Apremilast

Apremilast  är ett oralt läkemedel som tillhör gruppen av selektiva immunsuppressiva medel som modulerar arbetet hos inflammatoriska mediatorer.

Verkningsmekanism

Apremilast är en liten molekyl . Det är en fosfodiesteras 4 (PDE4)-hämmare som verkar intracellulärt genom att modulera pro-inflammatoriska och antiinflammatoriska mediatorer . Hämning av PDE4 leder till en minskning av det inflammatoriska svaret på grund av modulering av uttrycket av inflammatoriska cytokiner - TNF-a, IL-23, IL-17 och andra. Dessa pro- och antiinflammatoriska mediatorer är involverade i patogenesen av psoriasis och psoriasisartrit .

Farmakokinetiska egenskaper

• Absorption - apremilast absorberas väl, dess absoluta biotillgänglighet efter oral administrering är cirka 73%. Mediantiden för att nå (tmax) maximal plasmakoncentration (Cmax) är cirka 2,5 timmar. Farmakokinetiken för apremilast är linjär, med en dosproportionell (inom 10-100 mg per dag) ökning av exponeringsgraden. Efter administrering en gång dagligen är ackumuleringen av föreningen minimal och efter administrering två gånger dagligen är den cirka 53 % hos friska individer och 68 % hos patienter med psoriasis. Biotillgängligheten av apremilast försämras inte när det tas med mat, så läkemedlet kan användas med eller utan mat.

• Distribution Hos människor är apremilast cirka 68 % bundet till plasmaproteiner. Den genomsnittliga distributionsvolymen (Vd) är 87 L, vilket indikerar extravaskulär distribution.

• Elimination - hos friska personer är den slutliga halveringstiden för apremilast i genomsnitt 9 timmar, ca 58% utsöndras i urinen och 39% i avföringen.

Indikationer för användning

2014 godkändes apremilast för användning i USA [2] [3] och EU [4] som monoterapi eller i kombination med antireumatiska läkemedel för behandling av vuxna med följande tillstånd:

• Psoriasisartrit - med ineffektivitet eller intolerans av tidigare behandling med "antireumatiska läkemedel som modifierar sjukdomsförloppet" (DMRT).
• Psoriasis är en inflammatorisk hudsjukdom som kan orsaka rodnad, fjällning, förtjockning, klåda och smärta i områden av huden, och kan även påverka hårbotten och naglarna.
• Måttlig eller svår plackpsoriasis - i avsaknad av svar på behandling eller närvaro av kontraindikationer eller intolerans mot andra systemiska terapier, inklusive ciklosporin , metotrexat eller psoralen och ultraviolett-A-strålning (PUVA).
• Munsår vid Behçets sjukdom . Godkänd 2019 [5] [3]

Sedan 2018 har det inkluderats i Vital and Essential Drug List.

Dosering och appliceringsmetod

Behandling med apremilast bör utföras av en medicinsk specialist med tillräcklig erfarenhet av diagnos och behandling av psoriasis och psoriasisartrit. Den rekommenderade dosen är 30 mg oralt två gånger om dagen, morgon och kväll, med 12 timmars mellanrum, med eller utan mat. En initial dostitrering rekommenderas. [6] Dosjustering hos äldre patienter, patienter med njur- (måttlig till måttlig) eller leverinsufficiens krävs inte. Hos patienter med allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance mindre än 30 ml/min, enligt Cockcroft-Gault-formeln), bör dosen av apremilast minskas till 30 mg en gång dagligen. Effekten och säkerheten för apremilast hos barn i åldern 0-17 år har inte studerats.

Kontraindikationer

Överkänslighet mot den aktiva substansen eller något hjälpämne. Graviditet .

Interaktioner med andra medicinska produkter och andra interaktioner

Kombinerad användning med en aktiv inducerare av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) rifampicin leder till en försvagning av de systemiska effekterna av apremilast och en minskning av dess effektivitet. Därför rekommenderas inte kombinerad användning av aktiva CYP3A4-inducerare (t.ex. rifampicin, fenobarbital, karbamazepin, fenytoin, johannesört) med apremilast.

Resultat av kliniska prövningar

Psoriasisartrit

Säkerheten och effekten av apremilast studerades i 3 multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (PALACE 1, PALACE 2 och PALACE 3 studier) med liknande design hos vuxna patienter med aktiv psoriasisartrit (PsA) (≥ 3) ledsvullnad och ≥ 3 ledvärk) oavsett tidigare läkemedelsbehandling. Totalt 1493 patienter randomiserades till att få placebo ± PRSMTS, apremilast 20 mg eller 30 mg två gånger dagligen oralt ± PRSMTS. Enligt designen ansågs patienter vars ledsmärta och svullnadspoäng inte minskade med mer än 20 % till vecka 16 som icke-svarade. Patienter i placebo ± PRSMTS-gruppen som inte heller svarade randomiserades på nytt i förhållandet 1:1, blindade, för att få apremilast 20 mg eller 30 mg två gånger dagligen. Efter vecka 24 byttes alla återstående placebopatienter till apremilast 20 mg eller 30 mg två gånger dagligen. Målet var andelen patienter med 20 % förbättring (ACR20) vid vecka 16 enligt American College of Rheumatology (ACR). Hos patienter som fick apremilast 30 mg två gånger dagligen uppnåddes åtminstone ett "ACR20-svar" hos 53,9 % av patienterna, skillnaderna från placebogruppen ± PRSMTS (26,7 %) var statistiskt signifikanta. ACR-svar på 20/50/70 kvarstod vid vecka 24. Av de 497 patienter som initialt tilldelades gruppen apremilast 30 mg två gånger dagligen, fortsatte 375 (75%) behandlingen med läkemedlet vid vecka 52. Under denna period registrerades ACR 20/50/70-svar hos 57 %, 25 % respektive 11 % av patienterna. Fysiskt tillstånd bestämdes av Disability Index of Health Assessment Questionnaire (HAQ-DI). Apremilast kontra placebo ± PMSM förbättrade signifikant hälsan från baslinjen vid vecka 16 i PALACE 1-, PALACE 2- och PALACE 3-studierna. Denna förbättring bibehölls vid vecka 24.

Psoriasis

Effekten och säkerheten av apremilast vid psoriasis studerades i två multicenter, randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier (ESTEEM 1 och ESTEEM 2 studier) på 1257 patienter med måttlig eller svår plackpsoriasis med liknande design. Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 12, Physician Global Assessment (PGA) ≥ 3 (måttlig eller svår). Alla patienter var kandidater för fototerapi eller systemisk terapi. Patienterna randomiserades i förhållandet 2:1 till apremilast 30 mg två gånger dagligen och placebo i 16 veckor (placebokontrollerad fas). Från vecka 16 till 32 fick alla patienter apremilast 60 mg/dag (behandlingsfas). Under den randomiserade abstinensfasen (vecka 32-52) var patienter som påbörjades med apremilast och uppnådde en PASI-reduktion på minst 75 % (PASI-75) (ESTEEM 1) eller 50 % (PASI-50) (ESTEEM 2) randomiserades om vid vecka 32 till antingen placebo eller apremilast 60 mg/dag. Under studierna tillåts topikal applicering av kortikosteroider i ansiktet, armhålorna och ljumsken eller tjärschampon, salicylsyralösningar för applicering i hårbotten. Vid vecka 32 fick patienter som inte uppnådde PASI-75 i ESTEEM 1 eller PASI-50 i ESTEEM 2 dessutom använda topikala psoriasisläkemedel och/eller fototerapi utöver apremilast vid behandling av lokala lesioner. mg/dag. I båda studierna var den huvudsakliga slutpunkten antalet patienter som uppnådde ett PASI-75-värde vid vecka 16. Apremilast förbättrade signifikant tillståndet hos patienter med måttlig och svår psoriasis, vilket framgår av ett signifikant högre antal patienter med PASI-75 värden vid vecka 16 jämfört med placebo (28,8 vs. 5,8 % i ESTEEM 1 och 33,1 % vs. 5,31 % i ESTEEM II). Dessutom har apremilast visat sig vara effektivt mot ett komplex av psoriasismanifestationer, inklusive klåda, nagel- och hårbottenskador och livskvalitet.

Oönskade effekter

I kliniska fas III-prövningar var de vanligaste biverkningarna gastrointestinala störningar - diarré (15,7 %) och illamående (13,9 %). I allmänhet var dessa störningar milda eller måttliga i svårighetsgrad och endast i 0,3 % av fallen med diarré och illamående ansågs biverkningar vara allvarliga. Dessa biverkningar inträffade främst under de första två veckorna av behandlingen och försvann vanligtvis efter fyra veckor. Andra vanliga biverkningar var övre luftvägsinfektioner (8,4 %), huvudvärk (7,9 %) och spänningshuvudvärk (7,2 %). I allmänhet klassificeras de flesta biverkningar som milda eller måttliga. Den totala förekomsten av allvarliga biverkningar var låg. och de var inte specifika för något organsystem. De vanligaste biverkningarna som ledde till att behandlingen avbröts under de första 16 veckorna var diarré (1,7 %) och illamående (1,5 %).

Länkar

• Apremilast (Apremilast) - Uppslagsverk över läkemedel och apoteksprodukter . Radarpatent. - Aktiv substans.
• Utveckling av analoger av talidomid

Detaljerad information om den medicinska produkten finns tillgänglig på Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats [7]

Anteckningar

1. ↑ 1 2 3 4 Otezla (aprelimast) dosering, indikationer, interaktioner, biverkningar och mer . Medscape Referens . WebMD. Hämtad 28 mars 2014. Arkiverad från originalet 17 oktober 2014. (obestämd)
2. ↑ CDER New Molecular Entity (NME) och biologiska godkännanden kalenderår  2014 . FDA . Hämtad 12 april 2020. Arkiverad från originalet 29 september 2021.
3. ↑ 1 2 OTEZLA- apremilast kit OTEZLA- apremilast tablett, filmdragerad  (engelska) . DailyMed . US National Library of Medicine.
4. ↑ Godkännande i Europeiska unionen  (eng.) . Hämtad 8 april 2015. Arkiverad från originalet 2 april 2015.
5. ↑ Nya läkemedelsbehandlingsgodkännanden  2019 . FDA . Hämtad 3 november 2020. Arkiverad från originalet 16 september 2020.
6. ↑ Tillverkarens officiella webbplats . Hämtad 16 juli 2015. Arkiverad från originalet 20 juli 2015. (obestämd)
7. ↑ EMA  . _ Hämtad 15 juli 2015. Arkiverad från originalet 15 december 2020.