ATR (biologi)
Serin/treoninproteinkinas ATR , även känt som ataxi telangiectasia och Rad3-relaterat protein (ATR) eller FRAP-relaterat protein 1 (FRP1), är ett enzym som kodas i människokroppen av ATR -genen . [1] [2] ATR tillhör familjen av fosfatidylinositol 3-kinasrelaterade kinasproteiner.
Funktion
ATR är ett serin- / treoninspecifikt proteinkinas som övervakar DNA-skada och, om det upptäcks, aktiverar kontrollpunktsstopp av cellcykeln . [3] ATR aktiveras i närvaro av enkelsträngat DNA , som är en mellanprodukt vid reparation av nukleotidexcision och vid reparation av DNA- skada genom homolog rekombination . Enkelsträngat DNA uppträder också när replikationsgaffeln stoppas . ATR fungerar tillsammans med ett protein som kallas ATRIP, som känner igen enkelsträngat DNA belagt med replikativt protein A. [4] Vid aktivering fosforylerar ATR Chk1 , vilket initierar en kaskad av transduktionssignaler som leder till cellcykelstopp . Dessutom kan ATR också fungera med oberörd DNA- replikation . [5]
ATR är relaterat till ett annat kinas , ATM , som aktiveras av dubbelsträngat DNA- brott eller kromatinavbrott . [6]
Klinisk betydelse
Mutationer i ATR är orsaken till Seckel syndrom ( eng. Seckel syndrom ), en sällsynt ärftlig sjukdom som i sina manifestationer liknar ett annat syndrom - ataxi telangiectasia, som är resultatet av mutationer i ATM-genen. [7]
ATR/Chk1-hämmare kan förstärka effekten av DNA-tvärbindare, som ofta används i cancerkemoterapi. De första kliniska prövningarna med ATR-hämmare initierades 2014 av två läkemedelsföretag: AstraZeneca (för behandling av kronisk lymfatisk leukemi, prolymfocytisk leukemi eller B-cellslymfom) och Vertex Pharmaceuticals (för behandling av solida tumörer). [åtta]
Interaktioner
ATR interagerar med:
Anteckningar
- ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL cDNA-kloning och genkartläggning av ett kandidatprotein för mänsklig cellcykelkontroll // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal . - 1996. - April ( vol. 93 , nr 7 ). - P. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
- ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gen // EMBO J. : journal. - 1996. - December ( vol. 15 , nr 23 ). - P. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
- ↑ Sancar A., Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints // Annu . Varv. Biochem. : journal. - 2004. - Vol. 73 , nr. 1 . - S. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
- ↑ Zou L., Elledge SJ Sensing DNA-skada genom ATRIP-igenkänning av RPA-ssDNA-komplex // Science : journal. - 2003. - Juni ( vol. 300 , nr 5625 ). - P. 1542-1548 . - doi : 10.1126/science.1083430 . — PMID 12791985 .
- ↑ Brown EJ, Baltimore D. Viktiga och oumbärliga roller för ATR i cellcykelstopp och genomupprätthållande // Genes Dev . : journal. - 2003. - Mars ( vol. 17 , nr 5 ). - s. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
- ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB DNA-skada aktiverar ATM genom intermolekylär autofosforylering och dimerdissociation // Nature: journal. - 2003. - Januari ( vol. 421 , nr 6922 ). - S. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
- ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA En splitsningsmutation som påverkar uttrycket av ataxi-telangiectasia och Rad3-relaterat protein (ATR) resulterar i Seckels syndrom // Nat . Genet. : journal. - 2003. - April ( vol. 33 , nr 4 ). - S. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
- ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategier for development of ATR-inhibitors // Expert Rev Mol Med. : journal. - 2014. - Maj ( vol. 16 , nr e10 ). - doi : 10.1017/erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
- ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substratspecificiteter och identifiering av förmodade substrat för medlemmar av ATM-kinasfamiljen // J. Biol. Chem. : journal. - 1999. - December ( vol. 274 , nr 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
- ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funktionella interaktioner mellan BRCA1 och checkpoint-kinaset ATR under genotoxisk stress // Genes Dev . : journal. - 2000. - December ( vol. 14 , nr 23 ). - P. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
- ↑ Chen J. Ataxia telangiectasia-relaterat protein är involverat i fosforyleringen av BRCA1 efter deoxiribonukleinsyraskada // Cancer Res . : journal. - 2000. - September ( vol. 60 , nr 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
- ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinas och ATM och Rad3-relaterat kinas medierar fosforylering av Brca1 vid distinkta och överlappande platser. In vivo-bedömning med användning av fosfospecifika antikroppar (engelska) // J. Biol. Chem. : journal. - 2001. - Maj ( vol. 276 , nr 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
- ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Molekylär association mellan ATR och två komponenter i nukleosomombildnings- och deacetyleringskomplexet, HDAC2 och CHD4 // Biokemi: journal. - 1999. - November ( vol. 38 , nr 44 ). - P. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
- ↑ Wang Y., Qin J. MSH2 och ATR bildar en signalmodul och reglerar två grenar av skadesvaret på DNA-metylering // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal . - 2003. - December ( vol. 100 , nr 26 ). - P. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
- ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK BRCA1-BARD1-komplex krävs för p53Ser-15-fosforylering och ett G1/S-stopp efter joniserande strålningsinducerad DNA- skada.) // J. Biol. Chem. : journal. - 2004. - Juli ( vol. 279 , nr 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
- ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR / /ATM-medierad fosforylering av mänskligt Rad17 krävs för genotoxiska stressresponser - 2001. - Juni ( vol. 411 , nr 6840 ). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
- ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binder och reglerar mTOR-kinaset // Curr . Biol. : journal. - 2005. - April ( vol. 15 , nr 8 ). - s. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .
Litteratur
- Giaccia AJ, Kastan MB Komplexiteten i p53-modulering: framväxande mönster från divergerande signaler // Genes Dev . : journal. - 1998. - Vol. 12 , nr. 19 . - P. 2973-2983 . doi : 10.1101 / gad.12.19.2973 . — PMID 9765199 .
- Shiloh Y. ATM och ATR: nätverkande cellulära svar på DNA-skador // Curr . Opin. Genet. dev. : journal. - 2001. - Vol. 11 , nr. 1 . - S. 71-7 . - doi : 10.1016/S0959-437X(00)00159-3 . — PMID 11163154 .
- Kastan MB, Lim DS De många substraten och funktionerna hos ATM // Nat . Varv. Mol. Cell biol. : journal. - 2001. - Vol. 1 , nej. 3 . - S. 179-186 . - doi : 10.1038/35043058 . — PMID 11252893 .
- Abraham RT Det ATM-relaterade kinaset, hSMG-1, överbryggar genom- och RNA-övervakningsvägar // DNA Repair (Amst. ) : journal. - 2005. - Vol. 3 , nr. 8-9 . - P. 919-925 . - doi : 10.1016/j.dnarep.2004.04.003 . — PMID 15279777 .
- Li L., Li HS, Pauza CD, et al. Roller av HIV-1 hjälpproteiner i viral patogenes och värd-patogen interaktioner // Cell Res . : journal. - 2006. - Vol. 15 , nr. 11-12 . - P. 923-934 . - doi : 10.1038/sj.cr.7290370 . — PMID 16354571 .