T-cellsreceptor (TKR, eng. TCR ) är ett ytproteinkomplex av T-lymfocyter som ansvarar för igenkänning av bearbetade antigener associerade med molekyler av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet (MHC, eng. MHC ) på ytan av antigenpresenterande celler . TCR består av två subenheter förankrade i cellmembranet och är associerade med CD3 multisubunit-komplexet . Interaktionen av TCR med MHC-molekyler och deras associerade antigen leder till aktivering av T-lymfocyter och är en nyckelpunkt för att utlösa immunsvaret.
TCR är ett heterodimert protein som består av två subenheter, α och β eller γ och δ, som finns på cellytan. Underenheterna är förankrade i membranet och länkade till varandra genom en disulfidbindning .
Strukturellt hör TCR-subenheter till immunglobulinsuperfamiljen . Var och en av subenheterna bildas av två domäner med en karakteristisk immunglobulinveck, ett transmembransegment och en kort cytoplasmatisk region.
De N-terminala domänerna är variabla (V) och är ansvariga för att binda antigenet som presenteras av molekyler av det huvudsakliga histokompatibilitetskomplexet. Den variabla domänen innehåller en hypervariabel region ( CDR ) som är karakteristisk för immunglobuliner. På grund av den extraordinära mångfalden av dessa platser kan olika T-celler känna igen det bredaste utbudet av antigener.
Den andra domänen är konstant (C) och dess struktur är densamma för alla subenheter av denna typ i en viss individ (med undantag för somatiska mutationer på gennivån för alla andra proteiner). I området mellan C-domänen och transmembransegmentet finns en cysteinrest , med hjälp av vilken en disulfidbindning bildas mellan de två TCR-kedjorna.
TCR-subenheter aggregeras med CD3- membranpolypeptidkomplexet . CD3 bildas av fyra typer av polypeptider - γ , δ , ε och ζ . γ, δ och ε-subenheterna kodas av nära kopplade gener och har en liknande struktur. Var och en av dem bildas av en konstant immunglobulindomän, ett transmembransegment och en lång (upp till 40 aminosyrarester) cytoplasmatisk del. ζ -kedjan har en liten extracellulär domän, ett transmembransegment och en stor cytoplasmatisk domän. Ibland, istället för ζ-kedjan, inkluderar komplexet η-kedjan, en längre produkt av samma gen som erhålls genom alternativ splitsning .
Eftersom strukturen av CD3-komplexproteinerna är invariant (har inga variabla regioner), kan de inte bestämma specificiteten hos receptorn för antigenet. Igenkänning är uteslutande en funktion av TCR, och CD3 tillhandahåller signalöverföring in i cellen.
Transmembransegmentet av var och en av CD3-subenheterna innehåller en negativt laddad aminosyrarest , medan TCR är positivt laddad. På grund av elektrostatiska interaktioner kombineras de till ett gemensamt funktionellt komplex av T-cellsreceptorn. Baserat på stökiometriska studier och mätningar av komplexets molekylvikt är dess mest sannolika sammansättning (αβ) 2 +γ+δ+ε 2 +ζ 2 .
TCR bestående av αβ-kedjor och γδ-kedjor är mycket lika i struktur.
Huvudfunktionen hos TCR-komplexet är att känna igen ett specifikt bundet antigen och utlösa det lämpliga cellulära svaret. Signaltransduktionsmekanismen genom vilken en T-cell framkallar detta svar vid kontakt med dess unika antigen kallas T-cellsaktivering. I processen för T-cellsaktivering genom så kallad transmembransignalering är kinaser från Src-familjen belägna under lipiddubbelskiktet vanligtvis involverade , som utför reversibel fosforylering av tyrosinrester i aktiveringskedjorna av immunoreceptorer - ITAM i de intracellulära domänerna av CD3 och ζ [1] .
Följande är involverade i signalöverföring från TKR:
Lck är ett kinas från Src-familjen associerat med den intracellulära domänen av CD4 som fosforylerar ITAM i CD3 och ζ;
FYN , Src-familjekinas som fosforylerar ITAM vid CD3 och ζ;
CD45 är ett transmembranprotein vars intracellulära domän fungerar som ett tyrosinfosfatas som aktiverar kinaser från Src-familjen;
ZAP70 är ett kinas av SYK- familjen som binder till ITAM-sekvenser efter tyrosinfosforylering av Lck- och FYN-kinaser och fosforylerar adapterproteinet LAT [2] [3] .