Fokala kontakter

Focal contacts ( engelska  focal adhesions ) - intercellulära kontakter , som är ett kluster av integrinreceptorer på cellmembranet som förbinder cellen med den extracellulära matrisen ; på den cytoplasmatiska sidan interagerar de med aktincytoskelettet . Fokala kontakter ger stark vidhäftning av celler till den extracellulära matrisen och är involverade i överföringen av mekanisk stress på cellmembranet. De är involverade i många cellsignaleringsvägar , särskilt de som aktiveras som svar på mekanisk stress [1].

Struktur och proteinsammansättning

Fokala kontakter detekteras endast i de delar av cellmembranet som närmar sig den extracellulära matrisen på ett avstånd av mindre än 15 nm [2] . Fokalkontakten har en oval form och når 2–10 µm i längd och 0,25–0,5 µm i bredd. Fokala korsningar är dynamiska multiproteinkomplex : vid varje tidpunkt lämnar vissa proteinmolekyler fokalförbindelserna , medan andra tvärtom går med i dem. Upp till 100 olika proteiner kan hittas i fokala korsningar, vilket indikerar de olika funktionerna hos dessa strukturer [3] . Ett av de viktigaste fokala kontaktproteinerna är vinkulinproteinet . Integriner, som utgör den strukturella basen för fokala förbindelser, är transmembranproteiner som interagerar med den extracellulära matrisen utanför cellen och aktincytoskelettet inuti cellen. Talinproteinet krävs för aktivering av integriner och deras bindning till den extracellulära matrisen . Under loppet av ytterligare forskning identifierades många andra fokala kontaktproteiner; dessutom var det möjligt att isolera enskilda lager av fokalkontakter. Till exempel är fokal kontaktkinas och paxillin (signalskikt) lokaliserade nära den sida av membranet som är vänd mot insidan av cellen . Närmare cellens centrum ligger ett mekanotransduktionsskikt bestående av vinkulin- och talinproteiner. Längst bort från membranet är det aktinreglerande skiktet, vilket inkluderar proteinerna zyxin , VASP , α-aktinin och aktinfilament. Talin penetrerar de listade lagren genom: dess N-terminal ligger nära membranet bredvid integriner och interagerar med dem, medan C-terminalen fortsätter in i det aktinreglerande lagret och interagerar med aktinfilament [1] .

Funktioner

Även om den viktigaste funktionen hos fokala förbindelser är att binda celler till den extracellulära matrisen, spelar de en viktig roll i många signalvägar, till stor del på grund av närvaron av fokalt  adhesionskinas (FAK ) i dem. Det har också visats att klustringen av integriner i fokala kopplingar och deras interaktion med den extracellulära matrisen utlöser fosforyleringen av tyrosinrester i många fokala kopplingsproteiner. Förutom FAK hittades proteinkinaser från Src -familjen i fokala förbindelser . Genom sitt engagemang i signaltransduktion påverkar fokala korsningar celltillväxt, överlevnad och migration. Flera signalproteiner reglerar själva monteringen och demonteringen av fokalövergångarna. Till exempel aktiverar RhoA myosin , vilket utlöser sammansättningen av fokala kontakter och stressfibriller . Undertryckandet av mekaniska krafter associerade med myosin leder till en långsam demontering av fokalkontakter [4] . Dessutom spelar den retrograda transporten av aktinmonomerer en viktig roll i monteringen av nya fokala kontakter [5] .

Fokalkontakter är involverade i mekanisk stresssignalering. Den mekaniska spänningen i cellmembranet, överförd till integriner, leder till aktivering av RhoA, vilket utlöser monteringen av nya fokala kontakter, vilket ökar styrkan hos membranet. Det finns alltså en positiv feedbackloop här . En förändring i styrkan hos cellmembranet stärker bindningarna mellan interagerande proteiner, och leder också till upptäckten av tidigare dolda interaktionsställen på många proteiner. Till exempel triggar RhoA sammansättningen av fibronektinnätverket genom att frigöra ett bindningsställe med andra fibronektinmolekyler i det. Under inverkan av RhoA öppnar talin många bindningsställen med vinkulin, och interaktionen mellan dessa proteiner främjar bildandet av nya fokala kontakter [1] . Aktincytoskelettet spelar en viktig roll i mekanotransduktion medierad av fokala kontakter. Det har visats att en minskning av kontraktiliteten hos aktomyosinsträngar som ligger nära membranet, med hjälp av substansen blebbistatin , leder till en minskning av spänningen hos talinmolekylen och storleken på fokala kontakter [6] .

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Burridge K. Focal adhesions: ett personligt perspektiv på ett halvt sekel av framsteg.  (engelska)  // The FEBS Journal. - 2017. - Oktober ( vol. 284 , nr 20 ). - P. 3355-3361 . - doi : 10.1111/feb.14195 . — PMID 28796323 .
2. ↑ Zaidel-Bar R. , Cohen M. , Addadi L. , Geiger B. Hierarkisk sammansättning av cell-matrisadhesionskomplex.  (engelska)  // Biochemical Society Transactions. - 2004. - Juni ( vol. 32 , nr. Pt3 ). - s. 416-420 . - doi : 10.1042/BST0320416 . — PMID 15157150 .
3. ↑ Zamir E. , Geiger B. Molecular complexity and dynamics of cell-matrix adhesions.  (engelska)  // Journal of Cell Science. - 2001. - Oktober ( vol. 114 , nr. Pt 20 ). - P. 3583-3590 . — PMID 11707510 .
4. ↑ Wolfenson H. , Bershadsky A. , Henis YI , Geiger B. Actomyosin-genererad spänning kontrollerar den molekylära kinetiken för fokala adhesioner  //  Journal of Cell Science. - 2011. - 12 april ( vol. 124 , nr 9 ). - P. 1425-1432 . — ISSN 0021-9533 . - doi : 10.1242/jcs.077388 .
5. ↑ Gardel ML , Sabass B. , Ji L. , Danuser G. , Schwarz US , Waterman CM Dragspänning i fokala vidhäftningar korrelerar bifasiskt med aktinets retrograda flödeshastighet.  (engelska)  // The Journal Of Cell Biology. - 2008. - 15 december ( vol. 183 , nr 6 ). - P. 999-1005 . - doi : 10.1083/jcb.200810060 . — PMID 19075110 .
6. ↑ Kumar A. , ​​Ouyang M. , Van den Dries K. , McGhee EJ , Tanaka K. , Anderson MD , Groisman A. , Goult BT , Anderson KI , Schwartz MA Talin spänningssensor avslöjar nya egenskaper hos fokal vidhäftningskraftöverföring och mekanokänslighet .  (engelska)  // The Journal Of Cell Biology. - 2016. - 9 maj ( vol. 213 , nr 3 ). - s. 371-383 . - doi : 10.1083/jcb.201510012 . — PMID 27161398 .