| Virilisering inducerad av gestagener |
|---|
Gestageninducerad virilisering är maskuliniseringen av vulva hos det kvinnliga fostret som orsakas av moderns användning av androgener eller höga doser av vissa svagt androgena syntetiska gestagener (progestiner) strukturellt relaterade till testosteron i vissa stadier av graviditeten [1] [2] .
Om exponering sker mellan 8:e och 12:e graviditetsveckan kan fusion av labioscrotala och urogenitala veck och förstoring av klitoris inträffa. Endast klitorisförstoring kan inträffa om exponering sker efter 12:e graviditetsveckan [1] [2] [3] [4] . I vissa fall kan detta leda till utveckling av en mellanliggande typ av könsorgan hos ett barn [1] .
Maskulinisering av den kvinnliga vulva uppstår vanligtvis på grund av abnormiteter i enzymerna som är involverade i biosyntesen av binjuresteroider, vilket resulterar i medfödd binjurehyperplasi ( CAH ). Fetal maskulinisering av de kvinnliga yttre könsorganen på grund av moderns användning av androgena steroider är mycket mindre vanligt [3] [4] .
Maskulinisering av de kvinnliga yttre könsorganen hos fostret på grund av moderns användning av androgena steroider är i allmänhet mindre märkbar än vid CAH och orsakar, till skillnad från CAH, inte progressiv virilisering [5] .
Graden av maskulinisering av det kvinnliga fostrets yttre könsorgan beror på läkemedlet och dess dos [1] .
Den enda könssteroid som för närvarande används av kvinnor som kan orsaka virilisering av kvinnliga foster är androgenen danazol , ett derivat av etisteron (etynyltestosteron) [1] .
Maskulinisering av vulvan hos det kvinnliga fostret sker så tidigt som 200 mg/dag danazol, medan den vanliga startdosen när danazol används för att behandla svår endometrios är 800 mg/dag [1] .
GestagenVanligtvis viriliserar pregnanderivat (t.ex. progesteron, dydrogesteron, hydroxiprogesteronkaproat, medroxiprogesteronacetat, megestrolacetat) inte ens vid höga doser; Testosteronderivat (etisteron) och 19-nortestosteron (noretisteron, noretisteronacetat, etc.) tenderar att virilisera, men det finns undantag (t.ex. norethinodrel, allylestrenol) [1] .
De enda gestagener som för närvarande används under graviditet (t.ex. för att stödja det luteala systemet i IVF-protokoll eller för att förhindra för tidig födsel hos gravida kvinnor med en historia av minst en spontan prematur födsel): progesteron, hydroxiprogesteronkaproat, dydrogesteron och allylestrenol [6] .
Doserna av 19-nortestosteroner som krävs för virilisering är 10 till 20 mg/dag, vilket är långt över doserna som är associerade med oavsiktlig exponering för preventivmedel under graviditeten [1] . Således har maskulinisering av vulvan hos kvinnliga foster på grund av progestinexponering under graviditeten oftast bara förekommit tidigare [1] [6] .
De första läkemedlen som rapporterades orsaka fostermaskulinisering var androgenerna methandriol och metyltestosteron i mitten av 1950-talet [5] [7] .
Den 21 juni 1976 godkände FDA androgen danazol (Danocrine), ett etisteronderivat , för behandling av endometrios , med en varning om att dess användning under graviditet är kontraindicerad på grund av risken för maskulinisering av vulva hos kvinnliga foster [8 ] .
Den första rapporten om maskulinisering av fostrets vulva hos ett kvinnligt spädbarn född av en mamma som av misstag fick danazol under graviditeten publicerades 1981 [9] .
Mellan 1975 och 1990 mottog Winthrop Laboratories, tillverkare av Danocrine, 129 rapporter om danazol-exponerade gravida kvinnor över hela världen, med 94 fullbordade graviditeter och 57 kvinnliga spädbarn, varav 23 (40%) var viriliserade och hade klitoromegali , och gefusnitourlabia. sinusbildning, vilket gör att en del av dessa barn senare behöver genital rekonstruktionskirurgi. Det är troligt att den verkliga incidensen är mycket mindre än 40 %, eftersom många fall med ett normalt utfall inte skulle rapporteras. Inga genitala anomalier har rapporterats där danazolbehandlingen avbröts före 8:e graviditetsveckan [10] .
Varningarna mot användning av danazol ökade gradvis under 1980-talet. 1991 krävde FDA en "boxad varning" som anger att användningen av danazol under graviditet är kontraindicerad eftersom exponering för danazol in utero kan leda till androgena effekter på det kvinnliga fostret, vilket orsakar maskulinisering av vulva. Den inramade varningen rekommenderar ett graviditetstest omedelbart innan behandling med danazol påbörjas och användning av en icke-hormonell preventivmetod under behandlingen [11] [12] .
Sedan 2000 har det publicerats rapporter om fetal maskulinisering av de yttre könsorganen hos kvinnor i [7] :
På 1940-talet visade vissa studier att progesteron kunde förebygga hotet om abort, men biotillgängligheten av progesteron via piller är låg och injektioner av progesteron kan vara smärtsamma, så oralt aktiva progestiner försökte börja med etisteron, och sedan andra progestiner när de blev tillgänglig:
De första rapporterna om fall av maskulinisering av vulva hos nyfödda kvinnor födda av mödrar som fick höga doser av etisteron och höga doser av noretisteron (17α-etynyl-19-nortestosteron) under graviditeten för att förhindra missfall publicerades 1957 respektive 1958. [14] [15] .
I en JAMA-artikel publicerad i mars 1960 rapporterade pediatrisk endokrinolog Lawson Wilkins 34 fall av maskulinisering av vulva hos spädbarn födda mellan 1950 och 1959 av mödrar som fick höga doser (20-250 mg/dag) av etisteron för att förhindra abort. och 35 fall. av fostermaskulinisering av vulvan hos kvinnliga spädbarn födda mellan 1957 och 1959 till mödrar som behandlats med höga doser (10–40 mg/dag) noretisteron för att förhindra missfall [16] .
1961 lade Ciba och Parke-Davis till information om sambandet mellan etisteron och noretisteron med maskulinisering av det kvinnliga fostrets yttre könsorgan i försiktighetsdelen av deras tillkännagivanden till läkare [17] [18] .
I en klinisk studie publicerad i oktober 1962 i American Journal of Obstetrics and Gynecology rapporterades maskulinisering av vulva hos 14 av 59 kvinnliga spädbarn (24 %) födda av mödrar som påbörjade behandling med höga doser noretisteron (10-40 mg) / dag) för att förhindra missfall under de första 12 veckorna av graviditeten (11 spädbarn hade en lätt förstoring av klitoris, 1 hade en markant förstoring av klitoris, 2 spädbarn hade en förstoring av klitoris och partiell sammansmältning av labioscrotala veck ); Maskulinisering av vulva hos 1 av 23 nyfödda flickor födda av mödrar som påbörjade behandling med höga doser noretisteron (10-40 mg/dag) för att förhindra missfall efter 12:e graviditetsveckan (1 barn med lätt klitorisförstoring föddes till en mamma som påbörjade behandling med noretisteron vecka 13) [19] .
1964 reviderade Parke-Davis förskrivningsinformationen för norlintin (noretisteron) och norlutatat (noretisteronacetat) för att utesluta användningen av dem vid infertilitet och hotad abort, och lade till graviditet som kontraindikation för deras användning på grund av möjligheten till maskulinisering av de yttre könsorganen. kvinnligt foster [20] .
1977 fastställde FDA att det inte fanns tillräckliga bevis för att gestagener (inklusive progesteron, dydrogesteron och 17α-hydroxiprogesteronkaproat) var effektiva vid behandling av hotad abort och drog tillbaka godkännandet för denna indikation [21] .
Sedan 2000 har det publicerats rapporter om fostermaskulinisering av vulvan hos kvinnor [7] :
Den 22 juli 1977 utfärdade FDA ett varningsmeddelande om alla gestagenpreparat (förutom preventivmedel) för att varna för användning av dem under de första fyra månaderna av graviditeten på grund av rapporter om icke-genitala fosterskador [21] [22] [23 ] [24] [25] .
Den 12 januari 1989, efter att ha fastställt att gestagener inte orsakar icke-genitala fosterskador, utfärdade FDA ett meddelande om att ompröva rekommendationer för alla gestagenpreparat (förutom preventivmedel) för att varna för användning av dem under de första fyra månaderna av graviditeten, pga. till tidigare rapporter om genitala fosterskador (ökad risk för hypospadi hos manliga foster och mild virilisering av vulvan hos kvinnliga foster) [21] [22] [23] [24] [25] .
Den 16 november 1999 utfärdade FDA en varning från och med den 16 november 2000, som tog bort (efter 22 år) varningen för alla gestagenläkemedel eftersom den inte matchade de senaste uppgifterna om läkemedelseffekter [21] [22] [ 23] [24] [25] .