GABAB -receptorn (GABABR) är en metabotropisk transmembran G -proteinkopplad subtyp av GABA-receptorer som verkar genom G-proteiner på cellens kaliumjonkanaler . Receptorn upptäcktes 1981 genom en detaljerad farmakologisk analys av effekterna av GABA i hjärnan. Det förekommer i alla avdelningar av det autonoma nervsystemet och det centrala nervsystemet . Det finns en version att berusning förklaras av aktiveringen av GABA B2 -receptorn av etanol .
Strukturellt är GABAB - receptorn i samma superfamilj som de metabotropa glutamatreceptorerna . De två underenheterna, R1 och R2 , tycks bilda heterodimerer genom att låsa sig vid intracellulära C-terminaler . Den primära strukturen för underenheterna är 35 % liknande. Var och en av GABAB - receptorsubenheterna har en stor extracellulär N-terminal följt av sju transmembrandomäner i sekvens och en intracellulär C-terminal ansvarig för heterodimerisering. Receptorn blir helt funktionell först efter heterodimerisering. Dessutom, om dessa subenheter uttrycks separat, kan R1 inte nå det yttre cellmembranet, kvar på det endoplasmatiska retikulumet, men R2 kan inte binda GABA. Trots upptäckten av en fullt fungerande C-domän av en enda R2-subenhet har inga bevis ännu erhållits för möjligheten av dess kombination med fria subenheter av andra liknande GPCR-receptorer.
Alla representanter för denna klass av GPCR-receptorer har en liknande aktiveringsmekanism, som är känd som Venus Flytrap Model . De konstruerade funktionella modellerna av denna struktur tyder på att liganden går in i den N-terminala regionen av bindningsstället på R1-subenheten och passerar mellan två stora blad som kan rotera på grund av en speciell "gångjärn"-region (se figur)
Efter att agonisten går in i gapet mellan de rörliga delarna av R1-underenheterna, stänger dessa delar och blockerar den. En liknande blockerande struktur för Venusflugfällor finns också i R2-subenheten, men denna subenhet saknar de aminosyrarester som är nödvändiga för att bilda agonist- och/eller antagonistbindningsstället. Det är möjligt att R2-subenheten kan aktiveras av en ännu oidentifierad agonist (det är inte känt om det är endogent eller exogent) - men trots alla experiment har en sådan aktiverande substans ( agonist ) ännu inte hittats.
På grund av aktiveringen av GABAB - receptorn regleras flera komplexa processer inom nervsystemet: detta inkluderar hämning av adenylatcyklas; minskning av agoniststimulerad syntes av inositol-1,4,5-trifosfat; inhibering av spänningsberoende Ca 2+ -kanaler och, enligt färska data, aktivering av K + -kanaler. Överföringen av effekten från GABAB - receptorer till adenylatcyklas utförs av ett komplex av G-proteiner, nämligen Gai- och Gao-subenheterna. Agonistberoende G-proteinbindning medieras genom interaktion med en (eller flera) intracellulära domäner av R2-subenheten, som man brukar tro, de andra och tredje intracellulära slingorna (men alla bevis för detta, hittills, är endast indirekta ). Kaliumkanaler, vars verkan regleras av GABAB - receptorer, påverkas i detta fall genom aktiveringen av βγ-komplexet av G-proteiner (Gβγ). Samma G-proteinkomplex kombinerar funktionellt GABAB - receptorer med presynaptiska kalciumkanaler av N-, P- och T-typ. Detta förhindrar att signalsubstansen släpps ut i den synaptiska klyftan . GABAB-receptorn är således en neuronhämmande receptor.
Med hjälp av immunhistokemiska metoder har det på ett tillförlitligt sätt fastställts att både R1-subenheten och R2-subenheten är samuttryckta (det vill säga de syntetiseras tillsammans) i nästan alla regioner i hjärnan, även om vissa skillnader observeras i fördelningen av funktionella subenheter . Till exempel dominerar subenheter av R1a-typ i hypotalamus , visuella cortex, hjärnstammen och det granulära lagret av cerebellar cortex . Samtidigt kan subenheter av typen R1b hittas i de ytliga skikten av hjärnbarken, i ryggmärgen och i det molekylära skiktet i cerebellar cortex.
R2-subenheten finns nästan överallt: i hippocampus, hjärnbarken, i purkinjecellerna i lillhjärnan och i ryggmärgen, i enlighet med det faktum att GABAB - receptorer överallt representeras av heterodimerer. I vissa prover i experimentet uttrycktes emellertid endast en receptorsubenhet i frånvaro av R2. R1-subenheten av receptorn kan inte bilda en funktionell receptor; men kanske andra ännu oidentifierade GABAB - receptorsubenheter kan binda till den i frånvaro av R2 och bilda en fungerande receptorstruktur.
Lokaliseringen av GABAB - receptorer i en individuell neuron är övervägande extrasynaptisk (utanför synaptiska strukturer). Detta är ett tecken på att dessa receptorer spelar en hämmande roll endast med en mycket intensiv frisättning av GABA, när det diffunderar utanför de synaptiska klyftorna; detta är också i god överensstämmelse med utnämningen av GABAB - receptorer som en av mekanismerna för långvarig långsam modulering av synaptisk hämning.
Material från ukrainska och engelska Wikipedia