| GABA A -receptor | |
|---|---|
| Notation | |
| PDB | 4COF |
| Information i Wikidata ? | |
GABA A -receptor är en ligandberoende jonkanal i nervsystemets kemiska synapser som hämmar överföringen av nervexcitation och kontrolleras av GABA ( hjärnans huvudsakliga neurotransmittor ). Det är, tillsammans med GABAC -receptorn , en av två jonotropa GABA-receptorer som är ansvariga för kroppens svar på gamma-aminosmörsyra . Förutom GABA-bindningsstället innehåller receptorkomplexet allosteriska segment som kan binda bensodiazepiner , barbiturater , etanol , furosemid , neurosteroider och pikrotoxin .
Jonotropa GABAA - receptorer isolerades först från nötkreaturshjärnan 1987, och deras struktur bestämdes sedan för att bestå av två subenheter . Men senare, tack vare molekylära kloningstekniker , isolerades ett stort antal olika subenheter som kan vara en del av denna receptor. Listan över underenheter inkluderar sju distinkta familjer, av vilka många innehåller mer än ett protein. Dessa är familjerna, α (6 isoformer ), β (tre isoformer), γ (tre isoformer), och δ , ε, π och θ (en isoform vardera). Homologi (likhet) i aminosyrasekvenser mellan isoformer av samma familj når minst 70 %, medan den mellan medlemmar av olika familjer är mindre än 40 %; För detaljer om egenskaperna hos receptorer som bildas av olika kombinationer av subenheter, se Tabell 1.
Varje fungerande GABAA - receptor är en heteropentamer, där alla fem subenheter har samma tertiära struktur. Denna struktur består i närvaro av en stor N-terminal domän , vars karakteristiska egenskap för denna typ av receptor är en disulfidbrygga mellan två cysteinrester ( den så kallade "cys-cys-loopen") - en egenskap gemensamt för alla jonkanalreceptorer. Också på den N-terminala domänen finns många bindningsställen för olika ligander och ett ställe som aktiverar receptorn när GABA -molekyler binder till den .
Den N-terminala domänen följs av fyra transmembrandomäner (TM1-4), bland vilka TM2 introducerar den inre beklädnaden av jonkanallumen. Mellan TM3- och TM4-domänerna finns en stor intracellulär region som innehåller segment som används för fosforylering av proteinkinaser, såväl som fästställen för många fixerande och ledande proteiner. Bakom TM4-domänen finns en mycket kort C-terminal. I allmänhet är antalet aminosyrarester som utgör den tertiära strukturen av en subenhet cirka 400.
Det stora antalet GABAA - receptorsubenhetstyper (totalt 16) resulterar i ett stort antal strukturellt distinkta GABAA - receptorer som teoretiskt kan bildas av dem. Men praktiskt taget in vivo är nivån av mångfald av funktionella GABAA - receptorer mycket mindre. Tack vare komplexa molekylärbiologiska studier fann man vilka kombinationer av subenheter som kan bilda funktionella GABAA - receptorer – se tabell 1. Det bör noteras att inte alla artificiellt syntetiserade normalt fungerande former av receptorer som anges i tabellen för närvarande finns i hjärnan.
Studier av rekombinanta GABAA - receptorer har visat att de funktionella egenskaperna hos GABAA - receptorer till stor del bestäms av sammansättningen av receptorsubenheterna. I allmänhet kan följande regelbundenheter anses vara bevisade:
Det antas för närvarande att det GABA-bindande segmentet på GABAA - receptorn inkluderar aminosyrarester från både a- och p-subenheterna. Samtidigt, i sammansättningen av β-subenheten för bildandet av GABA-bindningsstället, är två domäner kritiska, innehållande aminosyrorna Y G Y T (enbokstavskod, se artikeln " aminosyra ") - resterna 157-160 av p2 - subenheten (hädanefter betecknar bokstaven aminosyrorna med enkelbokstavskod, numret är numret på resten i molekylens kedja, utgående från N-terminalen); och även YGSY är resterna 202-205 . Men enligt vissa teorier kan den senare domänen vara associerad med mekanismen för konformationell överföring under öppningen av jonkanalen, och inte med själva GABA-bindningsstället. Resterna listade ovan interagerar med resterna F 64, R 66, S 68, R 120 i ai -subenheten - sålunda bildas det GABA-bindande segmentet på kontaktytan av a- och a-subenheterna .
Rekombinanta receptorstudier har visat att den samtidiga närvaron av α- och y-subenheter är nödvändig för möjligheten av allosterisk reglering av GABAA - receptorn av bensodiazepiner . Flera kritiska aminosyrarester, H 101 i ai - subenheten och F77y2 - subenheten , har identifierats som påverkar bindningsaktiviteten.
Dessutom spelar T 142-resten av y2 - subenheten en viktig roll , vilket påverkar effektiviteten av bensodiazepiner. Intressant nog är F77 - resten av y2 -subenheten homolog med F64 av ai - subenheten , vilket har ett aktivt inflytande på effekten av GABA. Således kan det bensodiazepinbindande segmentet beläget på ytan mellan a- och y-subenheterna ha utvecklats från ett agonistbindningsställe (d.v.s. GABA).
Uppsättningen av subenheter som bildar den nativa receptorn, särskilt med avseende på de olika isoformerna av y- och α-subenheterna, kan också påverka farmakologin för bensodiazepiner. Ligander av bensodiazepinserien kan fungera som partiella eller fullständiga agonister, vilket förstärker verkan av GABA; som antagonister som inte har någon effekt på verkan av GABA, men som förhindrar verkan av bensodiazepinagonister; och som partiella eller fullständiga omvända agonister som hämmar receptoraktivering av GABA genom att verka på bensodiazepinstället. Effekterna av omvända agonister kan hämmas av bensodiazepinantagonister. Receptorer som inkluderar al- och βiy2 - subenheterna (där i=1-3) har en hög affinitet för bensodiazepiner, diazepam , CL218872 och zolpidem (ofta hänvisade till som första typ av receptorer eller ligander). CL218872 och zolpidem har mycket lägre affinitet för receptorer som innehåller α2-α3 och α5β och γ2 subenheter ( typ II receptorer ) . Nästa grupp av receptorer, α4- och α6βіy2-receptorer, är diazepam-okänslig, men kan binda den partiella inversa agonisten, Ro-15-4513. α4- och α6 - subenheterna saknar H101 -aminosyraresten som är kritisk för α1 , som ersätts av agrinin . Sådana diazepamkänsliga receptorer kallas typ 3-receptorer.
Receptorns p-subenheter ansågs först vara farmakologiskt inaktiva; nyligen genomförda studier har dock visat att deras närvaro i den nativa receptorn är ett kritiskt villkor för dess funktion, och olika konformationer av β-subenheter kan påverka effekten av ligander som inte är direkt associerade med dessa subenheter (till exempel effekterna av loreclesol ). I alla för närvarande kända fall av påverkan på effekterna av GABAA - receptorligander genom dess β-subenheter, beror skillnaden i receptorsvar på mutationer (det vill säga substitutioner) av samma aminosyrarest - vid position 290 i TM 2 segment . När det gäller β 1 -subenheten är denna plats upptagen av serin och effekten av loreklesol förändras inte eller hämmas; i fallet med β2 - subenheten är asparagin lokaliserat på detta ställe , vilket signifikant potentierar (ökar) effekten av loreklesol och ett antal andra föreningar.
En annan rest som starkt påverkar känsligheten hos αβ-omslutande GABAA- receptorer är H 267, som är belägen på den yttre delen av TM 2 -domänen . Denna histidinrest utgör en del av det Zn2 + -bindande segmentet , vilket gör receptorn mottaglig för inhibering av zinkjoner vid en koncentration av cirka 100 nM. Lokaliseringen av denna aminosyrarest i receptorns kloridkanal och det faktum att den tvåvärda zinkkatjonen kan komma in i kanalen anpassad för passage av envärda anjoner, oavsett om receptorn är aktiverad eller inte, är tecken på lokalisering av den jonselektiva delen av receptormolekylen och kanalöppningsmekanismen på motsatta änden av receptorn.
| Kombination av underenhet | Distribution och fastigheter |
| α 1 βγ 2 | Den vanligaste isoformen, ~40% av alla GABAA - receptorer; brett spridd i nervsystemets kemiska synapser . |
| α2βγ2 _ _ _ | Ganska vanlig, även utbredd. |
| α3βγ2 _ _ _ | Inte lika vanligt som de två föregående, men utbrett. |
| a4py2 / 5 _ _ | Relativt sällsynt, finns i hippocampus och thalamus. Möjligen en extrasynaptisk receptor. |
| α 5 βγ 2 | Relativt sällsynt, finns i hippocampus. |
| a6βy2/δ | Finns endast i det granulära lagret av lillhjärnan och i snäckans nervceller. Möjligen en extrasynaptisk receptor. |
| α 1 α 2-6 βγ 2 | Receptorer som innehåller två olika former av a-subenheten är sannolikt mycket sällsynta, om alls, en sådan kombination är kapabel att bilda en funktionell receptor. Deras existens kan argumenteras baserat på resultaten av immunreaktioner med användning av selektiva sera. |
| α 2 α 3-6 βγ 2 | Relativt sällsynt, om alls, kapabel att bilda funktionella receptorer. |
| α 3 α 4-6 βγ 2 | Relativt sällsynt, om alls, kapabel att bilda funktionella receptorer. |
| naturlig agonist | GABA |
| Selektiv agonist | isoguvacin |
| Antagonist | Pikrotoxin |
| Selektiv antagonist | Bikukullin |
| Modulatorer: bensodiazepiner | Potentiering |
| Barbiturater | Potentiering |
| Zn2 + ( IC50 ) | Hämning (αβ - 100-500 nM; αβγ - 100-500 mM) |
| Neurosteroider | Potentiering/hämning |
| GABA-effektivitet ( EU 50 ) | 2-30 μM |
| Joner som passerar genom kanalen | Cl - och HCO3 - |
| Receptoraktivering | Snabbt (millisekunder) |
| Desensibilisering | snabbt och djupt |
| Kanalledningsförmåga | 25-32ps |
Följande underenheter finns [1] :