Stereoselektiv syntes

Stereoselektiv syntes ( kiral syntes , asymmetrisk syntes , enantioselektiv syntes ) är en kemisk reaktion (eller reaktionssekvens) under vilken stereoisomera produkter ( enantiomerer eller diastereomerer ) bildas i olika mängder [1] . Metodiken för stereoselektiv syntes spelar en viktig roll i läkemedel , eftersom olika enantiomerer och diastereomerer av samma molekyl ofta har olika biologiska aktiviteter .

Koncept

I allmänhet resulterar en kemisk reaktion mellan två akirala föreningar i en racemisk produkt, det vill säga en blandning av stereoisomera former i lika proportioner. För att företrädesvis endast bilda en av de stereoisomera formerna är närvaron av en stereoriktande faktor nödvändig. En sådan faktor är som regel ett visst kiralt element (till exempel en kiral atom), som inte direkt deltar i reaktionen, men utför asymmetrisk induktion , som styr bildandet av ett nytt stereocenter mot bildandet av en eller annan stereoisomer, och ett sådant element kan vara lokaliserat både i substratet, såväl som i reaktanten eller katalysatorn.

Effektivitetsegenskaper

Den selektiva effektiviteten av en asymmetrisk reaktion härleds från värdet av det enantiomera överskottet ( eng.  enantiomert överskott , ee ), om de resulterande produkterna är enantiomerer, eller diastereoselektivt överskott ( eng.  diastereomert överskott , de ), om de är diastereomerer. Dessa värden hittas genom att beräkna skillnaden mellan antalet stereoisomerer, samtidigt som de divideras med deras totala antal [2] . I bästa fall är ee och de lika med 100 % (i frånvaro av en av stereoisomererna). För en icke-stereoselektiv reaktion är ee och de lika med 0.

Tillvägagångssätt som används

Tre huvudsakliga tillvägagångssätt används i stereoselektiv syntes:

• användning av ett kiralt substrat
• användning av ett kiralt hjälpreagens
• användning av en kiral katalysator

Ibland är det lämpligt att kombinera flera tillvägagångssätt för att få bästa resultat.

Använda ett kiralt substrat

Detta tillvägagångssätt är det enklaste. Ett kiralt substrat utsätts för successiva kemiska omvandlingar under verkan av olika akirala reagens som bibehåller moderföreningens kiralitet i varje steg, vilket slutligen leder till en kiral produkt. Som ett kiralt substrat är det lämpligt att använda föreningar som finns i naturen i enantiomeriskt ren form, såsom aminosyror eller sockerarter . Nackdelen med detta tillvägagångssätt är det begränsade urvalet av kemiska reaktioner, eftersom några av dem kan bryta mot ämnenas kiralitet och därför inte kan användas i stereoselektiv syntes.

Eftersom stereocentra införs i systemet tillsammans med substratet och inte uppstår under loppet av kemiska omvandlingar, är det inte helt korrekt att tillskriva detta tillvägagångssätt till stereoselektiv syntes.

Användning av kirala hjälpreagenser

Om substratet saknar en stereoriktande kiral atom kan ett kiralt hjälpreagens användas som bildar en addukt med substratet. I detta fall blir själva substratet kiralt, och ytterligare processer med dess deltagande fortgår enantioselektivt. Efter avslutad syntes avlägsnas hjälpreagenset. Nackdelen med detta tillvägagångssätt är behovet av två ytterligare steg för införande och avlägsnande av det kirala hjälpreagenset. Dessutom används själva hjälpreagenset i en stökiometrisk mängd, vilket avsevärt kan öka kostnaden för syntes [3] .

Använda en kiral katalysator

I detta tillvägagångssätt spelas den stereoriktande rollen av katalysatorn, som används i små mängder och gör det möjligt att erhålla en stor mängd enantiomeriskt ren (eller enantiomeriskt berikad) produkt [4] . Det finns flera typer av kirala katalysatorer:

• metallkomplex med kirala ligander
• kirala organokatalysatorer
• biokatalysatorer
• kirala Lewis-syror .

De första metoderna utvecklades av W. Knowles och R. Noyori . 1968 ersatte Knowles de akirala trifenylfosfinliganderna i Wilkinsons katalysator med en kiral fosfinligand, vilket producerade den första kirala katalysatorn [5] . Denna metod utvecklades genom uppräkning av olika fosfinligander för att öka det enantiomera överskottet och användes i den industriella syntesen av L-DOPA [6] .

Samma år publicerade Noyori resultat om enantioselektiv cyklopropanering av styren i närvaro av en kiral katalysator [7] .

Organokatalys innebär användning av små organiska molekyler (t.ex. prolinderivat , imidazolidinon) som kirala katalysatorer [8] [9] . Biokatalys använder naturliga enzymer för att utföra stereoselektiva transformationer.

Alternativ

Det finns ett annat tillvägagångssätt för syntesen av individuella stereoisomerer av föreningar, vilket består i uppdelningen av racematet  - separationen av den resulterande racemiska produkten till individuella stereoisomerer med användning av olika metoder. Detta kan vara användbart när båda enantiomererna används [10] .

Anteckningar

1. ↑ IUPAC Gold Book - stereoselektiv syntes . Hämtad 3 februari 2013. Arkiverad från originalet 13 februari 2013. (obestämd)
2. ↑ IUPAC Gold Book - enentiomeriskt överskott . Hämtad 3 februari 2013. Arkiverad från originalet 13 februari 2013. (obestämd)
3. ↑ Gnas Y., Glorius F. Chiral Auxiliaries - Principer och nya tillämpningar   // Synthesis . - 2006. - Nej . 12 . - P. 1899-1930 . - doi : 10.1055/s-2006-942399 .
4. ↑ Heitbaum M., Glorius F., Escher I. Asymmetric Heterogeneous Catalysis   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2006. - Vol. 45 , nr. 29 . - P. 4732-4762 . - doi : 10.1002/anie.200504212 .
5. ↑ Knowles WS, Sabacky MJ Katalytisk asymmetrisk hydrering som använder ett lösligt, optiskt aktivt rhodiumkomplex   // Chem . kommun. (London). - 1968. - Nej . 22 . - P. 1445-1446 . - doi : 10.1039/C19680001445 .
6. ↑ Knowles WS Tillämpning av organometallisk katalys för kommersiell produktion av L-DOPA  //  J. Chem. Educ. - 1986. - Vol. 63 , nr. 3 . — S. 222 . doi : 10.1021 / ed063p222 .
7. ↑ Nozaki H., Takaya H., Moriuti S., Noyori R. Homogen katalys vid sönderdelning av diazoföreningar genom kopparkelater: Asymmetriska karbenoidreaktioner   // Tetrahedron . - 1968. - Vol. 24 , nr. 9 . — S. 3655–3669 . - doi : 10.1016/S0040-4020(01)91998-2 .
8. ↑ Lista B. Inledning: Organokatalys  //  Chem. Varv. - 2007. - Vol. 107 , nr. 12 . - P. 5413-5415 . - doi : 10.1021/cr078412e .
9. ↑ Dalko PI, Moisan L. In the Golden Age of Organocatalysis   // Angew . Chem. Int. Ed. - 2004. - Vol. 43 , nr. 39 . — S. 5138–5175 . - doi : 10.1002/anie.200400650 .
10. ↑ Potapov, 1988 , sid. 47-71.

Litteratur

• Potapov V.M. Stereokemi. - 2:a, reviderad. och ytterligare — M .: Kemi , 1988. — 464 sid. — ISBN 5-7245-0376-X .
• Morrison, J., Mosher, G. Asymmetriska organiska reaktioner. — M .: Mir , 1973. — 509 sid.