Beta-amyloider ( engelska amyloid beta , Aβ) är det gemensamma namnet för flera peptider som består av cirka 40 aminosyrarester och bildas av ett transmembranprotein - föregångaren till beta-amyloid . De huvudsakliga varianterna är peptiden med 40 aminosyror (Aβ40) och peptiden med 42 aminosyror (Aβ42) [1] . Deras roll i normal fysiologi är fortfarande okänd, men det har föreslagits att de kan vara involverade i antibakteriella och svampdödande försvar [2] . Aβ40-peptiden har inga patogena egenskaper, men Aβ42-peptiden anses vara en av huvudfaktorerna som provocerar fram Alzheimers sjukdom och kallas ofta helt enkelt beta-amyloid, utan att specificera längden på aminosyrakedjan. I hjärnan hos en Alzheimerspatient kan denna peptid bilda så kallade amyloidplack, som består av ansamlingar av peptiden veckad till en beta-veckning . Aβ42-peptiden kan också bilda oligomerer som utlöser kedjereaktioner av amyloidplack och tau- bildning via prionmekanismen [ 3] .
I kroppen bildas beta-amyloider från prekursorn till beta-amyloid ( engelsk amyloid precursor protein , APP), ett transmembrant glykoprotein med okända funktioner, från 695 till 770 aminosyrarester i längd. APP- proteolys med frisättning av beta-amyloid utförs sekventiellt av beta-sekretas och gamma-sekretas [4] . Beta-sekretas ( β -ställe amyloid prekursor protein spjälkning enzym 1 , BACE1) skär kedjan av APP aminosyrarester nära plasmamembranet från insidan. Gamma-sekretas skär APP-kedjan i transmembranregionen med betydande variation vid platsen för brottet, vilket resulterar i en hel familj av peptider med en kedjelängd på 30 till 51 enheter [5] . De frigjorda peptiderna kommer in i blodplasman , cerebrospinalvätskan eller andra interstitiella vätskor. I cerebrospinalvätskan hos personer utan Alzheimers sjukdom uppskattas förhållandet av större beta-amyloider till cirka 50 % Aβ40, 16 % Aβ38 och 10 % Aβ42 [6] . Funktionerna för de flesta av dessa peptider är fortfarande okända. Den bäst studerade peptiden är Aβ42, som anses vara en av de viktigaste patogena faktorerna i utvecklingen av Alzheimers sjukdom. Dess aminosyrasekvens är som följer [7] :
( N-terminal ) DAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIA ( C-terminal )
Beta-amyloider bryts ned av vissa endopeptidaser . I hjärnan spelas den viktigaste rollen för att upprätthålla balansen av amyloid-beta av neprilysin , ett zinkberoende metalloendopeptidas , som i en frisk kropp förstör beta- amyloidmonomerer och oligomerer, vilket kompenserar för deras bildning från APP. Det är dock oförmöget att förstöra amyloidplack [8] .
Alzheimers sjukdom är en av de vanligaste neurodegenerativa sjukdomarna hos äldre. För närvarande finns det inga läkemedel som kan bromsa utvecklingen av sjukdomen, precis som det inte finns någon fullständig förståelse för orsakerna till sjukdomen. Inom ramen för den vanligaste amyloidhypotesen tror man att Aβ42-peptiden spelar en viktig roll för att utlösa irreversibla förändringar i patientens hjärna. Denna form kan bilda oligomerer och olösliga ansamlingar av ett betydande antal monopeptider i beta-faldiga strukturen, som kallas amyloidplack. I den ursprungliga versionen av amyloidhypotesen, som föreslogs i början av 1990-talet av Hardy och Higgins, antogs det att amyloidplack orsakar patologiska förändringar i patientens hjärna, vilket visar sig i bildandet av neurofibrillära trassel , försämrad synaptisk överföring , neuronal död och resulterande demens [9] .
Enligt moderna koncept utlöser Aβ42 en komplex uppsättning processer på biokemiska och cellulära nivåer, vilket i slutändan leder till neurodegenerativa förändringar i hjärnan [10] . Oligomerer av beta-amyloid, belägna utanför cellerna, binder till det allosteriska segmentet av adrenoreceptorer av α2A - typ och modulerar aktiviteten hos receptorn. Receptorn överaktiverar signalvägen som involverar glykogensyntaskinas ( GSK3β ), som ett resultat av vilket fosforylerat tau-protein, föregångaren till patologiskt tau-protein, börjar ackumuleras inuti neuroner. Samtidigt är små koncentrationer av beta-amyloider tillräckliga för att aktivera receptorn, och av denna anledning visar sig läkemedel som syftar till att bekämpa beta-amyloider vara ineffektiva. Hämning av GSK3β-signalvägen resulterade i en markant förbättring av kognitiv funktion hos möss [11] .
Under 2015 fann studier av brittiska läkare att det finns en risk för infektion med amyloid beta iatrogent , det vill säga under medicinska procedurer som operation eller injektioner . Vid obduktion hittades beta-amyloidplack i hjärnvävnaden hos patienter som dog av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom . Åldern och den genetiska profilen för några av dessa patienter uteslöt spontan utveckling av beta-amyloidpatologier, så forskarna med en hög grad av sannolikhet nämnde injektioner av tillväxthormon som härrör från hypofysen hos avlidna personer som orsaken till amyloidsjukdomen . Dessa injektioner gavs främst för att korrigera tillväxthämning hos barn mellan 1958 och 1985, tills risken för att drabbas av prionsjukdomar fastställdes .
Under 2018 publicerades resultaten av studier som bekräftar möjligheten att drabbas av Creutzfeldt-Jakobs sjukdom när möss injiceras med humant tillväxthormon "kontaminerat" med beta-amyloid. I den experimentella gruppen av genetiskt modifierade möss, där prekursorn till den mänskliga varianten av beta-amyloid syntetiserades, bildades plack i hjärnans strukturer, medan detta inte observerades i kontrollgruppen [12] .
Om risken att insjukna i Alzheimers sjukdom genom medicinska ingrepp bedöms som betydande kommer det att innebära stora och potentiellt extremt kostsamma förändringar av regelverket för sanering av medicinska instrument. Beta-amyloider tenderar att "klibba" till metallinstrument, och deras tillförlitliga desinfektion från prioner kommer att kräva mycket strängare villkor än från bakterier och virus [13] .
Enligt djurstudier kan beta-amyloider fungera som en antiviral [14] , svampdödande och antibakteriell [15] hjärnförsvarsmekanism. När möss infekteras med herpesviruset börjar nervceller aktivt producera beta-amyloider som binder viruset, vilket orsakar bildandet av amyloida plack, men förhindrar utvecklingen av encefalit [14] .
Lösliga beta-amyloidnivåer ökar i kroppen under vakenhet och minskar under sömn . Studier på möss har visat att sömnbrist påskyndar ackumuleringen av beta-amyloid hos möss mutant för beta-amyloid prekursor (APP) genen , och ackumuleringen av beta-amyloid i sådana möss stör sömnen [16] . Störning av sömnrytm och vakenhet med åldern, vilket leder till en ökning av koncentrationen av beta-amyloid, korrelerar med en försämring av sömnkvaliteten och kan vara en av de mekanismer som påverkar minnesstörningar vid åldrande och Alzheimers sjukdom [17] .
För att minska nivån av Aβ42 pågår en sökning efter läkemedel som förhindrar dess bildning i hjärnan eller tar bort redan bildade plack i vävnaderna. Dessa studier genomförs inom tre huvudområden: hur man förhindrar bildandet av Aβ42, hur man rensar redan ackumulerade plack av Aβ42 och hur man förhindrar Aβ42-oligomerisering. År 1995 lyckades forskare utveckla en linje av transgena möss med en muterad human APP-gen, i hjärnan som amyloidplack ackumulerades [18] . Dessa möss presterade sämre på uppgifter som krävde memorering av information, och de blev en modell för att studera verkan av lovande anti-amyloidläkemedel. Än så länge har dock inga läkemedel som testats på möss visat sig vara effektiva på människor. En möjlig orsak till misslyckandet med att överföra resultat från musstudier till människor kan vara skillnaden i neurokemi och patofysiologi mellan mus- och mänskliga neuroner. År 2014 lyckades en grupp forskare under ledning av Tanzi Rudolph och Kim Doo-yong skapa en tredimensionell kultur av mänskliga celler in vitro , där neurodegenerativa förändringar associerade med beta-amyloider, såväl som taupatier , reproduceras på ett accelererat sätt. tempo [19] . Denna prestation anses vara en av de mest lovande när det gäller snabb utveckling och testning av läkemedel som kan förhindra utvecklingen av Alzheimers sjukdom hos människor, och dess författare inkluderades i Time 100 -listan över de 100 mest inflytelserika personerna 2015 [20 ] .
Läkemedelsutvecklingsstrategier som syftar till att förhindra ackumulering av amyloidplack vid Alzheimers sjukdom inkluderar att minska koncentrationen av amyloidogena proteiner genom att hämma eller modulera sekretaser , speciellt BACE1 , proteolys av Aβ av neprilysin eller katalytiska antikroppar, och avlägsna amyloider genom immunisering [21] .