ATR (biologi)

Serin/treoninproteinkinas ATR
Identifierare
SymbolATR  ; FCTCS; FRP1; MEC1; SCKL; SCKL1
Externa ID:nOMIM:  601215 HomoloGene :  96916 IUPHAR : ChEMBL : 5024 GeneCards : ATR Gene
EG-nummer2.7.11.1
ortologer
SeMänskligMus
Entrez545245 000
EnsembleENSG00000175054ENSMUSG00000032409
UniProtQ13535Q9JKK8
RefSeq (mRNA)NM_001184NM_019864
RefSeq (protein)NP_001175NP_063917
Locus (UCSC)Chr 3:
142,17 - 142,3 Mb		Chr 9:
95,86 – 95,95 Mb
Sök i PubMed[ett][2]

Serin/treoninproteinkinas ATR , även känt som ataxi telangiectasia och Rad3-relaterat protein (ATR) eller FRAP-relaterat protein 1 (FRP1), är ett enzym som kodas i människokroppen av ATR -genen . [1] [2] ATR tillhör familjen av fosfatidylinositol 3-kinasrelaterade kinasproteiner.

Funktion

ATR är ett serin- / treoninspecifikt proteinkinas som övervakar DNA-skada och, om det upptäcks, aktiverar kontrollpunktsstopp av cellcykeln . [3] ATR aktiveras i närvaro av enkelsträngat DNA , som är en mellanprodukt vid reparation av nukleotidexcision och vid reparation av DNA- skada genom homolog rekombination . Enkelsträngat DNA uppträder också när replikationsgaffeln stoppas . ATR fungerar tillsammans med ett protein som kallas ATRIP, som känner igen enkelsträngat DNA belagt med replikativt protein A. [4] Vid aktivering fosforylerar ATR Chk1 , vilket initierar en kaskad av transduktionssignaler som leder till cellcykelstopp . Dessutom kan ATR också fungera med oberörd DNA- replikation . [5]

ATR är relaterat till ett annat kinas  , ATM , som aktiveras av dubbelsträngat DNA- brott eller kromatinavbrott . [6]

Klinisk betydelse

Mutationer i ATR är orsaken till Seckel syndrom ( eng.  Seckel syndrom ), en sällsynt ärftlig sjukdom som i sina manifestationer liknar ett annat syndrom - ataxi telangiectasia, som är resultatet av mutationer i ATM-genen. [7]

ATR/Chk1-hämmare kan förstärka effekten av DNA-tvärbindare, som ofta används i cancerkemoterapi. De första kliniska prövningarna med ATR-hämmare initierades 2014 av två läkemedelsföretag: AstraZeneca (för behandling av kronisk lymfatisk leukemi, prolymfocytisk leukemi eller B-cellslymfom) och Vertex Pharmaceuticals (för behandling av solida tumörer). [åtta]

Interaktioner

ATR interagerar med:

Anteckningar

  1. ↑ Cimprich KA, Shin TB, Keith CT, Schreiber SL cDNA-kloning och genkartläggning av ett kandidatprotein för mänsklig cellcykelkontroll  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 1996. - April ( vol. 93 , nr 7 ). - P. 2850-2855 . - doi : 10.1073/pnas.93.7.2850 . — PMID 8610130 .
  2. ↑ Bentley NJ, Holtzman DA, Flaggs G., Keegan KS, DeMaggio A., Ford JC, Hoekstra M., Carr AM The Schizosaccharomyces pombe rad3 checkpoint gen  // EMBO  J. : journal. - 1996. - December ( vol. 15 , nr 23 ). - P. 6641-6651 . — PMID 8978690 .
  3. ↑ Sancar A., ​​​​Lindsey-Boltz LA, Unsal-Kaçmaz K., Linn S. Molecular mechanisms of mammalian DNA repair and the DNA damage checkpoints   // Annu . Varv. Biochem. : journal. - 2004. - Vol. 73 , nr. 1 . - S. 39-85 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073723 . — PMID 15189136 .
  4. ↑ Zou L., Elledge SJ Sensing DNA-skada genom ATRIP-igenkänning av RPA-ssDNA-komplex  //  Science : journal. - 2003. - Juni ( vol. 300 , nr 5625 ). - P. 1542-1548 . - doi : 10.1126/science.1083430 . — PMID 12791985 .
  5. ↑ Brown EJ, Baltimore D. Viktiga och oumbärliga roller för ATR i cellcykelstopp och genomupprätthållande  // Genes Dev  .  : journal. - 2003. - Mars ( vol. 17 , nr 5 ). - s. 615-628 . - doi : 10.1101/gad.1067403 . — PMID 12629044 .
  6. ↑ Bakkenist CJ, Kastan MB DNA-skada aktiverar ATM genom intermolekylär autofosforylering och dimerdissociation  //  Nature: journal. - 2003. - Januari ( vol. 421 , nr 6922 ). - S. 499-506 . - doi : 10.1038/nature01368 . — PMID 12556884 .
  7. ↑ O'Driscoll M., Ruiz-Perez VL, Woods CG, Jeggo PA, Goodship JA En splitsningsmutation som påverkar uttrycket av ataxi-telangiectasia och Rad3-relaterat protein (ATR) resulterar i Seckels syndrom   // Nat . Genet.  : journal. - 2003. - April ( vol. 33 , nr 4 ). - S. 497-501 . - doi : 10.1038/ng1129 . — PMID 12640452 .
  8. ↑ Llona-Minguez S., Höglund A., Jacques SA, Koolmeister T., Helleday T. Chemical strategier for development of ATR-inhibitors  //  Expert Rev Mol Med. : journal. - 2014. - Maj ( vol. 16 , nr e10 ). - doi : 10.1017/erm.2014.10 . — PMID 24810715 .
  9. ↑ 1 2 3 Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB Substratspecificiteter och identifiering av förmodade substrat för medlemmar av ATM-kinasfamiljen  //  J. Biol. Chem.  : journal. - 1999. - December ( vol. 274 , nr 53 ). - P. 37538-37543 . doi : 10.1074 / jbc.274.53.37538 . — PMID 10608806 .
  10. ↑ Tibbetts RS, Cortez D., Brumbaugh KM, Scully R., Livingston D., Elledge SJ, Abraham RT Funktionella interaktioner mellan BRCA1 och checkpoint-kinaset ATR under genotoxisk stress  // Genes Dev  .  : journal. - 2000. - December ( vol. 14 , nr 23 ). - P. 2989-3002 . - doi : 10.1101/gad.851000 . — PMID 11114888 .
  11. ↑ Chen J. Ataxia telangiectasia-relaterat protein är involverat i fosforyleringen av BRCA1 efter deoxiribonukleinsyraskada  // Cancer Res  . : journal. - 2000. - September ( vol. 60 , nr 18 ). - P. 5037-5039 . — PMID 11016625 .
  12. ↑ Gatei M., Zhou BB, Hobson K., Scott S., Young D., Khanna KK Ataxia telangiectasia mutated (ATM) kinas och ATM och Rad3-relaterat kinas medierar fosforylering av Brca1 vid distinkta och överlappande platser. In vivo-bedömning med användning av fosfospecifika antikroppar  (engelska)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2001. - Maj ( vol. 276 , nr 20 ). - P. 17276-17280 . - doi : 10.1074/jbc.M011681200 . — PMID 11278964 .
  13. ↑ 1 2 Schmidt DR, Schreiber SL Molekylär association mellan ATR och två komponenter i nukleosomombildnings- och deacetyleringskomplexet, HDAC2 och CHD4  //  Biokemi: journal. - 1999. - November ( vol. 38 , nr 44 ). - P. 14711-14717 . - doi : 10.1021/bi991614n . — PMID 10545197 .
  14. ↑ Wang Y., Qin J. MSH2 och ATR bildar en signalmodul och reglerar två grenar av skadesvaret på DNA-metylering  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America  : journal  . - 2003. - December ( vol. 100 , nr 26 ). - P. 15387-15392 . - doi : 10.1073/pnas.2536810100 . — PMID 14657349 .
  15. ↑ Fabbro M., Savage K., Hobson K., Deans AJ, Powell SN, McArthur GA, Khanna KK BRCA1-BARD1-komplex krävs för p53Ser-15-fosforylering och ett G1/S-stopp efter joniserande strålningsinducerad DNA-  skada.)  // J. Biol. Chem.  : journal. - 2004. - Juli ( vol. 279 , nr 30 ). - P. 31251-31258 . - doi : 10.1074/jbc.M405372200 . — PMID 15159397 .
  16. ↑ Bao S., Tibbetts RS, Brumbaugh KM, Fang Y., Richardson DA, Ali A., Chen SM, Abraham RT, Wang XF ATR  / /ATM-medierad fosforylering av mänskligt Rad17 krävs för genotoxiska stressresponser - 2001. - Juni ( vol. 411 , nr 6840 ). - P. 969-974 . - doi : 10.1038/35082110 . — PMID 11418864 .
  17. ↑ Long X., Lin Y., Ortiz-Vega S., Yonezawa K., Avruch J. Rheb binder och reglerar mTOR-kinaset   // Curr . Biol.  : journal. - 2005. - April ( vol. 15 , nr 8 ). - s. 702-713 . - doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . — PMID 15854902 .

Litteratur