ISRIB

ISRIB
Kemisk förening
IUPAC trans-N,N'-(cyklohexan-1,4-diyl)bis(2-(4-klorfenoxi)acetamid)
Grov formel C22H24Cl2N2O4 _ _ _ _ _ _ _ _ _
CAS 1597403-47-8
PubChem 1011240
Förening

ISRIB (integrerad stressresponsinhibitor)  är ett experimentellt läkemedel som fungerar som en potent och selektiv blockerare av det fosforyleringsinitierade eIF2α -svaret (translationsinitieringsfaktor α-subenhet ) på stress , vilket förhindrar stressinducerat undertryckande av proteinsyntes [1] . Det utövar förmodligen denna effekt genom att modulera interaktionen mellan fosforylerad eIF2α och guanin - nukleotidutbytesfaktorn eIF2B , vilket förhindrar translationell suppression [2] . EIF2α kan aktiveras som ett resultat av fosforylering av proteinkinaser , som i sin tur aktiveras av processer som stressar celler, såsom virusinfektion , ultraviolett strålning , eller, i fallet med kinaset som kallas PERK (proteinkinas RNA-liknande endoplasma) retikulumkinas)  - i resultatet av stress associerad med ackumulering av oveckade proteiner i det endoplasmatiska retikulum [2] [3] .

Molekylen, som heter ISRIB, hittades genom att testa ett stort bibliotek av föreningar för förmågan att hämma PERK genom att vända effekterna av EIF2α-fosforylering [2] . Den fick sitt namn på grund av förmågan att undertrycka det komplexa svaret på stress, som kallas ISR (integrerat stresssvar) [2] . Eftersom en minskning av fosforylerad eIF2α är känd för att vara associerad med förändrad synaptisk plasticitet och minne hos möss [4] , skulle ISRIB förväntas öka minnet. In vivo-testning av ISRIB visade att det experimentella läkemedlet förbättrade förmågan hos hjärnskadade möss att lära sig och bilda minnen på minnestester, vilket uppenbarligen vänder på försämringen orsakad av traumatisk hjärnskada [5] . ISRIB-behandling korrigerar även brister i rumsminne och förbättrar arbetsminnet hos äldre möss [6] .

Eftersom ISRIB selektivt kan undertrycka translationshämning inducerad av aktivering av det integrerade stresssvaret ( ISR ), har det visat sig kunna dämpa svårighetsgraden av lungfibros hos unga och gamla möss [7] .

I experiment på nematoden Caenorhabditis elegans visade sig hämning av ISR öka livslängden [8] [9] . I detta avseende kan farmakologisk hämning av ISR vara ett lovande terapeutiskt tillvägagångssätt för att bromsa åldrandeprocessen, och ISRIB själv kan klassificeras som en geroprotektor [8] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ Rabouw HH , Langereis MA , Anand AA , Visser LJ , de Groot RJ , Walter P. , van Kuppeveld FJM. Liten molekyl ISRIB undertrycker den integrerade stressresponsen inom ett definierat aktiveringsfönster.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2019. - 5 februari ( vol. 116 , nr 6 ). - P. 2097-2102 . - doi : 10.1073/pnas.1815767116 . — PMID 30674674 .
  2. ↑ 1 2 3 4 Sidrauski C. , Acosta-Alvear D. , Khoutorsky A. , Vedantham P. , Hearn BR , Li H. , Gamache K. , Gallagher CM , Ang KK , Wilson C. , Okreglak V. , Ashkenazi A. . , Hann B. , Nader K. , Arkin MR , Renslo AR , Sonenberg N. , Walter P. Farmakologisk bromsfrisättning av mRNA-translation förbättrar det kognitiva minnet.  (engelska)  // ELife. - 2013. - 28 maj ( vol. 2 ). - P.e00498-00498 . - doi : 10.7554/eLife.00498 . — PMID 23741617 .
  3. ↑ Sekine Y. , Zyryanova A. , Crespillo-Casado A. , Fischer PM , Harding HP , Ron D. Stressresponser. Mutationer i en translationsinitieringsfaktor identifierar målet för en minnesförbättrande förening.  (engelska)  // Science (New York, NY). - 2015. - 29 maj ( vol. 348 , nr 6238 ). - P. 1027-1030 . - doi : 10.1126/science.aaa6986 . — PMID 25858979 .
  4. ↑ Costa-Mattioli M. , Gobert D. , Harding H. , Herdy B. , Azzi M. , Bruno M. , Bidinosti M. , Ben Mamou C. , Marcinkiewicz E. , Yoshida M. , Imataka H. , Cuello AC , Seidah N. , Sossin W. , Lacaille JC , Ron D. , Nader K. , Sonenberg N. Translationell kontroll av hippocampus synaptiska plasticitet och minne av eIF2alpha kinaset GCN2.  (engelska)  // Nature. - 2005. - 25 augusti ( vol. 436 , nr 7054 ). - P. 1166-1173 . - doi : 10.1038/nature03897 . — PMID 16121183 .
  5. ↑ Chou A. , Krukowski K. , Jopson T. , Zhu PJ , Costa-Mattioli M. , Walter P. , Rosi S. Inhibering av den integrerade stressresponsen vänder kognitiva underskott efter traumatisk hjärnskada.  (engelska)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States Of America. - 2017. - 1 augusti ( vol. 114 , nr 31 ). - P. 6420-6426 . - doi : 10.1073/pnas.1707661114 . — PMID 28696288 .
  6. ↑ Krukowski K. , Nolan A. , Frias ES , Boone M. , Ureta G. , Grue K. , Paladini MS , Elizarraras E. , Delgado L. , Bernales S. , Walter P. , Rosi S. Small molecule cognitive enhancer vänder åldersrelaterad minnesnedgång hos möss.  (engelska)  // ELife. - 2020. - 1 december ( vol. 9 ). - doi : 10.7554/eLife.62048 . — PMID 33258451 .
  7. ↑ Watanabe Satoshi , Markov Nikolay S. , Lu Ziyan , Aillon Raul Piseaux , Soberanes Saul , Runyan Constance E. , Ren Ziyou , Grant Rogan A. , Maciel Mariana , Abdala-Valencia Hiam , Politanska Yuliya , Nam Kiwon , Kiizhanyash Langeno , Sich Hermon G. , Joshi Nikita , McQuattie-Pimentel Alexandra C. , Morimoto Richard I. , Reyfman Paul A. , Budinger GR Scott , Misharin Alexander V. Återställa proteostas med ISRIB förhindrar lungfibros  . – 2020. – 27 februari. - doi : 10.1101/2020.02.26.965566 .
  8. ↑ 1 2 Derisbourg, M., Wester, L., Baddi, R., & Denzel, MS (2020). eIF2B förlänger livslängden genom hämning av den integrerade stressresponsen . bioRxiv. doi : 10.1101/2020.08.13.244970
  9. ↑ Derisbourg, MJ, Wester, LE, Baddi, R., & Denzel, MS (2021). Mutagenesskärm avslöjar livslängdsförlängning genom integrerad stressresponshämning utan minskad mRNA-translation. Nature communications, 12(1 ) , 1678. PMID 33723245 PMC 7960713

Litteratur