Kromosomal instabilitet ( CIN ) är en av typerna av genomisk instabilitet , där icke-klonala förändringar i karyotypen observeras i dottergenerationerna av delande celler , nämligen: förlust eller förvärv av kromosomer och deras regioner.
Kromosomal instabilitet observeras i maligna celler vid vissa leukemier och i cellerna i vissa solida tumörer, särskilt vid rektalcancer [1] . Även om många tumörer är aneuploida och/eller bär på kromosomförändringar , kännetecknas cancer med kromosomal instabilitet av en extremt hög frekvens av kromosomavvikelser och deras stora mångfald [2] .
Det numeriska värdet av CIN bestäms av höjden på rangordningen för varje sträng eller förlusten av hela kromosomer ; resulterar i aneuploidi . Normala celler gör fel i kromosomsegregeringen i 1 % av celldelningarna, medan celler med CIN gör samma fel i cirka 20 % av celldelningarna. Eftersom aneuploidi är ett vanligt inslag i tumörceller, indikerar inte närvaron av aneuploidi i celler nödvändigtvis närvaron av CIN; CIN definieras av en hög felfrekvens [4] . Ett sätt att skilja utan CIN och CIN-inducerad aneuploidi är att CIN orsakar breda variabla (heterogena) kromosomavvikelser; när CIN inte är en orsaksfaktor, är kromosomförändringar ofta mer av en klonal typ [5] .
Strukturellt CIN skiljer sig genom att fragment av kromosomer kan dupliceras eller raderas istället för hela kromosomer. Byte av delar av kromosomer ( translokation ) och tillägg och deletioner i kromosomer kan också förekomma i strukturellt CIN [4] .
CIN resulterar ofta i aneuploidi . Det finns tre vägar som leder till aneuploidi. Detta kan uppstå på grund av förlusten av en hel kromosom, förstärkningen av en hel kromosom eller en omarrangemang av partiella kromosomer, känd som stora kromosomala omarrangemang (GCR). Alla dessa tecken är tecken på vissa typer av cancer [6] . Segmentell aneuploidi kan uppstå på grund av deletion, komprimering eller translokation som är ett resultat av brott i DNA [3] , och förlust och ökning av hela kromosomer beror ofta på fel under mitos .
Kromosomer är uppbyggda av en sekvens av DNA och proteiner (som histoner ) som är ansvariga för deras förpackning på en kromosom. Så när det kommer till kromosominstabilitet kan epigenetiska förändringar också spela in. Gener å andra sidan hänvisar endast till DNA-sekvensen (ärftlig enhet), och det är inte alls nödvändigt att ta hänsyn till att de endast kommer att uttryckas som epigenetiska faktorer. Störningar som kromosominstabilitet kan ärvas genom gener, eller förvärvas senare på grund av miljöpåverkan. Ett av sätten att få kromosomal instabilitet är resultatet av exponering för joniserande strålning [7] . Strålning är känt för att orsaka skada på DNA , vilket kan orsaka fel i cellreplikation som kan leda till kromosomal instabilitet. Kromosomal instabilitet kan i sin tur orsaka cancer . Kromosomala instabilitetssyndrom som Blooms syndrom , ataxi telangiectasia och Fanconi-anemi är dock ärftliga [7] och anses vara genetiska sjukdomar. Dessa störningar av neoplastiskt ursprung har ofta också en individuell fenotyp. De gener som kontrollerar kromosominstabilitet är kända som kromosomala instabilitetsgener och de styr vägarna för mitos , DNA-replikation , reparation och modifiering [8] . De kontrollerar också transkription och processen för kärnkraftstransport [8] .
Studier relaterade till kromosomal instabilitet är förknippade med solida tumörer, som i sin tur är förknippade med en fast massa av cancerceller som växer i systemiska organ och kan bildas i vilken del av kroppen som helst. Dessa tumörer skiljer sig från flytande tumörer som förekommer i blodet, benmärgen, lymfkörtlarna etc. [9] .
Även om kromosomal instabilitet länge har ansetts vara en bidragande orsak till tumörutveckling, har nyare studier visat att kromosomal instabilitet antingen kan främja eller undertrycka tumörutveckling [6] . Skillnaden mellan de två åtgärderna beror på mängden kromosomal instabilitet, eftersom en låg kromosomal instabilitetspoäng leder till tumörprogression, eller med andra ord, cancer , medan en hög kromosomal instabilitetspoäng ofta leder till cancercelldöd [10] . Detta beror på att en hög kromosomal instabilitetspoäng skadar cellens överlevnadsmekanismer [10] och cancercellen kan inte replikera och dör ( apoptos ). Därför kan sambandet mellan kromosomal instabilitet och cancer också användas för att diagnostisera typen av tumör (malign eller godartad) [10] .
De flesta mänskliga solida maligna tumörer kännetecknas av kromosomal instabilitet och ökning eller förlust av hela kromosomer eller deras fragment [3] . Till exempel är de flesta kolorektala och andra solida cancerformer åtföljda av kromosomal instabilitet (CIN) [11] . Detta visar att kromosomal instabilitet kan vara ansvarig för utvecklingen av solida cancerformer. Men genetiska förändringar i en tumör betyder inte nödvändigtvis att tumören är genetiskt instabil, eftersom "genomisk instabilitet" syftar på olika fenotypiska instabiliteter, inklusive fenotypen kromosomal instabilitet [3] .
CIN:s roll i karcinogenesen har diskuterats ingående [12] . Medan vissa hävdar den kanoniska teorin om onkogenaktivering och tumörsuppressorgeninaktivering , som Robert Weinberg, hävdar vissa att CIN kan spela en viktig roll i uppkomsten av cancerceller, eftersom CIN tillhandahåller en fenotypmutator [13] som tillåter cellen att ackumulera mer antalet mutationer. Forskare som är involverade i denna diskussion inkluderar Christoph Lengauer, Kenneth Kinzler, Keith R. Loeb, Lawrence A. Loeb, Bert Vogelstein och Peter Duesberg.
Diagnosen av kromosomal instabilitet kan göras med hjälp av analytiska metoder på cellnivå. Ofta använda medel för att diagnostisera CIN är flödescytometri cytogenetik , jämförande genomisk hybridisering och polymeraskedjereaktion [3] , karyotypning och fluorescens vid hybridisering (FISH) och andra metoder som är lämpliga för användning [14] . Vid jämförande genomisk hybridisering extraheras DNA från stora cellpopulationer, och vissa vinster och förluster kommer sannolikt att bestämmas [3] . Karyotypning används vid Fanconi-anemi , baserat på 73-timmarskulturer av helblod, som sedan färgas med Giemsa-färgning. Efter färgning under ett mikroskop, är kromatid-typ avvikelser synliga [15] .