Glutamatdekarboxylas

Glutamatdekarboxylas ( eng.  Glutamatdekarboxylas, GAD, GAD65, GAD67, CF -kod 4.1.1.15 ) är ett enzym som katalyserar omvandlingen av glutamat till GABA genom dekarboxylering enligt följande reaktion:

Kofaktorn för GAD är pyridoxalfosfat .

Hos däggdjur existerar GAD som två isoformer, GAD67 och GAD65, kodade av två gener , GAD1 och GAD2 (lokaliserade på den andra (GAD1) ​​respektive 10:e kromosomen (GAD2). Koderna 67 och 65 indikerar isoformernas molekylvikt - 67 kDa och 65 kDa. Båda generna uttrycks i hjärnan med GABA som signalsubstans , GAD2 uttrycks även i bukspottkörteln . GAD65 finns främst i synaptiska terminaler, medan GAD67 också finns i neuronkroppen och axonerna. [3]

Minst två ytterligare GAD1-transkript, I-80 och I-86, är kända, de finns i hjärnan vid embryonal utvecklingsstadiet ( EGAD  ; embryonal GAD ). Båda transkripten kodar för ett enzymatiskt inaktivt 25 kDa-protein (GAD25) och I-80 kodar också för ett enzymatiskt aktivt GAD44- protein . [4] Enligt en studie på råttor finns embryonala former av GAD67 efter födseln i områden med aktiv neurogenes , neuromigrering och integration av nya neuroner: den subventrikulära zonen , den rostrala migrationskanalen och luktlöken . [ett]

Djurstudier

GAD65 knockout möss visade ingen förändring i hjärnkoncentrationer av GABA och inga beteendeavvikelser, förutom en något ökad tendens till kramper . Däremot orsakar GAD-67 knockout utvecklingsstörning och död hos gnagare kort efter födseln. GAD67-knockout möss visar gomspalt , men det finns inga uppenbara defekter i hjärnans struktur. [5] [6]

Vid anfallsinduktion hos gnagare finns det en ökning av GAD67-uttryck i hippocampus dentate gyrus . [7]

Roll i patologi

Uppkomsten av autoantikroppar mot GAD65 och GAD67 föregår ibland utvecklingen av insulinberoende diabetes mellitus . [8] FT , FT . Det finns en likhet mellan GAD65 med aminosyrasekvenserna för vissa virus (till exempel P2-C-proteinet från coxsackievirus ), och detta kan hypotetiskt spela en roll i utvecklingen av en autoimmun reaktion, men det finns solida bevis för förekomsten av en sådan mekanism för utveckling av diabetes hos människor har ännu inte mottagits. [9] Rekombinant GAD65 ( Diamyd ) forskas för att bromsa eller förhindra utvecklingen av autoimmun diabetes .

En signifikant minskning av GAD67-uttryck observeras i GABAergiska interneuroner i hjärnan vid schizofreni och den psykotiska formen av bipolär sjukdom . [10] [11] En arbetshypotes ("epigenetisk") kopplar detta till förhöjda nivåer av DNA-metyltransferas-1 . [12] Nivån av DMNT1 varierar i olika lager av GABAergiska neuroner och kan, tillsammans med GAD67, förmodligen minska uttrycket av reelinproteinet . [13] Samtidigt bör det noteras att dessa resultat erhölls vid analys av hjärnprover från patienter som fått antipsykotisk behandling under lång tid, vilket kan förändra hjärnans funktion och GAD-uttryck, [14] samt i djurmodeller.

Anti -GAD- antikroppar finns också ofta hos patienter med sällsynt stelhetssyndrom . [femton]

En familj med sällsynt spastisk quadriplegi ( OMIM 603513) har en missense - mutation i GAD1-genen. [16]

Baserat på data om GAD67-knockout-inducerad gomspalt hos möss , [ 5] [6] Kanno et al. utförde en genetisk analys av GAD1-genvariationer i en japansk population, och resultaten indikerade att genhaplotyper kan spela en roll i läpp- och gomspalt hos människor. [17]

Litteratur

• B.S.Sukhareva, E.L.Dariy, R.R.Khristoforov Glutamatdekarboxylas: struktur och katalytiska egenskaper - "Advances in Biological Chemistry", 2001

Länkar

• Relaterade medier Glutamatdekarboxylas på Wikimedia Commons
• Genetik, uttrycksprofilering Stöd GABA Deficits in Schizophrenia - Schizofreni Research Forum . Granskning av tre publikationer relaterade till GAD. Översättning: Bevis för GABA-brist vid schizofreni  (inte tillgänglig länk)
• Epigenetisk störning av GAD1-arrangören kan bidra till schizofreni - Schizofreniforskningsforum , publikationsöversikt. Översättning: Epigenetisk nedreglering av GAD1-uttryck i schizofreni  (inte tillgänglig länk)

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 Popp A., Urbach A., Witte OW, Frahm C. Vuxna och embryonala GAD-transkript är spatiotemporalt reglerade under postnatal utveckling i råtthjärnan  // PLoS ONE  : journal  . - 2009. - Vol. 4 , nr. 2 . — P.e4371 . - doi : 10.1371/journal.pone.0004371 . — PMID 19190758 .
2. ↑ Dynamiskt uttryck av en glutamatdekarboxylasgen i flera icke-neurala vävnader under musutveckling. Maddox DM, Condie BG. BMC Dev Biol. 2001;1:1. Epub 2001 8 januari. PMID 11178105
3. ↑ Kaufman DL, Houser CR, Tobin AJ. Två former av det syntetiska enzymet gamma-aminosmörsyra glutamatdekarboxylas har distinkta intraneuronala distributioner och kofaktorinteraktioner. J Neurochem. 1991;56:720-723. PMID 1988566
4. ↑ Szabo G, Katarova Z, Greenspan R. Distinkta proteinformer produceras från alternativt splitsade bicistroniska glutaminsyradekarboxylas-mRNA:n under utveckling . Mol Cell Biol. 1994;14:7535–7545. PMID 7935469
5. ↑ 1 2 Asada, H.; Kawamura, Y.; Maruyama, K.; Kume, H.; Ding, R.-G.; Kanbara, N.; Kuzume, H.; Sanbo, M.; Yagi, T.; Obata, K.: Gomspalt och minskad gamma-aminosmörsyra i hjärnan hos möss som saknar 67-kDa isoformen av glutaminsyradekarboxylas. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 6496-6499, 1997. PMID 9177246
6. ↑ 1 2 Condie, BG; Bain, G.; Gottlieb, D.I.; Capecchi, MR: Gomspalt hos möss med en riktad mutation i det gamma-aminosmörsyraproducerande enzymet glutaminsyradekarboxylas 67. Proc. Nat. Acad. sci. 94: 11451-11455, 1997. PMID 9326630
7. ↑ Szabo G, Kartarova Z, Hoertnagl B, Somogyi R, Sperk G. Differentiell reglering av vuxen- och embryonala glutamatdekarboxylaser i dentata granulceller från råtta efter kainat-inducerade limbiska anfall. neurovetenskap. 2000;100:287-295. PMID 11008167
8. ↑ Baekkeskov S, Aanstoot HJ, Christgau S, Reetz A, Solimena M, Cascalho M, Folli F, Richter-Olesen H, De Camilli P. (1990) Identification of the 64K autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme glutaminsyradekarboxylas. Natur. 347(6289):151-6. PMID 1697648
9. ↑ Albert LJ, Inman RD Molecular mimicry and autoimmunity  //  The New England Journal of Medicine  : journal. - 1999. - December ( vol. 341 , nr 27 ). - P. 2068-2074 . — PMID 10615080 .
10. ↑ Woo TU, Walsh JP, Benes FM. (2004) Arch Gen Psychiatry. 61(7):649-57. Densitet av glutaminsyradekarboxylas 67 budbärar-RNA-innehållande neuroner som uttrycker N-metyl-D-aspartatreceptorsubenheten NR2A i den främre cingulate cortex vid schizofreni och. PMID 15237077
11. ↑ Guidotti, A., Auta, J., Davis, JM, DiGiorgi-Gerenini, V., Dwivedi, J., Grayson, DR, Impagnatiello, F., Pandey, GN, Pesold, C., Sharma, RF, et al. al. (2000) Minskad uttryck av reelin och glutaminsyradekarboxylas67 (GAD67) vid schizofreni och bipolär sjukdom: en postmortem hjärnstudie. Båge. Gen. Psychiatry 57, 1061-1069. PMID 11074872
12. ↑ Ruzicka WB, Zhubi A, Veldic M, Grayson DR, Costa E, Guidotti A. (2007) Selektiv epigenetisk förändring av lager I GABAergiska neuroner isolerade från prefrontal cortex hos schizofrenipatienter med hjälp av laserassisterad mikrodissektion. Mol psykiatri. PMID 17264840 doi:10.1038/sj.mp.4001954.
13. ↑ Kundakovic M, Chen Y, Costa E, Grayson DR. (2006) DNA-metyltransferashämmare inducerar koordinerat uttryck av humana Reelin- och GAD67-gener. Mol Pharmacol. PMID 17065238 [https://web.archive.org/web/20070926235405/http://molpharm.aspetjournals.org/cgi/reprint/mol.106.030635v1 Arkiverad 26 september 2007 på Wayback Machine Arkiverad 20 september 20 gratis tillgång till hela texten på Wayback Machine (PDF  ) ]
14. ↑ Fatemi SH, Reutiman TJ, Folsom TD Kronisk psykotrop drogbehandling orsakar differentiellt uttryck av Reelin-signalsystemet i frontal cortex hos råttor   // Schizophr . Res. : journal. - Elsevier , 2009. - April. - doi : 10.1016/j.schres.2009.03.002 . — PMID 19359144 .
15. ↑ Lohmann T., Hawa M., Leslie RD, Lane R., Picard J., Londei M. Immunreaktivitet mot glutaminsyradekarboxylas 65 vid stiffmans syndrom och typ 1 diabetes mellitus  //  The Lancet  : journal. - Elsevier , 2000. - Juli ( vol. 356 , nr 9223 ). - S. 31-5 . - doi : 10.1016/S0140-6736(00)02431-4 . — PMID 10892762 .
16. ↑ Lynex CN, Carr IM, Leek JP, Achuthan R., Mitchell S., Maher ER, Woods CG, Bonthon DT, Markham AF Homozygositet för en missense-mutation i 67 kDa isoformen av glutamatdekarboxylas i en familj med autosomal recessiv spastisk cerebral hjärna pares: paralleller med Stiff-Person Syndrome och andra rörelsestörningar  (engelska)  // BMC Neurol : journal. - 2004. - November ( vol. 4 , nr 1 ). — S. 20 . - doi : 10.1186/1471-2377-4-20 . — PMID 15571623 .
17. ↑ Kanno, K.; Suzuki, Y.; Yamada, A.; Aoki, Y.; Kure, S.; Matsubara, Y.: Samband mellan icke-syndromisk läppspalt med eller utan gomspalt och glutaminsyradekarboxylas 67-genen i den japanska befolkningen. Am. J. Med. Genet. 127A: 11-16, 2004. PMID 15103710