau av Alzheimers sjukdom  //  Brain Research. - 2003-01-24. — Vol. 961 , nr. 1 . - S. 139-146 . — ISSN 0006-8993 . Arkiverad från originalet den 15 december 2015.
10. ↑ Braskie MN et al. Plack- och trasselavbildning och kognition vid normalt åldrande och Alzheimers sjukdom  //  Neurobiology of Aging. — Vol. 31 , nr. 10 . — S. 1669-1678 . - doi : 10.1016/j.neurobiolaging.2008.09.012 . Arkiverad från originalet den 27 juni 2018.
11. ↑ Boimel M. et al. Statiner minskar den neurofibrillära trasselbördan i en musmodell av tauopati  //  Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. — 2009-03-01. — Vol. 68 , nr. 3 . — S. 314-325 . — ISSN 0022-3069 . - doi : 10.1097/NEN.0b013e31819ac3cb .
12. ↑ Piedrahita D. et al. Tystnad av CDK5 minskar neurofibrillära trassel i transgena Alzheimers möss  //  The Journal of neuroscience: den officiella tidningen för Society for Neuroscience. — 2010-10-20. — Vol. 30 , nej. 42 . - P. 13966-13976 . — ISSN 0270-6474 . - doi : 10.1523/JNEUROSCI.3637-10.2010 . Arkiverad 25 maj 2021.
13. ↑ Leroy K. et al. Litiumbehandling stoppar utvecklingen av neurofibrillära trassel hos muterade tau-transgena möss med avancerad neurofibrillär patologi  //  Journal of Alzheimers disease: journal. - 2010. - Vol. 19 , nr. 2 . — S. 705-719 . - doi : 10.3233/jad-2010-1276 .