Fenylketonuri

Fenylketonuri  är en ärftlig sjukdom hos en grupp fermentopatier som är förknippad med försämrad metabolism av aminosyror , främst fenylalanin . Bristande överensstämmelse med en lågproteindiet åtföljs av ackumulering av fenylalanin och dess giftiga produkter, vilket leder till allvarlig skada på centrala nervsystemet , särskilt manifesterad i form av mental retardation (fenylpyruvic oligofreni) . En av få ärftliga sjukdomar som kan behandlas framgångsrikt.

Historik

Upptäckten av fenylketonuri är förknippad med namnet på den norske läkaren Ivar Asbjorn Fölling , som 1934 beskrev hyperfenylalaninemi i samband med mental retardation [2] . I Norge är sjukdomen även känd som Føllings sykdom ( norska: Føllings sykdom ), efter upptäckaren.

Framgångsrik behandling utvecklades och genomfördes först i England (Birmingham Children's Hospital) av en grupp medicinska arbetare ledda av Horst Bickel i början av 1950-talet, men verklig framgång kom först efter den utbredda användningen av tidig diagnos av fenylketonuri genom förhöjda nivåer av fenylalanin i nyföddas blod (Guthrie-metoden, utvecklad och implementerad 1958-1961).

Med tid och erfarenhet av diagnos och behandling av fenylketonuri blev det klart att en enda gen, kallad PAH , är "ansvarig" för denna sjukdom.[3] ( 12q 23.2 [ 4] ; fenylalaninhydroxylasgen [5] ).

Atypiska former av fenylketonuri har identifierats och beskrivits, nya behandlingsmetoder har utvecklats och inom en snar framtid genterapi för denna allvarliga sjukdom, som har blivit ett klassiskt exempel på framgångsrik medicinsk och organisatorisk vård inom ärftlig patologi.

Etiologi

I de flesta fall är sjukdomen associerad med en kraftig minskning eller fullständig frånvaro av aktivitet av leverenzymet fenylalanin-4-hydroxylas , som normalt katalyserar omvandlingen av fenylalanin till tyrosin . Upp till 1% av fallen av fenylketonuri representeras av atypiska former associerade med mutationer i andra gener som är ansvariga för kodning av enzymer som tillhandahåller syntesen av fenylalaninhydroxylas-kofaktorn - tetrahydrobiopterin (BH 4 ). Sjukdomen ärvs på ett autosomalt recessivt sätt.

Förekomsten av sjukdomen varierar i olika populationer. Till exempel, bland kaukasier i USA förekommer det i genomsnitt i 1 fall per 10 000. [6] Den högsta frekvensen finns i Turkiet: 1 av 2600. I Finland och Japan är nivån av fenylketonuri extremt låg: mindre än 1 fall per 119 000 födslar. En studie från 1987 i Slovakien fann ultrahöga nivåer av fenylketonuri på grund av inavel bland utvalda romska populationer : 1 av 40 födslar. [7] Män och kvinnor påverkas lika mycket [8] .

Patogenes

Som ett resultat av den metaboliska blockeringen aktiveras sidovägar för fenylalaninmetabolism , och dess toxiska derivat, fenylpyrodruv- och fenylmjölksyror, ackumuleras i kroppen, som praktiskt taget inte bildas normalt. Dessutom bildas också fenyletylamin och ortofenylacetat, som nästan helt saknas i normen, vars överskott orsakar en kränkning av lipidmetabolismen i hjärnan . Förmodligen leder detta till en progressiv minskning av intelligens hos sådana patienter upp till idioti . Slutligen är mekanismen för utveckling av hjärndysfunktion vid fenylketonuri fortfarande oklar. Bland orsakerna föreslås också en brist på neurotransmittorer i hjärnan orsakad av en relativ minskning av mängden tyrosin och andra "stora" aminosyror som konkurrerar med fenylalanin när de transporteras genom blod-hjärnbarriären , och den direkta toxiska effekten av fenylalanin.

Diagnostik

Producerad genom ett semikvantitativt test eller kvantitativ bestämning av fenylalanin i blodet . I obehandlade fall är det möjligt att identifiera nedbrytningsprodukterna av fenylalanin (fenylketoner) i urinen (inte tidigare än 10-12 dagar av barnets liv ). Det är också möjligt att bestämma aktiviteten av enzymet fenylalaninhydroxylas i en leverbiopsi och söka efter mutationer i fenylalaninhydroxylasgenen . För diagnos av typ 2 och 3 associerade med en mutation i genen som är ansvarig för syntesen av kofaktorn behövs ytterligare diagnostiska studier.

Vid 2-4 månaders ålder utvecklar patienterna symtom som slöhet, kramper , hyperreflexi , "mus"-lukt av svett och urin [16] eller "varglukt" [17] , eksem. Och även bland andra symtom som noteras: muskelhypertoni, hyperkinesi , ostadig gång, om dieten inte följs, ljusnar ögon, hår, hud (på grund av en otillräcklig mängd melanin i kroppen , ett tyrosinderivat); konvulsiva anfall [18] .

Psykiskt tillstånd

Sen upptäckt, såväl som obehandlad eller missad fenylketonuri, kan åtföljas av en djupgående grad av mental retardation, vanligtvis idioti eller imbecilitet [18] , ekopraxi (upprepning av andras rörelser) och ekolali (upprepning av tal) [18] kan observeras , och slöhet med sällsynta vredesutbrott är också karakteristiskt och irritabilitet [18] .

Behandling och förebyggande

Med snabb diagnos kan patologiska förändringar helt undvikas om intaget av fenylalanin från mat är begränsat från födseln och för livet .

Sen initiering av behandling, även om det ger en viss effekt, eliminerar inte de tidigare utvecklade irreversibla förändringarna i hjärnvävnaden.

Vissa av dagens läsk , tuggummin och läkemedel innehåller fenylalanin i form av en dipeptid ( aspartam ), vilket tillverkarna måste varna för på etiketten . Så, till exempel, på etiketterna på ett antal läskedrycker, efter att ha angett sammansättningen och näringsvärdet för 100 ml av drycken, ges följande varning: "Innehåller en källa till fenylalanin. Användning är kontraindicerad vid fenylketonuri .

Vid födseln av ett barn på förlossningssjukhus i 3-4 dagar tas ett blodprov och neonatal screening utförs för att upptäcka medfödda metabola sjukdomar. I detta skede är upptäckt av fenylketonuri möjlig, och som ett resultat är en tidig behandlingsstart möjlig för att förhindra irreversibla konsekvenser.

I Ryska federationen, för barn under 18 år, är kategorin "handikappat barn" ovillkorligt etablerad för denna sjukdom [19] .

Behandlingen är i form av en strikt diet från upptäckten av sjukdomen till åtminstone puberteten , många författare anser att en livslång diet är nödvändig. Kosten utesluter kött , fisk , mejeriprodukter och andra produkter som innehåller animaliskt och delvis vegetabiliskt protein. Proteinbrist fylls på med aminosyrablandningar utan fenylalanin. Amning av barn med fenylketonuri är möjlig och kan vara framgångsrik med vissa restriktioner [20] [21] .

Beräkningen av kosten för en patient med fenylketonuri utförs av en läkare, med hänsyn till behovet av fenylalanin och dess tillåtna mängd.

Tillåten mängd fenylalanin för patienter med fenylketonuri [22]

Vissa (lindriga) former av sjukdomen svarar på behandling med en kofaktor ( tetrahydrobiopterin ) av det påverkade enzymet (fenylalaninhydroxylas). Nya metoder för behandling av fenylketonuri utvecklas - användningen av ersättningsterapi med fenylalaninlyas (PAL, pegvaliase ), ett växtenzym som omvandlar fenylalanin till ofarliga metaboliter, och genterapi baserad på introduktionen av en viral vektor som innehåller fenylalaninhydroxylasgenen in i kroppen. Dessa metoder har ännu inte lämnat laboratoriernas väggar. Atypiska former är inte mottagliga för dietterapi och behandlas endast med introduktion av tetrahydrobiopterinpreparat eller dess syntetiska analoger (sapropterin [23] ).

Notera

• Latypovs hemsida med vetenskaplig och populär information om fenylketonuri
• Fenylketonuri: orsaker, symtom, behandling // Journal "9 Months", nr 04, 2004
• Information onlinetidning och forum för föräldrar till barn med fenylketonuri , 2007-2011
• Webbplats för Moskva-organisationen för att hjälpa patienter med fenylketonuri ("Society of patients with phenylketonuria"), 2014
• Webbplats för Saratov-föreningen för att hjälpa människor med fenylketonuri

Anteckningar

1. ↑ Databas för sjukdomsontologi  (engelska) - 2016.
2. ↑ Folling, A. Ueber Ausscheidung von Phenylbrenztraubensaeure in den Harn als Stoffwechselanomalie in Verbindung mit Imbezillitaet  (tyska)  // Ztschr. physiol. Chem. : affär. - 1934. - Bd. 227 . - S. 169-176 .
3. ↑ Heidi Chial. Sällsynta genetiska störningar: Lär dig om genetiska sjukdomar genom genkartläggning, SNP:er och mikroarraydata  // Nature Education. - 2008. - Nr 1 . - S. 192 . Arkiverad från originalet den 7 april 2015.
4. ↑ PHENYLKETONURIA; PKU Arkiverad 29 maj 2014 på Wayback Machine // Online Mendelian Inheritance in Man
5. ↑ Fenylalanine hydroxylas-gen: mutationer och fenylketonuri . Tillträdesdatum: 8 januari 2016. Arkiverad från originalet 27 januari 2016. (obestämd)
6. ↑ Bickel, H.;, Bachmann, C.; Beckers, R.; Brandt, NJ; Clayton, B.E.; Corrado, G; et al. Neonatal massscreening för metabola störningar: sammanfattning av de senaste sessionerna i expertkommittén för att studera medfödda metabola sjukdomar  (engelska)  // folkhälsokommittén, Eur. J. Pediatr. : journal. - 1981. - S. 133-139 . - doi : 10.1007/BF00441305 .
7. ↑ Ferák, V.;, Siváková, D.; Sieglová, Z. Slovenskí Cigáni (Rómovia) – populácia s najvyšším koeficientom inbrídingu v Europe. (Slovakiska)  // Bratislavské lekárske listy (Bratislava Medical Journal). - 1987. - Zv. 87 . - S. 168-175 .
8. ↑ Karen Marcdante, Robert M. Kliegman. Nelson Essentials of Pediatrics E-bok . — Elsevier Health Sciences, 2014-02-25. — 779 sid. — ISBN 9780323226981 . Arkiverad 11 september 2017 på Wayback Machine
9. ↑ Liu, S.R.; Zuo, QH Nyföddscreening för fenylketonuri i elva distrikt  // Chinese Medical  Journal : journal. - 1986. - Vol. 99 . - S. 113-118 .
10. ↑ Guldberg, P., Henriksen, KF, Sipila, I., Guttler, F., de la Chapelle, A. Phenylketonuria in a low incidence population: molecular characterization of mutations in Finland  //  Journal of Medical Genetics : journal. - 1995. - Vol. 32 , nr. 12 . - s. 976-978 . - doi : 10.1136/jmg.32.12.976 . — PMID 8825928 .
11. ↑ DiLella, AG, Kwok, SCM, Ledley, FD, Marvit, J., Woo, SLC Molekylär struktur och polymorf karta över den mänskliga fenylalaninhydroxylasgenen  //  Biokemi: journal. - 1986. - Vol. 25 , nr. 4 . - s. 743-749 . - doi : 10.1021/bi00352a001 . — PMID 3008810 .
12. ↑ Aoki, K.; Wada, Y. Resultat av patienter som upptäckts vid screening av nyfödda i Japan  (engelska)  // Acta Paediatr. Jpn. : journal. - 1988. - Vol. 30 , nej. 4 . - s. 429-434 . - doi : 10.1111/j.1442-200X.1988.tb02533.x . — PMID 3150232 .
13. ↑ Lee, D.H.; Koo, S.K.; Lee, K.S.; Yeon, YJ; Åh, HJ; Kim, SW, Lee, SJ; Kim, S.S.; Lee, JE; Jo, I.; Jung, SC Den molekylära grunden för fenylketonuri i koreaner  //  Journal of Human Genetics. - 2004. - Vol. 49 , nr. 1 . - s. 617-621 . - doi : 10.1007/s10038-004-0197-5 . — PMID 15503242 .
14. ↑ Oslo universitetssykehus (otillgänglig länk) . Hämtad 27 juni 2021. Arkiverad från originalet 1 april 2011. (obestämd) 
15. ↑ Medscape: Medscape Access . emedicine.medscape.com. Datum för åtkomst: 26 januari 2013. Arkiverad från originalet 18 januari 2013. (obestämd)
16. ↑ Litvitsky P.F. Monogena former av patologi vanligast i klinisk praxis - Fenylketonuri // Klinisk patofysiologi: lärobok. - M . : Praktisk medicin, 2015. - S. 92. - 776 sid. - ISBN 978-5-98811-349-2 .
17. ↑ Mental retardation // Psykiatri: nationellt ledarskap / red. T. B. Dmitrieva, V. N. Krasnova, N. G. Neznanova, V. Ya. Semke, A. S. Tiganova. - M. : GEOTAR-Media, 2011. - S. 666. - 1000 sid. - ISBN 978-5-9704-2030-0 .
18. ↑ 1 2 3 4 O. V. Kerbikov, M. V. Korkina, R. A. Nadzharov, A. V. Snezhnevsky. Sorter av oligofreni. Fenylpyruvic oligofreni // Psykiatri. - 2. - M . : Medicin, 1968. - S. 403.
19. ↑ Dekret från Ryska federationens regering nr 1719 . static.government.ru (22 oktober 2020). Hämtad 30 oktober 2020. Arkiverad från originalet 1 november 2020. (obestämd)
20. ↑ LLLI: Feeding a Baby with PKU Arkiverad 22 oktober 2014 på Wayback Machine / Terry Grossmeier, Breastfeeding a Baby with PKU Arkiverad 25 augusti 2016 på Wayback Machine / New Beginnings, september-oktober 1998, s. 153-156   ( ryska)
21. ↑ (nedlänk från 2016-08-22 [2254 dagar]) Nationella PKU-nyheter: Tips för att amma ett barn med PKU Arkiverade 4 december 2008 på Wayback Machine   
22. ↑ Principer för behandling av barn med fenylketonuri. - Jekaterinburg, 2005, sid. fjorton
23. ↑ KUVAN, Receptbelagd medicin för PKU Arkiverad 5 juli 2008 på Wayback Machine , BioMarin Pharmaceutical Inc.

Ordböcker och uppslagsverk	Stor dansk Stor dansk Stor katalanska stor kines Stor ryss runt världen Britannica (online)
I bibliografiska kataloger	LNB : 000307455 NKC : ph120164