Kombinerad malonsyra och metylmalonsyrauri

Den aktuella versionen av sidan har ännu inte granskats av erfarna bidragsgivare och kan skilja sig väsentligt från versionen som granskades den 21 augusti 2022; verifiering kräver 1 redigering .

Kombinerad malon- och metylmalonsyrauri ( CMAMMA ), även kallad kombinerad malon- och metylmalonsyraemi  , är en ärftlig metabolisk sjukdom som kännetecknas av förhöjda nivåer av malonsyra och metylmalonsyra . [1] Vissa forskare har föreslagit att MAMMA kan vara en av de vanligaste formerna av metylmalonsyraemi och kanske ett av de vanligaste medfödda felen i ämnesomsättningen. [2] På grund av att diagnosen ställs sällan förblir den oftast oupptäckt. [2] [3]

Symtom och tecken

De kliniska fenotyperna av MAMMA är mycket heterogena och sträcker sig från asymtomatiska, milda till svåra symtom. [4] [5] Den bakomliggande patofysiologin har ännu inte studerats. [6] Följande symtom beskrivs i litteraturen:

När de första symtomen uppträder i barndomen är det oftast intermediära metabola störningar, medan det hos vuxna oftast är neurologiska symtom. [2] [5]

Skäl

MAMMA kan kausalt delas in i två separata ärftliga sjukdomar: den ena är en brist på mitokondriella enzymet acyl-CoA-syntetasfamiljemedlem 3, kodad av AKChC3 -genen (OMIM#614265); en annan sjukdom är malonyl-CoA-dekarboxylasbrist som kodas av MLYCD-genen (OMIM#248360). [1] [9]

Diagnostik

På grund av det breda utbudet av kliniska symtom och det betydande utelämnandet från screeningprogram för nyfödda anses MAMMA vara en underkänd sjukdom. [1] [7]

Nyföddscreeningsprogram

Eftersom MAMMA på grund av AKChC3 inte leder till ackumulering av metylmalonyl-CoA, malonyl-CoA eller propionyl-CoA, och det inte finns någon onormal acylkarnitinprofil, upptäcks inte MAMMA av rutinprogram för nyföddblodscreening. [5] [2] [7]

Ett specialfall är provinsen Quebec , som förutom blodprover också screenar urin den 21:a dagen efter födseln genom Quebec Neonatal Blood and Urine Screening Program. Detta gör provinsen Quebec intressant för KMAMMA-studien eftersom den representerar den enda patientkohorten i världen utan urvalsbias. [7]

Förhållandet mellan malon- och metylmalonsyror

Genom att beräkna förhållandet mellan malonsyra och metylmalonsyra i blodplasma kan man tydligt skilja CMAMMA från klassisk metylmalonsyraemi. Detta gäller både de som svarar på vitamin B12 och de som inte svarar på metylmalonsyraemi. Att använda urinmalonsyra- och metylmalonsyravärden är inte lämpligt för att beräkna detta förhållande. [ett]

I MAMMA orsakad av AKChS3 överstiger nivån av metylamonsyra nivån av malonsyra. I motsats härtill, i MAMMA orsakad av en brist på malonyl-CoA-dekarboxylas, observeras det motsatta mönstret. [8] [7]

Genetisk testning

Diagnosen MAMMA kan ställas baserat på analys av AKChC3- och MLYCD-generna. Förlängd bärarscreening under fertilitetsbehandling kan också identifiera bärare av mutationer i AKChC3-genen. [tio]

Anteckningar

  1. ↑ 1 2 3 4 5 Monique GM de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans, Gepke Visser, Hubertus CMT Prinsen. A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA  // JIMD Reports, Volym 30 / Eva Morava, Matthias Baumgartner, Marc Patterson, Shamima Rahman, Johannes Zschocke, Verena Peters. - Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2016. - T. 30 . — S. 15–22 . - ISBN 978-3-662-53680-3 , 978-3-662-53681-0 . - doi : 10.1007/8904_2016_531 .
  2. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston, Irini Manoli, Randy J Chandler. Exomsekvensering identifierar ACSF3 som en orsak till kombinerad malon- och metylmalonsyrauri  //  Nature Genetics. — 2011-09. — Vol. 43 , iss. 9 . — S. 883–886 . - ISSN 1546-1718 1061-4036, 1546-1718 . - doi : 10.1038/ng.908 .
  3. ↑ Lisa C. Sniderman, Marie Lambert, Robert Giguere, Christiane Auray-Blais, Bernard Lemieux. Resultat av individer med låg-måttlig metylmalonsyrauri upptäckt genom ett neonatalt screeningprogram  //  The Journal of Pediatrics. — 1999-06. — Vol. 134 , utg. 6 . — S. 675–680 . - doi : 10.1016/S0022-3476(99)70280-5 .
  4. ↑ 1 2 3 Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu, Xiaoli Yu, Jie Zheng. Kombinerad malonsyra och metylmalonsyra på grund av ACSF3-varianter resulterar i benign klinisk förlopp hos tre kinesiska patienter  // Frontiers in Pediatrics. — 2021-11-25. - T. 9 . - S. 751895 . — ISSN 2296-2360 . doi : 10.3389 / fped.2021.751895 .
  5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 A. Alfares, L.D. Nunez, K. Al-Thihli, J. Mitchell, S. Melancon. Kombinerad malonisk och metylmalonsyrauri: exomsekvensering avslöjar mutationer i ACSF3-genen hos patienter med en icke-klassisk fenotyp  //  Journal of Medical Genetics. — 2011-09-01. — Vol. 48 , iss. 9 . — S. 602–605 . - ISSN 1468-6244 0022-2593, 1468-6244 . - doi : 10.1136/jmedgenet-2011-100230 .
  6. ↑ 1 2 3 Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi, David Watkins, David Rosenblatt. Den framväxande rollen för mitokondriella fettsyrasyntas (mtFASII) i regleringen av energimetabolism  //  Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. — 2019-11. — Vol. 1864 , iss. 11 . - P. 1629-1643 . - doi : 10.1016/j.bbalip.2019.07.012 .
  7. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Alina Levtova, Paula J. Waters, Daniela Buhas, Sébastien Lévesque, Christiane Auray-Blais. Kombinerad malonisk och metylmalonsyrauri på grund av ACSF3-mutationer: Benignt kliniskt förlopp i en oselekterad kohort  //  Journal of Inherited Metabolic Disease. — 2019-01. — Vol. 42 , iss. 1 . — S. 107–116 . — ISSN 1573-2665 0141-8955, 1573-2665 . - doi : 10.1002/jimd.12032 .
  8. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 A. R. Gregg, A. W. Warman, D. R. Thorburn, W. E. O'Brien. Kombinerad malon- och metylmalonsyrauri med normal malonyl-koenzym A-dekarboxylasaktivitet: Ett fall som stödjer flera etiologier  //  Journal of Inherited Metabolic Disease. - 1998-06. — Vol. 21 , iss. 4 . — S. 382–390 . - doi : 10.1023/A:1005302607897 .
  9. ↑ Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt, Stuart Smith. Däggdjurs ACSF3-protein är ett malonyl-CoA-syntetas som tillhandahåller kedjeförlängningsenheterna för mitokondriell fettsyrasyntes  //  Journal of Biological Chemistry. — 2011-09. — Vol. 286 , utg. 39 . — S. 33729–33736 . - doi : 10.1074/jbc.M111.291591 .
  10. ↑ Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice, Jennifer L. Sloan, Matthew H. Mossayebi, Charles P. Venditti. Överväganden av utökad bärarscreening: Lärdomar från kombinerad malonsyra och metylmalonsyrauri  //  Molecular Genetics & Genomic Medicine. — 2021-04. — Vol. 9 , iss. 4 . — ISSN 2324-9269 2324-9269, 2324-9269 . - doi : 10.1002/mgg3.1621 .