Nonsensmedierat förfall

Nonsensmedierat mRNA-sönderfall ( NMD ) är ett av flera cytoplasmatiska cellsystem som kontrollerar kvaliteten på mRNA .  NMD-vägen klyver mRNA som innehåller stoppkodon på fel ställen (i öppna läsramar ) och därför felplicerade . Således skyddar NMD cellen från syntesen av trunkerade proteiner som kan vara farliga för cellen [1] . Genom att reglera genuttryck, är NMD involverad i cellulära processer såsom tillväxt och spridning , svar på stress eller viral invasion, reglerar förvärvad immunitet , neuronal aktivitet och beteende [2] .

Nonsensmedierat förfall har viktiga kliniska implikationer. För det första lindrar det symptomen på många ärftliga sjukdomar genom att förhindra att defekta proteiner syntetiseras. För det andra kan mutationer i olika proteiner som reglerar NMD leda till allvarliga störningar i utvecklingen av nervsystemet , dessutom är de associerade med utvecklingen av specifika tumörer [2] .

Det är möjligt att nonsens-medierat förfall spelade en extremt viktig roll i utvecklingen av eukaryoter, vilket gjorde det möjligt för dem att bemästra nya gener som bildas under DNA- omarrangemang , eftersom det gjorde det möjligt att välja för translation endast de mRNA som kan ge upphov till fullängds proteiner [1] .

Studiens historia

NMD beskrevs ursprungligen i jästen Saccharomyces cerevisiae och nematoden Caenorhabditis elegans , men hittills har denna väg hittats i alla studerade eukaryota celler , och nyckelproteinerna i denna mekanism är konserverade från jäst till människor . Länge trodde man att NMD bara fungerar som en skyddande mekanism som förhindrar syntesen av defekta proteiner, men senare fann man att en betydande andel normala mRNA av vildtyp kan vara dess substrat . Därför bör nonsens-medierat förfall inte bara betraktas som en skyddande mekanism, utan också som en grundläggande mekanism för post-transkriptionell reglering av genuttryck i eukaryoter [2] .

Allmän princip

Nonsens-medierat sönderfall aktiveras av transporten av mRNA från kärnan till cytosolen . När 5'-änden av mRNA:t lämnar kärnporen binder en ribosom till den och startar translation av proteinet. Samtidigt förskjuts exon junction complex ( EJC ) associerat med mRNA vid varje splitsningsställe av den rörliga ribosomen. Eftersom stoppkodonet normalt är beläget i slutet av det sista exonet, bör det inte finnas någon EJC efter det på mRNA. mRNA som gör detta frisätts i cytosolen, där deras translation fullbordas. Om tvärtom ribosomen stannar vid ett för tidigt stoppkodon, fortsätter mRNA:t att bära EJC. Sådana mRNA genomgår omedelbar nedbrytning. Således ger nonsens-medierat förfall kontroll av mRNA vid deras utträde från kärnan [3] .  

Klinisk betydelse

Nonsensmedierat sönderfall kan mildra manifestationerna av många ärftliga sjukdomar hos individer som bär på en normal allel och en muterad allel som innehåller nonsensmutationen . Sådana proteinstrukturförändrande mutationer står för cirka 15 % av alla punktmutationer associerade med ärftliga sjukdomar. Transkript som kodar för avvikande proteiner kommer att brytas ned längs NMD-vägen och de kommer inte att ha en toxisk effekt på cellen [4] . Dessutom kan effektiviteten av NMD vara direkt relaterad till svårighetsgraden av symtomen och resultatet av sjukdomen [2] .

Som noterats ovan kan mutationer i olika proteiner som reglerar NMD vara associerade med neuroutvecklingsstörningar och ett antal cancerformer [2] .

Anteckningar

  1. 1 2 Alberts et al., 2013 , sid. 593.
  2. 1 2 3 4 5 He F. , Jacobson A. Nonsensförmedlat mRNA-förfall: Nedbrytning av defekta transkript är bara en del av historien.  (engelska)  // Årlig genomgång av genetik. - 2015. - Vol. 49. - s. 339-366. - doi : 10.1146/annurev-genet-112414-054639 . — PMID 26436458 .
  3. Alberts et al., 2013 , sid. 593-594.
  4. Alberts et al., 2013 , sid. 595.

Litteratur