Cyklofiliner

Cyklofiliner  är en familj av proteiner  - enzymer med kodnummer 5.2.1.8 från klassen immunofiliner . [1] De tillhör en grupp av proteiner som har en relativt konserverad sekvensdomän med peptidyl-prolyl cis-trans-isomerasaktivitet [ 2] [3] [4] . Samtidigt har de N-terminala och C-terminala segmenten i de flesta cyklofiliner ganska låg sekvenskonservering, medan deras centrala segment har höga nivåer av aminosyrapositionsbevarande [5] .

Cyklofiliner finns i alla celler i alla studerade organismer, både i prokaryoter och eukaryoter. Cyklofiliner är involverade i en mängd olika signalvägar, inklusive mitokondriell apoptos, RNA-skarvning och adaptiv immunitet [4]

Däggdjurscyklofiliner

Det finns sju huvudtyper av cyklofiliner i människokroppen, nämligen cyklofilin A (CyPA), cyklofilin B (CypB), cyklofilin C (CypC), cyklofilin D (CypD), cyklofilin E (CypE), cyklofilin 40 (Cyp40) och cyklofilin NK (Cypp). De är vanligtvis inte släkt med varandra i det mänskliga genomet. [2] Mänskliga gener som kodar för proteiner som innehåller domänen cyklofilin Peptidylprolylisomeras (PPI) inkluderar: [4]

Cyklofilin A: roll i mänskliga sjukdomar

Cyklofilin A (CypA, kodad av PPIA-genen) är det vanligaste och mest dominerande proteinet i cyklofilinfamiljen. Det spelar en viktig roll i intracellulär syntes , korrekt proteinveckning och transport , och i immunsuppression , immunmodulering och signalering . Därför spelar Cyclophilin A en viktig roll vid inflammatoriska tillstånd och sjukdomar. [6] Eftersom CypA är ett cytosolprotein, binder det alltså till cyklosporin A. Detta komplex av cyklosporin och cyklofilin hämmar kalcineurinfosfatas , som under normala förhållanden inducerar transkriptionen av interleukin-2 , vilket resulterar i minskad funktion hos effektor - T-celler . Dessutom binder CypA, som utsöndras som svar på inflammatoriska stimuli, till cellytan genom sin CD147 -receptor och inducerar utsöndringen av olika inflammatoriska cytokiner . Hämning av CypA-komplexbildning med CD147 hämmar inflammatoriskt cytokinuttryck och inflammation. [7] och har också visat sig i djurstudier minska artärstelhet. [8] och hämmar utvecklingen av aterosklerotiska plack . [9] CyPA har visat sig vara en kritisk mediator av hjärt-kärlsjukdom. [10] [11] Till exempel främjar det förkalkning av den mänskliga aortaklaffen . Därför kan hämning av cyklofilin A vara en potentiell behandling för human aortaklaffförkalkning. [12]

Högt uttryck av CyPA korrelerar med dåligt resultat hos patienter med inflammatoriska sjukdomar.

CyPA reglerar infektion och replikering av flera virus som infekterar människor. Det är nära förknippat med virusinfektioner som humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV), hepatit C-virus (HBV), såväl som coronavirus, inklusive SARS-CoV-2 . [13] [14]

CyPA är vanligen överuttryckt i cancer och reglerar malign transformation och metastaser.

CyPA är en nyckelmediator vid Alzheimers sjukdom och amyotrofisk lateralskleros.

CyPA-utsöndringen ökar vid pro-inflammatoriska sjukdomar som reumatoid artrit, sepsis och astma.

CyPA-uttrycket ökar med åldern och dess plasmanivå ökar på grund av utsöndringen av SASP-faktorer (senescensassocierad sekretorisk fenotyp) associerade med hemostas av åldrande celler. [15] , vilket i synnerhet leder till senil demens, vars manifestationer kan undertryckas av läkemedel som förhindrar bildandet av CyPA-komplexet med CD147. [16]

Cyclophilin D: mitokondriell funktionsintegrator

Cyclophilin D (CypD) är ett mycket konserverat peptidyl-prolyl-cis-trans-isomeras som kodas av Ppif-genen i genomet och spelar en viktig roll i mitokondriell biologi. CypD spelar en central roll i kontrollen av mitokondriell bioenergetik genom att reglera kalciumnivåerna. CypD kan reglera uttrycket av mitokondriella gener och därmed påverka cellproliferation och differentiering. CypD är en regulator av mitokondriella PTP-porer ( permeability transition pore ) och påverkar därför mitokondriell kemiosmos i den respiratoriska elektrontransportkedjan [17] .

Cyklofilinhämmare

Enzymaktiviteten hos det katalytiska stället för många däggdjurscyklofiliner kan blockeras av det immunsuppressiva medlet cyklosporin A, som används allmänt för att förhindra avstötning vid allotransplantation . Dessutom är cyklofilin den huvudsakliga mediatorn för immunsuppression av cyklosporin. [18] Cyklosporin A och dess icke-immunsuppressiva derivat blockerar också replikationen av olika virus, inklusive HCV, HBV och HIV-1, [19] inklusive koronavirus (men bara in vitro , inte in vivo i kroppen). [tjugo]

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Barik, S. (2017). Om rollen, ekologi, fylogeni och struktur för immunofiliner med dubbla familjer. Cell Stress and Chaperones, 22(6), 833-845. doi : 10.1007/s12192-017-0813-x PMC 5655371 PMID 28567569
  2. ↑ 12 Wang , P., & Heitman, J. (2005). Cyklofilinerna. Genombiologi, 6(7), 1-6. doi : 10.1186/gb-2005-6-7-226 PMC 1175980 PMID 15998457
  3. ↑ Olejnik P, Nuc K. (2018). Cyklofiliny - białka o wielu funkcjach (cyklofiliner - proteiner med många funktioner) Postepy Biochem.; 64(1), 46-54 PMID 30652836 doi : 10.18388/pb.2018_104
  4. ↑ 1 2 3 Davis, TL, Walker, JR, Campagna-Slater, V., Finerty Jr, PJ, Paramanathan, R., Bernstein, G., … & Eisenmesser, EZ (2010). Strukturell och biokemisk karakterisering av den mänskliga cyklofilinfamiljen av peptidyl-prolylisomeraser. PLoS Biol, 8(7), e1000439. doi : 10.1371/journal.pbio.1000439 PMC 2911226 PMID 20676357
  5. ↑ Galat, A. (2019). Komprimering av stora uppsättningar av sekvensdata avslöjar fin diversifiering av funktionella profiler i multigenfamiljer av proteiner: En studie för Peptidyl-Prolyl cis/trans-isomeraser (PPIas). Biomolecules, 9(2), 59. doi : 10.3390/biom9020059 PMC 6406343 PMID 30754725
  6. ↑ Nigro, P., Pompilio, G., & Capogrossi, M.C. (2013). Cyclophilin A: en nyckelspelare för mänskliga sjukdomar. Celldöd & sjukdom, 4(10), e888-e888. doi : 10.1038/cddis.2013.410 PMC 3920964 PMID 24176846
  7. ↑ Dawar, FU, Xiong, Y., Khattak, MNK, Li, J., Lin, L., & Mei, J. (2017). Potentiell roll för cyklofilin A vid reglering av cytokinutsöndring. Journal of leukocyte biology, 102(4), 989-992. PMID 28729360 doi : 10.1189/jlb.3RU0317-090RR
  8. ↑ Pahk, K., Noh, H., Joung, C., Jang, M., Song, HY, Kim, KW, ... & Kim, WK (2019). En ny CD147-hämmare, SP-8356, minskar neointimal hyperplasi och arteriell stelhet i en råttmodell av partiell halsartärligering. Journal of translational medicine, 17(1), 274. doi : 10.1186/s12967-019-2024-y PMC 6700999 PMID 31429778
  9. ↑ Pahk, K., Joung, C., Song, HY, Kim, S., & Kim, WK (2020). SP-8356, en ny hämmare av CD147-cyklofilin A-interaktioner, minskar plackprogression och stabiliserar sårbara plack hos möss med apoE-brist. International journal of molecular sciences, 21(1), 95. doi : 10.3390/ijms21010095 PMC 6981359 PMID 31877775
  10. ↑ Cao, M., Yuan, W., Peng, M., Mao, Z., Zhao, Q., Sun, X., & Yan, J. (2019). CyPAs roll i hjärthypertrofi och ombyggnad. Bioscience Reports, 39(12), BSR20193190 doi : 10.1042/BSR20193190 PMC 6928530 PMID 31825469
  11. ↑ Ohtsuki, T., Satoh, K., Omura, J., Kikuchi, N., Satoh, T., Kurosawa, R., ... Shimokawa, H. (2017). Prognostiska effekter av plasmanivåer av cyklofilin a hos patienter med kranskärlssjukdom. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, 37(4), 685-693. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.116.308986
  12. ↑ Perrucci, GL, Songia, P., Moschetta, D., Barbagallo, VA, Valerio, V., Myasoedova, VA, ... & Pompilio, G. (2020). Cyklofilin A-hämning som potentiell behandling av mänsklig aortaklaffförkalkning. Pharmacological Research, 18, 104888. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104888
  13. ↑ Liu, C., & Zhu, D. (2020). Cyclophilin A och CD147: nya terapeutiska mål för behandling av COVID-19. Medicine in Drug Discovery, 100056. doi : 10.1016/j.medidd.2020.100056 PMC 7364167
  14. ↑ Zhou, D., Mei, Q., Li, J., & He, H. (2012). Cyklofilin A och virusinfektioner. Biokemiska och biofysiska forskningskommunikationer, 424(4), 647-650. doi : 10.1016/j.bbrc.2012.07.024 PMC 7092870 PMID 22814107
  15. ↑ Wiley, CD, Liu, SU, Limbad, C., Zawadzka, AM, Beck, J., Demaria, M., … Kapahi, P. (2019). SILAC-analys avslöjar ökad utsöndring av hemostasrelaterade faktorer från åldrande celler. Cell Reports, 28, 3329-3337.e5. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2019.08.049
  16. ↑ Smith, LK, Verovskaya, E., Bieri, G., Horowitz, AM, von Ungern-Sternberg, SN, Lin, K., … & Villeda, SA Det åldrade hematopoietiska systemet främjar hippocampus-beroende kognitiv nedgång. Åldrande cell, e13192. https://doi.org/10.1111/acel.13192
  17. ↑ Amanakis, G., & Murphy, E. (2020). Cyclophilin D: En integrator av mitokondriell funktion. Frontiers in Physiology, 11. doi : 10.3389/fphys.2020.00595 PMC 7311779 PMID 32625108
  18. ↑ Colgan J, Asmal M, Yu B, Luban J. (2005). Möss med brist på cyklofilin A är resistenta mot immunsuppression av cyklosporin. J Immunol., 174(10), 6030-6038 PMID 15879096 doi : 10.4049/jimmunol.174.10.6030
  19. ↑ Colpitts, CC, Ridewood, S., Schneiderman, B., Warne, J., Tabata, K., Ng, CF, ... & Towers, GJ (2020). Hepatit C-virus utnyttjar cyklofilin A för att undvika PKR. Elife, 9, e52237. doi : 10.7554/eLife.52237 PMC 7297535 PMID 32539931
  20. ↑ De Wilde, AH, Zevenhoven-Dobbe, JC, Beugeling, C., Chatterji, U., De Jong, D., Gallay, P., ... & Snijder, EJ (2018). Coronavirus och arterivirus uppvisar slående skillnader i deras cyklofilin A-beroende under replikering i cellkultur. Virology, 517, 148-156. doi : 10.1016/j.virol.2017.11.022 PMC 7112125 PMID 29249267

Litteratur