Bensodiazepiner

Bensodiazepiner är en klass av psykoaktiva substanser med hypnotiska , lugnande , ångestdämpande (ångestreducerande), muskelavslappnande och antikonvulsiva effekter. Verkan av bensodiazepiner är förknippad med en effekt på GABA -receptorer (gamma-aminosmörsyra). [1] Många av dem är lugnande medel , vissa används som sömntabletter . I större eller mindre utsträckning har bensodiazepiner en antikonvulsiv effekt, några av dem används uteslutande för att bekämpa epilepsi . Bensodiazepiner är en del av en bred grupp av läkemedel som dämpar centrala nervsystemet [ 2] .

De används för att behandla och lindra symtom på mental ångest , sömnlöshet , agitation, epileptiska anfall, muskelspasmer och fysiskt abstinenssyndrom ( alkohol , droger ). Bensodiazepiner är kända för att vara effektiva vid behandling av panikattacker orsakade av användning av hallucinogena droger [3] .

Långvarig användning kan orsaka beroende och fysiskt beroende .

Historik

Det första bensodiazepinet, klordiazepoxid , syntetiserades 1955 av Leo Sternbach när han arbetade på Hoffmann-La Roche för att utveckla lugnande medel. De farmakologiska egenskaperna hos de ursprungligen erhållna föreningarna var en besvikelse, och Sternbach övergav projektet. Två år senare, i april 1957, lade den anställde Earl Reader märke till en "vacker kristallin" förening som blev över från ett stängt projekt under en allmän städning i laboratoriet. Denna förening, senare kallad klordiazepoxid, testades inte 1955 eftersom Sternbach koncentrerade sig någon annanstans. Men sedan, när den testades på djur, visade detta ämne mycket starka lugnande, antikonvulsiva och muskelavslappnande effekter. Dessa data ledde till dess snabba introduktion i klinisk praxis runt om i världen 1960 under varumärket "Librium" [4] [5] .

Diazepam syntetiserades 1959 och marknadsfördes av Hoffmann-La Roche under varumärket "Valium" 1963. Oxazepam , en metabolit av diazepam, syntetiserades 1961 av Bell. 1971 syntetiserades lorazepam , ett derivat av oxazepam, med syftet att skapa ett starkare bensodiazepin [6] . 1976 skapades midazolam , det första vattenlösliga bensodiazepinet som användes i praktiken [7] . Introduktionen av bensodiazepiner ledde till en minskning av barbituratrecept , och på 1970-talet ersatte de till stor del äldre läkemedel för lugnande och hypnotisk användning [8] .

Den nya gruppen droger möttes till en början med optimism av läkare, men så småningom började problem uppstå - särskilt på 1980-talet upptäcktes risken för missbruk . Bensodiazepinernas historia är unik genom att de ledde till historiens största grupptalan mot läkemedelstillverkare i Storbritannien , som involverade 14 000 patienter och 1 800 advokatbyråer som hävdade att läkemedelstillverkarna visste att de var beroendeframkallande, men medvetet gömde denna information från läkare. . Samtidigt fick 117 allmänläkare och 50 hälsomyndigheter skadeståndsanspråk från patienter för de skadliga effekterna av missbruk och drogabstinens . Detta har fått läkare att kräva lagligt samtycke från sina patienter och varna dem på ett adekvat sätt för riskerna för beroende och abstinens innan de påbörjar bensodiazepinbehandling [9] . Läkemedelstillverkarnas fel har inte bevisats [10] .

2010 tidigare sekretessbelagda handlingar från Medicinska forskningsrådets expertmöte(MRC, Storbritannien) visade att MRC kände till en studie som genomfördes för 30 år sedan där[ stil ] föreslog att bensodiazepiner kan orsaka hjärnskador hos vissa[ stil ] av människor som liknar de som förekommer i alkoholism , men ytterligare stora kliniska studier på detta problem utfördes inte vid den tiden. MRC avslog forskningsförslag från professor Lader på 1980-talet och 1995 professor Ashtons förslag om att studera effekterna av långtidsbensodiazepiner på hjärnan. Som svar på dessa anklagelser uppgav MRC att det alltid var öppet för förslag till forskning inom detta område, så länge de uppfyllde de krav som krävs [11] .

Även om antidepressiva medel med ångestdämpande effekter har dykt upp och medvetenheten om biverkningarna av bensodiazepiner har ökat, har antalet recept på kortverkande bensodiazepiner för behandling av ångest inte minskat nämnvärt [12] . Vid behandling av sömnlöshet är bensodiazepiner för närvarande mindre populära än icke-bensodiazepiner, som inkluderar till exempel zolpidem , zaleplon , zopiklon [13] . Icke-bensodiazepiner skiljer sig i molekylär struktur, men ändå verkar de på samma bensodiazepinreceptorer och orsakar en liknande lugnande effekt [14] .

Farmakologi

Bensodiazepiner har en liknande kemisk struktur, och deras effekter på människokroppen beror främst på den allosteriska modifieringen av en speciell typ av neurotransmittorreceptor , GABAA - receptorn , vilket ökar ledningsförmågan hos denna hämmande kanal. Detta leder till både terapeutiska och biverkningar av bensodiazepiner [15] . Andra mindre viktiga verkningsmekanismer är också kända [16] [17] .

Kemiska egenskaper

Termen "bensodiazepin" betyder det kemiska namnet på en heterocyklisk förening som bildas genom att kombinera ett bensen- och diazepinringsystem [18] : 40-3 . Enligt Hantzsch-Widman nomenklaturen är diazepin en heterocykel med två kväveatomer , fem kolatomer och maximalt möjliga antal kumulativa dubbelbindningar . Prefixet "benso-" betecknar en bensenring kopplad till en diazepinring [18] .

Icke-bensodiazepiner binder till samma GABA-receptorställe som bensodiazepiner och har liknande farmakologiska egenskaper. Även om icke-bensodiazepiner inte är strukturellt besläktade med bensodiazepiner, delar båda läkemedelsklasserna en gemensam farmakofor , vilket förklarar deras gemensamma receptorbindningsställe [19] .

Verkningsmekanism

Bensodiazepiner, som allosteriskt interagerar med GABAA -receptorer , ökar affiniteten hos gamma-aminosmörsyra ( GABA ) för dessa receptorer, vilket ökar flödet av kloridjoner till neuroner och ökar den hämmande postsynaptiska potentialen , vilket minskar nervcellers excitabilitet.

Gamma-aminosmörsyra (GABA) minskar nervcellers excitabilitet genom att binda till GABAA - receptorer [15] . GABAA -receptorn är ett heteromert proteinkomplex beläget i neuronernas synapser och består av fem subenheter, varav den vanligaste kombinationen är två α, två β och en γ (α 2 β 2 γ). Varje subenhet har många subtyper ( α1-6 , β1-3 , y1-3 , etc.). GABAA - receptorer , som bildar olika kombinationer av subtyper av subenheter, har olika egenskaper, fördelning i hjärnan, farmakologiska och kliniska effekter [20] . Dessutom är GABAA - receptorsubtyperna olika fördelade i olika delar av hjärnan. Därför kan aktivering av olika GABAA - receptorsubtyper av bensodiazepiner leda till olika farmakologiska effekter [21] .

Alla GABAA - receptorer innehåller jonkanaler , som tillåter kloridjoner att passera genom cellmembran till neuroner, och två bindningsställen för signalsubstansen GABA, och vissa undertyper av GABAA -receptorkomplex innehåller dessutom ett bensodiazepinbindningsställe . De senare kallas även bensodiazepinreceptorer.

Bensodiazepiner binder vid gränsytan mellan α- och y-subenheterna av GABAA - receptorer. Vidfästning kräver också att a-subenheterna innehåller en histidinaminosyrarest ( dvs ai , a2 , a3 och a5 ) . Av denna anledning visar bensodiazepiner inte affinitet för GABAA -receptorer som innehåller α4- och α6 - subenheter med en argininrest [ 22] .

Efter bindning låser bensodiazepinliganden GABAA -receptorn till en konformation där den har en större affinitet för GABA-neurotransmittorn. Samtidigt blir öppningen av jonkanaler mer frekvent, genom vilka kloridjoner kommer in genom cellmembran till neuroner. Det finns en hyperpolarisering av det postsynaptiska membranet och nervcellers motståndskraft mot excitation.

Den hämmande effekten av GABA förstärks, vilket leder till lugnande och anxiolytiska effekter. Dessutom kan olika bensodiazepiner ha olika affiniteter för bensodiazepinreceptorer med olika kombinationer av subenheter. Till exempel har bensodiazepiner med hög affinitet för α 1 -subenheten en mer uttalad hypnotisk effekt, medan bensodiazepiner med högre affinitet för α 2- och/eller α 3 -subenheterna har en god anxiolytisk effekt [23] . Dessutom är effekten av bensodiazepiner dosberoende. När dosen ökar uppträder de centrala effekterna i följande ordning: antikonvulsiva, ångestdämpande, mild sedering, minskad koncentration, intellektuell hämning, amnesi , djup sedering, avslappning , sömn [24] :84 .

Bensodiazepiner interagerar också med perifera bensodiazepinreceptorer, som huvudsakligen finns i det perifera nervsystemet , neuroglia [25] . Dessa perifera receptorer är inte strukturellt relaterade till GABAA - receptorer. De modulerar immunförsvaret och deltar i kroppens svar på skador [16] [26] . Dessutom fungerar bensodiazepiner som svaga adenosinåterupptagshämmare . Det föreslås att deras antikonvulsiva, anxiolytiska och muskelavslappnande effekter delvis kan förmedlas av denna mekanism [17] .

Farmakokinetik

Det finns 3 grupper av bensodiazepiner beroende på deras halveringstid . Vissa bensodiazepiner, såsom diazepam och klordiazepoxid, har långtidsverkande aktiva metaboliter som metaboliseras till desmetyldiazepam. Desmetyldiazepam har en halveringstid på 36-200 timmar, och flurazepam med den huvudsakliga aktiva metaboliten desalkylflurazepam har en halveringstid på 40-250 timmar. Dessa långtidsverkande metaboliter är partiella agonister [27] [28] .

Applikation

Bensodiazepiner har lugnande, hypnotiska, ångestdämpande, antikonvulsiva, muskelavslappnande och amnestiska effekter [29] [30] och är indicerade för alkoholberoende, epileptiska anfall, ångest , panikattacker , agitation och sömnlöshet [31] :189 . De flesta tas oralt , men de kan också ges intravenöst , intramuskulärt eller rektalt .

Panikångest

På grund av deras effektivitet, goda tolerabilitet och snabba insättande av ångestdämpande verkan, används bensodiazepiner ofta för att behandla ångest förknippad med panikångest [32] . Det råder dock oenighet bland experter om långvarig användning av bensodiazepiner för behandling av panikångest. Vissa anser att bensodiazepiner inte är effektiva för långtidsanvändning [33] , andra att de borde vara det valda läkemedlet för behandling av resistenta fall [34] eftersom de är lika effektiva vid långvarig användning som selektiva serotoninåterupptagshämmare [ 34] 35] .

American Psychiatric Association (APA) riktlinjer [35] noterar att bensodiazepiner i allmänhet tolereras väl och deras användning i den initiala behandlingen av panikångest har stötts av ett flertal kontrollerade studier. APA hävdar att det inte finns tillräckliga bevis för fördelen med en behandling framför en annan för panikångest. Valet mellan bensodiazepiner, selektiva serotoninåterupptagshämmare , serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare , tricykliska antidepressiva medel eller psykoterapi bör baseras på patientens medicinska historia , preferenser och andra individuella överväganden. Fördelen med bensodiazepiner är den snabbare lösningen av ångestsymtom än antidepressiva. Nackdelen är möjligheten att utveckla bensodiazepinberoende.

APA rekommenderar inte bensodiazepiner för individer med symtom på depression eller nyligen missbruk. APA:s riktlinjer anger att läkemedelsbehandling mot panikångest i allmänhet bör fortsätta i minst ett år och att klinisk erfarenhet visar att bensodiazepiner kan fortsätta för att förhindra återfall . Även om stora frågor har väckts om utvecklingen av bensodiazepintolerans och abstinens , finns det inga tecken på signifikant dosökning hos patienter som får bensodiazepiner under lång tid. För många av dessa patienter förblir kontinuerliga doser av bensodiazepiner effektiva i flera år [35] .

National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) i Storbritannien , efter att ha sammanställt en systematisk översikt , kom till en annan slutsats. Granskningsförfattarna ifrågasatte riktigheten av icke - placebokontrollerade studier och baserat på resultaten från placebokontrollerade studier rekommenderar NICE inte användning av bensodiazepiner under mer än 2–4 veckor, eftersom tolerans och fysiskt beroende utvecklas snabbt, med abstinenssymptom inklusive återhämtning av ångest som uppträder efter att ha använt dessa läkemedel i 6 veckor eller mer [33] [36] . Bensodiazepiner fortsätter dock att förskrivas för långtidsbehandling av ångestsjukdomar , även om selektiva serotoninåterupptagshämmare i kombination med kognitiv beteendeterapi , såväl som nyare läkemedel (serotonin- och noradrenalinåterupptagshämmare, pregabalin ) rekommenderas som läkemedel för dessa störningar [37] . NICE anser att långvarig användning av bensodiazepiner för behandling av panikångest med eller utan agorafobi är oacceptabel, har ingen långsiktig effekt och rekommenderas därför inte i kliniska riktlinjer. Psykologiska terapier , såsom kognitiv beteendeterapi, rekommenderas som förstahandsterapi för panikångest; bensodiazepiner har visat sig störa den terapeutiska effekten av dessa behandlingar [33] .

Bensodiazepiner ges vanligtvis oralt, men i mycket sällsynta fall kan lorazepam eller diazepam ges intravenöst vid behandling av panikattacker [31] .

Generaliserat ångestsyndrom

Bensodiazepiner är effektiva vid korttidsbehandling av generaliserat ångestsyndrom (GAD), men har inte visat sig vara effektiva på lång sikt [38] . Enligt National Institute of Health and Clinical Excellence kan bensodiazepiner användas för att snabbt lindra GAD vid behov. De bör dock inte förskrivas i mer än 2-4 veckor. Endast antidepressiva medel rekommenderas av NICE för långtidsbehandling av GAD [39] .

Dessutom rekommenderar Canadian Psychiatric Association (CPA) bensodiazepinerna alprazolam , bromazepam , lorazepam och diazepam endast som andrahandsläkemedel om behandling med två olika antidepressiva medel har misslyckats. Bensodiazepiner kan dock användas under en kort tidsperiod för att lindra svår ångest och agitation . CPA-riktlinjerna noterar att efter 4-6 veckors användning kan effekten av bensodiazepiner sjunka till placebonivåer och att bensodiazepiner är mindre effektiva än antidepressiva medel för att kontrollera idisslande ångest, huvudsymptomet på GAD. Men i vissa fall kan långtidsbehandling med bensodiazepiner som komplement till antidepressiva läkemedel vara motiverad [40] .

Sömnlöshet

Bensodiazepiner kan användas för korttidsbehandling av sömnlöshet . Användning av dem i mer än 2-4 veckor rekommenderas inte på grund av risken för missbruk. Intermittent användning av bensodiazepiner vid lägsta effektiva dos är att föredra. De förbättrar sömnen genom att minska tiden i sängen före sänggåendet, förlänga sömntiden och generellt minska vakenheten [41] [42] . Men de försämrar sömnkvaliteten genom att öka lätt sömn och minska djupsömnen. Andra nackdelar med sömnmedel, inklusive bensodiazepiner, inkluderar möjlig utveckling av tolerans mot deras effekter, återkommande sömnlöshet, en minskning av perioden av icke-REM-sömn och utvecklingen av ett abstinenssyndrom, som kännetecknas av återkommande sömnlöshet och en lång period av rastlöshet och spänning [43] [44] .

Snabbverkande bensodiazepiner med kort halveringstid , såsom triazolam , temazepam , rekommenderas för behandling av sömnlöshet [42] . Långverkande bensodiazepiner som nitrazepam och diazepam har kvarvarande effekter som kan kvarstå till nästa dag och rekommenderas i allmänhet inte vid sömnlöshet [41] .

Det är fortfarande oklart om de nya icke-bensodiazepin-sömnmedel ( Z-droger ) kommer att vara bättre än kortverkande bensodiazepiner. Effektiviteten av dessa två grupper av läkemedel är densamma [41] [44] . Enligt US Agency for Healthcare Research and Quality indikerar en indirekt jämförelse att biverkningar av bensodiazepiner kan förekomma ungefär dubbelt så ofta som icke-bensodiazepiner [44] . Detta kan göra icke-bensodiazepiner att föredra för långtidsbehandling av sömnlöshet [42] . NICE UK hittade dock inga avgörande bevis för Z-läkemedel. NICE-granskningen konstaterar att kortverkande Z-läkemedel har jämförts felaktigt i kliniska prövningar med långverkande bensodiazepiner. Det har inte gjorts några studier som jämför kortverkande Z-läkemedel med motsvarande dos av kortverkande bensodiazepiner. Baserat på detta rekommenderade NICE att sömnmedicin skulle väljas utifrån kostnad och patientpreferens [41] .

Det finns en uppfattning om att långvarig användning av sömnmedel och deras frekventa förskrivning är förknippad med onödiga risker, särskilt för äldre, och är skadligt för den allmänna befolkningens hälsa [45] .

Epileptiska anfall

Långvariga konvulsiva epileptiska anfall  är en medicinsk nödsituation. Det kan behandlas med snabbverkande bensodiazepiner, som är kraftfulla antikonvulsiva medel . På sjukhusmiljön är intravenös lorazepam (på grund av den snabbare insättande verkan) och diazepam (på grund av den längre verkan) de valda läkemedlen i denna situation. Utanför sjukhuset praktiseras inte intravenös administrering, och därför finns metoder för rektal administrering av diazepam eller (på senare tid) buckal (genom kinden) administrering av midazolam. Det senare sättet är enklare och mer socialt acceptabelt [46] [47] .

När bensodiazepiner först dök upp, antogs de entusiastiskt för behandling av alla former av epilepsi. Dåsighet och tolerans har dock orsakat problem i samband med deras fortsatta användning, och för närvarande anses inte läkemedel i denna grupp som läkemedel för långtidsbehandling av epilepsi [48] . Klobazam och klonazepam används i stor utsträckning för behandling av epilepsi [48] . Clobazam är också användbart för att förebygga mycket kortvariga anfall och för menstruationsepilepsi [48] .

Utsättning av bensodiazepiner efter långvarig användning vid epilepsi kräver ytterligare försiktighet på grund av risken för rebound-syndrom i form av återfall av anfall. Därför bör dosen minskas gradvis under en period av sex månader eller längre [47] .

Abstinensalkoholsyndrom

Klordiazepoxid  är det vanligaste bensodiazepinet för alkoholavgiftning [ 49] , men diazepam , lorazepam , gidazepam , oxazepam , fenazepam kan användas som alternativ. De används för att avgifta personer som är motiverade att sluta dricka och ordineras under en kort tidsperiod för att minska risken att utveckla bensodiazepintolerans och -beroende [31] :275 .

Bensodiazepiner är det föredragna valet vid behandling av alkoholabstinenssyndrom , särskilt för att förebygga och behandla farliga komplikationer, kramper och dämpning av allvarligt delirium [50] . Lorazepam är det enda bensodiazepinet med förutsägbar intramuskulär absorption och är det mest effektiva vid förebyggande och behandling av akuta anfall [51] .

Andra läsningar

Inom veterinärmedicin

Bensodiazepiner används i veterinärpraktik som valfria läkemedel vid behandling av anfall, status epilepticus och stelkramp , såväl som underhållsbehandling för epilepsi (särskilt hos katter) [59] [60] [61] . De används ofta i små och stora djur (hästar, grisar, nötkreatur , exotiska och vilda djur) för deras ångestdämpande och lugnande effekter, som premedicinering, för induktion av anestesi och som ett komplement till anestesi [59] [62] .

Kontraindikationer

På grund av den muskelavslappnande effekten kan bensodiazepiner orsaka andningsdepression. Av denna anledning är de kontraindicerade hos personer med myasthenia gravis , sömnapné , obstruktiv bronkit och KOL [63] [64] . Bensodiazepiner bör användas med försiktighet hos personer med personlighetsstörningar eller mental retardation på grund av frekventa paradoxala reaktioner [63] [64] . Vid depression kan de orsaka suicidbenägenhet [65] och används ibland för suicidala överdoser [ 64] . Personer som missbrukar alkohol, opioider och barbiturater bör undvika användning av bensodiazepiner, eftersom det finns risk för livshotande interaktioner med dessa substanser [66] .

Graviditet och amning

I amerikanska FDA klassificeras bensodiazepiner som kategori D eller X, vilket indikerar en allvarlig risk för dessa läkemedel under graviditeten [67] .

Användning av bensodiazepiner under graviditet har associerats med en liten ökning (från 0,06 till 0,07%) av risken för gomspalt hos nyfödda, men vissa studier har inte funnit ett samband mellan bensodiazepiner och utvecklingen av gomspalt. Deras användning kort före förlossningen kan leda till medfödd amyotoni, där den nyfödda upplever hypotoni , hypotermi , letargi , andningssvårigheter och matningssvårigheter [68] [69] . Fall av abstinenssyndrom har beskrivits hos nyfödda som var kroniskt exponerade för bensodiazepiner in utero. Detta syndrom är svårt att känna igen eftersom det inte uppträder förrän några dagar efter födseln, till exempel 21 dagar för klordiazepoxid. Symtomen inkluderar tremor , ökad muskeltonus, hyperreflexi , hyperaktivitet och kräkningar, och det kan ta upp till 3-6 månader att uppträda [68] [70] . Om användningen av bensodiazepiner under graviditeten fortfarande är nödvändig, bör säkrare läkemedel som diazepam eller klordiazepoxid väljas, och mer skadliga läkemedel som alprazolam eller triazolam rekommenderas inte . Att använda en låg effektiv dos under en kort tidsperiod minimerar risken för det ofödda barnet [71] .

Bensodiazepiner bör också undvikas under amning [72] :54 : dessa läkemedel går lätt över i mjölk och kan orsaka hypotoni, letargi och dåsighet hos nyfödda [72] :172 .

Äldre patienter

Fördelarna med bensodiazepiner är minimala och riskerna är högre hos äldre [73] [74] . Äldre personer har en ökad risk för missbruk och är mer mottagliga för biverkningar som minnesproblem, sedering under dagtid, försämrad motorisk koordination och ökad risk för trafikolyckor och traumatiska fall [75] . Effekterna av långvarig bensodiazepinanvändning och bensodiazepinberoende i hög ålder kan likna demens , depression eller ångestsyndrom och utvecklas över tiden. Den negativa effekten på kognitiva funktioner (kognition) kan misstas för effekterna av ålderdom. Bensodiazepiner bör användas med försiktighet hos äldre och endast under en kort period vid låga doser [76] [77] . Hos äldre föredras kort- och medellångverkande bensodiazepiner som oxazepam och temazepam. De starka bensodiazepinerna alprazolam och triazolam samt långtidsverkande bensodiazepiner rekommenderas inte till äldre på grund av ökade biverkningar. Icke-bensodiazepiner som zaleplon och zolpidem och lågdos lugnande antidepressiva medel används ibland som alternativ till bensodiazepiner [77] [78] .

Bensodiazepiner ordineras ibland för att behandla beteendesymtom på demens. Men liksom antidepressiva medel finns det få bevis för deras effektivitet, även om antipsykotika har visat en viss fördel [79] [80] . Bensodiazepinernas förmåga att försämra kognitionen, som ofta visar sig i hög ålder, kan enligt vissa data förvärra demens [81] , även om deras effekt på demens fortfarande är oklar enligt andra data [82] .

Biverkningar

De vanligaste biverkningarna av bensodiazepiner är förknippade med deras lugnande och muskelavslappnande effekter. Dessa inkluderar dåsighet, yrsel, minskad uppmärksamhet och koncentration. Förlust av koordination kan leda till fall och skador, särskilt hos äldre [63] [83] [84] [85] . Det kan också leda till dåliga köregenskaper och ökad sannolikhet för trafikolyckor [86] [87] . Minskad libido och erektil dysfunktion  är vanliga biverkningar. Depression och disinhibition (disinhibition) kan förekomma. Hypotension och andningsdepression kan förekomma vid intravenös administrering av bensodiazepiner [63] [83] . Möjlig dysartri , minskad myokardiell kontraktilitet och, som en konsekvens, hjärtminutvolym, vasodilaterande effekt ( diazepam ), saktar ner matens rörelse genom tarmarna ( klonazepam , lorazepam ) [88] . Mindre vanliga biverkningar inkluderar illamående och förändringar i aptit, dimsyn, förvirring, eufori , depersonalisering och mardrömmar. Fall av giftig leverskada har beskrivits men är mycket sällsynta [31] :183–189 . Möjlig försvagning av arbetsförmågan, minne, sömnlöshet , skakningar , hudutslag, överdriven viktökning, lågt blodtryck , hos äldre - ett kortvarigt tillstånd av förvirring [89] . Psykofarmakologisk delirium kan uppstå med bensodiazepiner i höga doser [90] . Det finns bevis för att användningen av bensodiazepiner förmodligen leder till en ökad risk för dödlighet [91] . I en väl genomförd kohortstudie av patienter med en medelålder på 55 år visade sig bensodiazepiner och liknande läkemedel fördubbla dödligheten [92] .

Bensodiazepiner kan förvärra depressiva symtom och öka risken för suicidalt beteende. Enligt kliniska observationer och prövningar kan patienter med ångest och panikångest vid behandling med bensodiazepiner senare utveckla tecken på depression [93] .

Paradoxala effekter

Ibland uppstår paradoxala reaktioner med bensodiazepiner, såsom ökade anfall hos epileptiker, [94] aggressivitet , impulsivitet, irritabilitet och suicidalt beteende. Dessa reaktioner förklaras som en konsekvens av disinhibition, det vill säga förlusten av kontroll över socialt oacceptabelt beteende. Paradoxala reaktioner är sällsynta i den allmänna befolkningen, med en incidens på 1%, vilket liknar placebo [95] [96] . De förekommer dock med större frekvens hos narkomaner, personer med borderline personlighetsstörning , barn och patienter som tar höga doser av bensodiazepiner [97] [98] . I dessa grupper är impulsiv problemlösning den kanske viktigaste riskfaktorn för disinhibition; inlärningssvårigheter och neurologiska störningar utgör också en betydande risk. De flesta rapporter om disinhibition involverar användning av höga doser och potenta bensodiazepiner [96] . Paradoxala effekter kan också uppstå efter kronisk användning av bensodiazepiner [99] .

Kognitiva effekter

Kortvarig användning av bensodiazepiner påverkar flera kognitionsområden negativt - den mest anmärkningsvärda effekten är obstruktionen av bildandet och konsolideringen av minnen av nytt material, och fullständig anterograd amnesi kan uppstå [63] . Forskare har dock motsatta åsikter om effekterna av långvarig användning. Några av författarna menar att många av de negativa korttidseffekterna fortsätter vid långvarig användning, kan till och med öka och att de inte försvinner efter utsättning av bensodiazepiner. Andra tror att kognitiv funktionsnedsättning vid kronisk användning av bensodiazepiner bara uppstår under en kort period, eller att orsaken till dessa brister inte är själva drogerna, utan de ångeststörningar som ledde till att man måste ta dem. Även om det inte finns tillräckliga vetenskapliga bevis på detta ämne, genomfördes en metaanalys av 13 små studier [100] [101] som visade att långvarig användning av bensodiazepiner är förknippad med måttliga till svåra biverkningar som påverkar alla kognitionsområden, med synnedsättning som oftast förekommer -spatialt minne. Det var också en minskning av IQ , försämrad hand-öga-koordination, informationsbehandling, verbal inlärning och koncentration. Men författarna till metaanalysen noterar själva begränsningarna i dess tillämpning.

Effekter av långvarig användning

FDA har inte godkänt bensodiazepiner för långvarig användning. Biverkningar av långvarig användning av bensodiazepiner inkluderar en allmän försämring av fysisk och psykisk hälsa , som tenderar att förvärras med tiden. Biverkningar kan vara kognitiv funktionsnedsättning , minnessvårigheter, koncentrationssvårigheter och affektiva och beteendemässiga problem. Nedsättningen kan kvarstå hos personer som har slutat ta bensodiazepiner [102] . Känslor av förvirring, svårigheter med konstruktivt tänkande, förlorat intresse för sex, hobbyer, agorafobi och social fobi , ökad ångest och depression, oförmåga att uppleva eller uttrycka känslor [103] [104] och förändrade uppfattningar om sig själv, miljö och relationer med andra kan förekomma människor [101] .

Abstinenssyndrom

Tolerans, beroende och tillbakadragande

Utvecklingen av tolerans och beroende är ett stort problem vid kronisk bensodiazepinanvändning. Toleransen visar sig i form av en försvagning av de farmakologiska effekterna och utvecklas ganska snabbt till de lugnande, hypnotiska, antikonvulsiva och muskelavslappnande effekterna av bensodiazepiner. Toleransen mot den lugnande effekten utvecklas långsammare [54] och den amnestiska effekten verkar inte förekomma i allmänhet [81] . Det finns dock motstridiga bevis angående tolerans mot den anxiolytiska effekten, med bevis för att bensodiazepiner förblir effektiva [105] , tvärtom baserad på en systematisk genomgång av litteraturen att tolerans förekommer ofta [33] [106] och vissa bevis för att ångest kan öka vid långvarig användning [54] . Frågan om tolerans mot den amnestiska effekten av bensodiazepiner är också oklart [107] . Vissa bevis tyder på att toleransen är delvis utvecklad och "minnesförsämring är begränsad till en snäv tidsperiod på 90 minuter efter varje dos" [108] .

Bensodiazepinernas förmåga att orsaka drogberoende har beskrivits brett i litteraturen. Problemet med bensodiazepinberoende och missbruk beror i första hand på onödigt långa behandlingsförlopp. Sedan 1990-talet har de flesta internationella och inhemska rekommendationer föreslagit en kraftig begränsning av behandlingstiden med dessa läkemedel till 1 månad eller till och med 1–2 veckor för att lindra akuta ångestsymtom [88] .

Utsättning av bensodiazepiner eller en kraftig minskning av dosen, även efter en relativt kort behandlingsperiod (tre till fyra veckor), kan leda till två syndrom - "rebound" och abstinens. Med "rebound"-syndromet återkommer symtom, för vilka patienten behandlas, men i en mer allvarlig form. Abstinenssyndrom - nya symtom som uppstår när du slutar ta ett bensodiazepin; detta är huvudtecknet på fysiskt beroende [108] .

Manifestationer och behandling av abstinenssyndrom

De vanligaste symtomen på bensodiazepinabstinens är: sömnlöshet, störningar i magen, darrningar , agitation, rädsla [108] , muskelsmärta, irriterad-ångest ( dysforiskt ) tillstånd [109] . Takykardi , mild systolisk hypertoni , huvudvärk [110] , irritabilitet, överdriven svettning, depersonalisering , derealisering , överkänslighet mot stimuli, depression , suicidalt beteende, psykoser , kramper och delirium kan också förekomma . Allvarliga symtom orsakas vanligtvis av abrupt eller alltför snabbt avbrott [111] . Andra riskfaktorer för abstinens, förutom abrupt utsättning, är typen av läkemedel (abstinensrisken är högre med kraftfulla läkemedel med kort halveringstid, såsom alprazolam, triazolam, lorazepam), användningstid (risken för abstinens ökar över tid), dos, diagnos (patienter med panikattacker är mer benägna att utveckla syndromet), personlighetsdrag (patienter med passivt beroende, hysteriska , somatiserade och asteniska drag är mer mottagliga för abstinenssymtom) [110] .

Eftersom abrupt utsättande av ett bensodiazepin kan vara farligt rekommenderas gradvis dosreduktion [112] . Abstinenssymtom kan förekomma vid gradvis dosreduktion, men de är vanligtvis mindre uttalade och kan kvarstå som en manifestation av ett förlängt abstinenssyndrom i flera månader efter utsättande av bensodiazepiner [113] . Ungefär 10 % av patienterna upplever ett långvarigt abstinenssyndrom, som kan kvarstå i många månader, och i vissa fall ett år eller mer [114] .

Långsam och gradvis abstinens, med hänsyn till de individuella egenskaperna och vid behov med psykologiskt stöd, är det mest effektiva sättet att behandla abstinenssyndrom. Detta syndrom korrigeras bättre när man överför fysiskt beroende patienter till motsvarande doser av diazepam, eftersom diazepam har den längsta halveringstiden av alla bensodiazepiner, metaboliseras till långverkande aktiva metaboliter och finns som svagt aktiva tabletter som kan delas upp i mindre doser [28] . Det har också fördelen att det finns i flytande form, vilket möjliggör ännu långsammare dosreduktioner [112] . Klordiazepoxid , som också har lång halveringstid och långverkande aktiva metaboliter, kan användas som ett alternativ [28] [115] .

Icke-bensodiazepiner är kontraindicerade när bensodiazepiner sätts ut eftersom de har korstolerans med bensodiazepiner och kan vara beroendeframkallande [54] . Alkohol har också korstolerans med bensodiazepiner, är giftigare och därför måste man vara försiktig så att man inte byter från ett beroende till ett annat. Fluorokinoloner bör undvikas vid utsättning , eftersom de tränger bort bensodiazepiner från sitt bindningsställe och minskar GABA-funktionen, och därigenom förvärrar abstinenssymptomen [28] . Antipsykotika rekommenderas inte för abstinens av bensodiazepin, särskilt klozapin , olanzapin eller lågpotenta fenotiaziner (t.ex. klorpromazin ), eftersom de sänker kramptröskeln och kan förvärra abstinenseffekterna; vid behov bör de användas med försiktighet [116] .

Det finns bevis för effektiviteten av kognitiv beteendeterapi vid bensodiazepinabstinenssyndrom: användningen av kognitiv beteendeterapi vid utsättningsstadiet av dessa läkemedel minskade signifikant manifestationerna av detta syndrom [88] .

Interaktion

Beroende på den metaboliska vägen kan bensodiazepiner grovt delas in i två grupper. Den största gruppen inkluderar bensodiazepiner, som metaboliseras av cytokrom P450 (CYP450) enzymer och har betydande potential för läkemedelsinteraktioner. En annan grupp av bensodiazepiner metaboliseras via glukuronidering (bindning till glukuronsyra ) och är mindre benägna att orsaka läkemedelsinteraktioner totalt sett. Sådana läkemedel inkluderar till exempel lorazepam , oxazepam och temazepam [64] .

Många läkemedel, inklusive orala preventivmedel , vissa antibiotika , antidepressiva och svampdödande medel, hämmar cytokrom P450-enzymer i levern. De bromsar elimineringshastigheten av bensodiazepiner, som metaboliseras av CYP450, vilket leder till läkemedelsackumulering och ökade biverkningar. Å andra sidan finns det läkemedel som inducerar cytokrom P450-enzymer, såsom johannesörtextrakt , rifampicin och antikonvulsiva medel karbamazepin och fenytoin , vilket påskyndar elimineringen av många bensodiazepiner och minskar deras effekter [66] [117] . När de används tillsammans med bensodiazepiner, förstärker alkohol, opioider och andra medel som dämpar centrala nervsystemet deras verkan. Detta leder ofta till ökad sedering, inkoordination, andningsdepression och andra biverkningar som kan leda till döden [66] [117] . Patienter som tar bensodiazepiner bör avstå från alkohol och andra droger och droger såsom lugnande medel , sömnmedel , barbiturater , antihistaminer och antikonvulsiva medel om de inte specifikt har ordinerats av en läkare [89] .

När bensodiazepiner kombineras med antihypertensiva medel observeras en kraftig minskning av blodtrycket. Kombinationen av bensodiazepiner med MAO-hämmare kan leda till kramper, en uttalad lugnande effekt, aggressivitet. När de kombineras med antiepileptika ändras frekvensen eller svårighetsgraden av epileptiska anfall [118] :196 .

Det finns en åsikt att antacida kan bromsa absorptionen av vissa bensodiazepiner [66] .

Överdosering

I sig själva orsakar bensodiazepiner sällan allvarliga komplikationer vid överdosering [119] ; statistik i England visade att bensodiazepiner ledde till döden i 3,8 % av alla fall av förgiftning med ett enda läkemedel [120] . Men kombinationen av dessa läkemedel med alkohol , opioider eller tricykliska antidepressiva medel ökar signifikant toxiciteten [121] [122] [123] . Äldre är mer känsliga för biverkningar av bensodiazepiner, och förgiftning kan endast inträffa vid långvarig användning [124] . Bensodiazepiner varierar i graden av toxicitet; Temazepam tros vara mest giftigt vid överdosering och i kombination med andra läkemedel [125] [126] . Symtom på överdosering av bensodiazepin kan inkludera dåsighet, sluddrigt tal , nystagmus , hypotoni , ataxi , koma , andningsdepression och hjärtstillestånd [123] . Bensodiazepiner är mycket säkrare vid överdos än barbiturater [127] .

Det finns en bensodiazepinantagonist - flumazenil . Dess rutinmässiga användning som motgift rekommenderas inte på grund av den höga risken för resedation och kramper [128] . I en dubbelblind, placebokontrollerad studie av 326 patienter upplevde 4 patienter allvarliga biverkningar och 61 % upplevde resedation efter användning av flumazenil [129] . Det finns många kontraindikationer för dess användning. Det är kontraindicerat hos patienter med en anamnes på långtidsanvändning av bensodiazepiner, hos patienter som tar substanser som sänker kramptröskeln eller kan leda till arytmier , och hos patienter med försämrade vitala funktioner [130] . En studie visade att endast 10 % av patienterna med överdosering av bensodiazepin var kvalificerade för behandling med flumazenil [131] .

Se även

Anteckningar

  1. ↑ McKernan RM; Rosahl TW, Reynolds DS, Sur C., Wafford KA, Atack JR, Farrar S., Myers J., Cook G., Ferris P., Garrett L., Bristow L., Marshall G., Macaulay A., Brown N. ., Howell O., Moore KW, Carling RW, Street LJ, Castro JL, Ragan CI, Dawson GR, Whiting PJ. Sedativa men inte ångestdämpande egenskaper hos bensodiazepiner medieras av GABA(A)-receptorn alfa1-subtyp  //  Nature Neuroscience . : journal. - 2000. - Juni ( vol. 3 , nr 6 ). - s. 587-592 . - doi : 10.1038/75761 . — PMID 10816315 .
  2. ↑ Depressiva medel och förstärkning av andra droger . Hämtad 14 november 2008. Arkiverad från originalet 7 december 2008.
  3. ↑ Leikin JB, Krantz AJ, Zell-Kanter M., Barkin RL, Hryhorczuk DO Kliniska egenskaper och hantering av berusning på grund av hallucinogena droger  // Med  Toxicol Adverse Drug Exp : journal. - 1989. - Vol. 4 , nr. 5 . - S. 324-350 . — PMID 2682130 .
  4. ↑ Sternbach LH  The benzodiazepine story  // J Med Chem : journal. - 1979. - Vol. 22 , nr. 1 . - S. 1-7 . - doi : 10.1021/jm00187a001 . — PMID 34039 .
  5. ↑ Miller NS, Gold MS Bensodiazepines: reconsidered  //  Adv Alcohol Subst Abuse. - 1990. - Vol. 8 , nr. 3-4 . - S. 67-84 . — PMID 1971487 .
  6. ↑ Ronald D. Miller MD, Lars I. Eriksson, Lee A. Fleisher MD, Jeanine P. Wiener-Kronish MD, William L. Young. Millers anestesi. - Churchill Livingstone, 2009. - 3312 sid. — ISBN 978-1416066248 .
  7. ↑ Armin Walser, Rodney I. Fryer, Louis Benjamin. Imidazo[1,5-a][1,4]bensodiazepiner. US-patent 4166185, utfärdat till Hoffmann-LaRoche 28 augusti 1979.
  8. ↑ Kortare E. Benzodiazepines // A Historical Dictionary of Psychiatry  . - Oxford University Press , 2005. - S.  41 -2. — ISBN 0-19-517668-5 .
  9. ↑ King MB Finns det fortfarande en roll för bensodiazepiner i allmänmedicin? (engelska)  // Br J Gen Pract : journal. - 1992. - Vol. 42 , nr. 358 . - S. 202-205 . — PMID 1389432 .
  10. ↑ Peart R. Memorandum av Dr Reg Peart . Bevisprotokoll . Select Committee on Health, House of Commons, Storbritanniens parlament (1 juni 1999). Hämtad 27 maj 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  11. ↑ Nina Lakhani . Droger kopplade till hjärnskador för 30 år sedan , Storbritannien: The Independent on Sunday (7 november 2010). Arkiverad från originalet den 3 september 2017. Hämtad 29 september 2017.
  12. ↑ Lader M. Effektiviteten av bensodiazepiner: fungerar de eller inte?  (engelska)  // Expert Rev Neurother : journal. - 2008. - Vol. 8 , nr. 8 . - P. 1189-1191 . - doi : 10.1586/14737175.8.8.1189 . — PMID 18671662 .
  13. ↑ Jufe, G.S. [Nya hypnotika: perspektiv från sömnfysiologi]  (engelska)  // Vertex : journal. - 2007. - Jul-Aug ( vol. 18 , nr 74 ). - S. 294-299 . — PMID 18265473 .
  14. ↑ Lemmer B.  Sömn -vakna cykeln och sömntabletter  // Fysiologi och beteende : journal. — Elsevier , 2007. — Vol. 90 , nej. 2-3 . - S. 285-293 . - doi : 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 . — PMID 17049955 .
  15. ↑ 1 2 Olsen RW, Betz H. GABA och glycin // Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects  (engelska) / Siegel GJ, Albers RW, Brady S., Price DD (red.). — 7:a. - Elsevier , 2006. - S. 291-302. — ISBN 0-12-088397-X .
  16. ↑ 1 2 Zavala F. Bensodiazepiner, ångest och immunitet  // Pharmacol Ther  : journal  . - 1997. - Vol. 75 , nr. 3 . - S. 199-216 . - doi : 10.1016/S0163-7258(97)00055-7 . — PMID 9504140 .
  17. ↑ 1 2 Narimatsu E., Niiya T., Kawamata M., Namiki A. [Mekanismerna för depression av bensodiazepiner, barbiturater och propofol av excitatoriska synaptiska överföringar förmedlade av adenosin neuromodulation]  (japanska)  // Masui. - 2006. -第55巻,第6数. —第684—691頁. — PMID 16780077 .
  18. ↑ 1 2 Moss GP Nomenclature of fused and bridged fused ring systems (IUPAC Recommendations 1998  )  // Pure Appl Chem  : journal. - 1998. - Vol. 70 , nej. 1 . - S. 143-216 . doi : 10.1351 / pac199870010143 .
  19. ↑ Madsen U., Bräuner-Osborne H., Greenwood JR, Johansen TN, Krogsgaard-Larsen P., Liljefors T., Nielsen M., Frølund B. GABA and Glutamate receptor ligands and their therapeutic potential in CNS disorders // Drug Discovery Handbok  (engelska) / Gad SC. — Hoboken, NJ: Wiley-Interscience/J. Wiley, 2005. - S. 797-907. — ISBN 0-471-21384-5 .
  20. ↑ Johnston GA GABA A -receptorfarmakologi  (engelska)  // Pharmacol Ther  : journal. - 1996. - Vol. 69 , nr. 3 . - S. 173-198 . - doi : 10.1016/0163-7258(95)02043-8 . — PMID 8783370 .
  21. ↑ Rudolph U., Möhler H. GABA-baserade terapeutiska metoder: GABA A -receptorsubtypfunktioner  //  Curr Opin Pharmacol : journal. - 2006. - Vol. 6 , nr. 1 . - S. 18-23 . - doi : 10.1016/j.coph.2005.10.003 . — PMID 16376150 .
  22. ↑ Wafford KA, Macaulay AJ, Fradley R., O'Meara GF, Reynolds DS, Rosahl TW Differentiering av rollen för gamma-aminosmörsyra typ A (GABA A ) receptorsubtyper  (engelska)  // Biochem Soc Trans : journal. - 2004. - Vol. 32 , nr. Pt3 . - S. 553-556 . - doi : 10.1042/BST0320553 . — PMID 15157182 .
  23. ↑ Hevers W., Luddens H. Mångfalden av GABAA -receptorer. Farmakologiska och elektrofysiologiska egenskaper hos GABA A -kanalsubtyper  (engelska)  // Mol Neurobiol : journal. - 1998. - Vol. 18 , nr. 1 . - S. 35-86 . - doi : 10.1007/BF02741459 . — PMID 9824848 .
  24. ↑ A.A. Bunyatyan, V.M. Mizikov, G.V. Babalyan, E.O. Borisova m.fl. Rationell farmakoanestesiologi. - Moskva: Littera, 2006. - 800 sid. - 7000 exemplar.  — ISBN 5-98216-040-7 .
  25. ↑ Arvat E., Giordano R., Grottoli S., Ghigo E. Bensodiazepines and anterior pituitary function  // J Endocrinol  Invest : journal. - 2002. - Vol. 25 , nr. 8 . - s. 735-747 . — PMID 12240908 .
  26. ↑ Zisterer DM, Williams DC Perifera bensodiazepinreceptorer  //  Gen Pharmacol. - 1997. - Vol. 29 , nr. 3 . - s. 305-314 . - doi : 10.1016/S0306-3623(96)00473-9 . — PMID 9378234 .
  27. ↑ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR Bensodiazepiner: effekter på sömn // Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics  (engelska) / Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M., Langer SZ (red.). — Informa Sjukvård, 2008. - S. 220-222. — ISBN 0-415-43818-7 .
  28. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Bensodiazepiner: hur de fungerar & hur man drar sig tillbaka (aka The Ashton Manual  ) . – 2002.
  29. ↑ Sida C., Michael C. , Sutter M., Walker M., Hoffman B.B. Integrated Pharmacology  . — 2:a. — CV Mosby, 2002. - ISBN 978-0723432210 .
  30. ↑ Olkkola KT, Ahonen J. Midazolam och andra bensodiazepiner  (engelska)  // Handb Exp Pharmacol. - 2008. - Vol. 182 , nr. 182 . - s. 335-360 . - doi : 10.1007/978-3-540-74806-9_16 . — PMID 18175099 .
  31. ↑ 1 2 3 4 5 6 Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. British National Formulary = British National Formulary (BNF 57) . - BMJ Group och RPS Publishing, 2009. - ISBN 9780853698456 .
  32. ↑ Stevens JC, Pollack MH Bensodiazepiner i klinisk praxis: övervägande av deras långvariga användning och alternativa medel  //  Journal of Clinical Psychiatry : journal. - 2005. - Vol. 66 , nr. Smidig 2 . - S. 21-27 . — PMID 15762816 .
  33. ↑ 1 2 3 4 McIntosh A, Cohen A, Turnbull N et al. Kliniska riktlinjer och evidensgranskning för panikångest och generaliserat ångestsyndrom . Nationellt samverkanscentrum för primärvården (2004). Hämtad 16 juni 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  34. ↑ Bandelow B., Zohar J., Hollander E., Kasper S., Möller HJ World Federation of Societies of Biological Psychiatry (  WFSBP //) riktlinjer för farmakologisk behandling av ångest, tvångssyndrom och posttraumatiska stressyndrom Psykiatri: tidskrift. - 2002. - Oktober ( vol. 3 , nr 4 ). - S. 171-199 . - doi : 10.3109/15622970209150621 . — PMID 12516310 .
  35. ↑ 1 2 3 Arbetsgrupp om panikångest. APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, andra upplagan (PDF) (januari 2009). Hämtad 12 juli 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  36. ↑ Barbui C, Cipriani A. Förslag till införande i WHO:s modelllista över väsentliga läkemedel av en selektiv serotoninåterupptagshämmare för generaliserat ångestsyndrom . WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health (2009). Hämtad 23 juni 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  37. ↑ Cloos JM, Ferreira V. Current use of bensodiazepines in anxiety disorders  //  Current Opinion in Psychiatry: journal. Lippincott Williams & Wilkins, 2009. - Vol. 22 , nr. 1 . - S. 90-95 . - doi : 10.1097/YCO.0b013e32831a473d . — PMID 19122540 .
  38. ↑ Martin JL, Sainz-Pardo M., Furukawa TA, Martín-Sánchez E., Seoane T., Galán C. Bensodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogenity of outcomes based on a systematisk review and meta-analyss of clinical trials  . )  / / J. Psychopharmacol. (Oxford) : journal. - 2007. - September ( vol. 21 , nr 7 ). - s. 774-782 . - doi : 10.1177/0269881107077355 . — PMID 17881433 .
  39. ↑ Klinisk riktlinje 22 (ändrad). Ångest: hantering av ångest (panikstörning, med eller utan agorafobi och generaliserat ångestsyndrom) hos vuxna inom primär-, sekundär- och samhällsvård 23–25. National Institute for Health and Clinical Excellence (2007). Hämtad 8 augusti 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  40. ↑ Canadian Psychiatric Association. riktlinjer för klinisk praxis. Hantering av ångestsyndrom  (engelska)  // Can J Psychiatry : journal. - 2006. - Juli ( vol. 51 , nr 8 Suppl 2 ). - S. 51S-55S . — PMID 16933543 . Arkiverad från originalet den 14 juli 2010. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 27 februari 2011. Arkiverad från originalet den 14 juli 2010. 
  41. ↑ 1 2 3 4 Vägledning för teknikbedömning 77. Vägledning om användningen av zaleplon, zolpidem och zopiklon för kortsiktig hantering av sömnlöshet . National Institute for Clinical Excellence (april 2004). Hämtad 26 juli 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  42. ↑ 1 2 3 Ramakrishnan K., Scheid DC Behandlingsalternativ för sömnlöshet  (engelska)  // American Family Physician : journal. - 2007. - Augusti ( vol. 76 , nr 4 ). - s. 517-526 . — PMID 17853625 .
  43. ↑ D. Maiuro PhD, Roland. Handbok för integrativ klinisk psykologi, psykiatri och beteendemedicin : perspektiv, praxis och forskning  . — Springer Publishing Company, 2009. - S. 128-130. - ISBN 0-8261-1094-0 .
  44. ↑ 1 2 3 Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M. Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Sammanfattning, bevisrapport/teknikbedömning: nummer 125 . Myndigheten för sjukvårdens forskning och kvalitet (juni 2005). Arkiverad från originalet den 6 juni 2012.
  45. ↑ Vad är det för fel med att skriva ut hypnotika? (engelska)  // Drug Ther Bull : journal. - 2004. - Vol. 42 , nr. 12 . - S. 89-93 . - doi : 10.1136/dtb.2004.421289 . — PMID 15587763 .
  46. ↑ Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnos och hantering av epilepsi hos vuxna 17–9 (2005). Hämtad 5 juni 2009. Arkiverad från originalet 27 juni 2012.
  47. ↑ 1 2 Stokes T., Shaw EJ, Juarez-Garcia A., Camosso-Stefinovic J., Baker R. Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary  care . - London: Royal College of General Practitioners, 2004. - S. 61, 64-65.
  48. ↑ 1 2 3 Shorvon SD Läkemedelsbehandling av epilepsi under ILAE:s århundrade: de andra 50 åren, 1959-2009  (engelska)  // Epilepsia : journal. - 2009. - Mars ( vol. 50 , nr Suppl 3 ). - S. 93-130 . - doi : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x . — PMID 19298435 .
  49. ↑ Ashworth M., Gerada C. ABC för mental hälsa. Missbruk och beroende--II: Alkohol  (engelska)  // BMJ  : journal. - 1997. - Vol. 315 , nr. 7104 . - S. 358-360 . — PMID 9270461 .
  50. ↑ Ebell MH Bensodiazepiner för alkoholabstinens  // American Family  Physician : journal. - 2006. - April ( vol. 73 , nr 7 ). — S. 1191 . — PMID 16623205 .
  51. ↑ Peppers MP Bensodiazepiner för alkoholabstinens hos äldre och hos patienter med leversjukdom  //  Farmakoterapi: journal. - 1996. - Vol. 16 , nr. 1 . - S. 49-57 . — PMID 8700792 .
  52. ↑ Broscheit, J.; Kranke, P. [Den preoperativa medicineringen: bakgrund och specifika indikationer för val av läkemedel]  //  Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther : journal. - 2008. - Februari ( vol. 43 , nr 2 ). - S. 134-143 . - doi : 10.1055/s-2008-1060547 . — PMID 18293248 .
  53. ↑ Devlin, JW.; Roberts, RJ. Farmakologi av vanliga analgetika och lugnande medel på intensivvårdsavdelningen: bensodiazepiner, propofol och opioider  //  Crit Care Clin : journal. - 2009. - Juli ( vol. 25 , nr 3 ). - s. 431-449 . - doi : 10.1016/j.ccc.2009.03.003 . — PMID 19576523 .
  54. ↑ 1 2 3 4 Ashton CH Diagnosen och hanteringen av bensodiazepinberoende  //  Curr Opin Psychiatry. - 2005. - Vol. 18 , nr. 3 . - S. 249-255 . - doi : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 . — PMID 16639148 .
  55. ↑ Mañon-Espaillat R., Mandel S. Diagnostiska algoritmer för neuromuskulära sjukdomar   // Clin Podiatr Med Surg . - 1999. - Vol. 16 , nr. 1 . - S. 67-79 . — PMID 9929772 .
  56. ↑ Kamen, L.; Henney, H.R.; Runyan, J.D. En praktisk översikt över tizanidinanvändning för spasticitet sekundärt till multipel skleros, stroke och ryggmärgsskada  //  Curr Med Res Opin : journal. - 2008. - Februari ( vol. 24 , nr 2 ). - s. 425-439 . - doi : 10.1185/030079908X261113 . — PMID 18167175 .
  57. ↑ En brittisk forskare har utvecklat ett läkemedel som för dig in i ett tillstånd av berusning utan hälsokonsekvenser , RTD (12 november 2013). Arkiverad från originalet den 5 mars 2016. Hämtad 7 januari 2016.
  58. ↑ Av Rebecca Burn-Callander och Zoe Cormier . Bli full utan baksmälla på syntetisk sprit  (eng.)  (22 januari 2015). Arkiverad från originalet den 28 januari 2016. Hämtad 7 januari 2016.
  59. ↑ 1 2 Merck Veterinary Manual (engelska) / Kahn CM, Line S., Aiello SE. — 9:e. - Wiley, 2005. - ISBN 978-0911910506 .
  60. ↑ Frey HH Antikonvulsiva läkemedel som används vid behandling av epilepsi  //  Probl Vet Med : journal. - 1989. - Vol. 1 , nej. 4 . - s. 558-577 . — PMID 2520134 .
  61. ↑ Podell M. Anfall hos hundar  //  Vet Clin North Am Small Animal Pract. - 1996. - Vol. 26 , nr. 4 . - P. 779-809 . — PMID 8813750 .
  62. ↑ Gross ME Tranquilizers, α 2 -adrenerga agonister, and related agents // Veterinary Pharmacology and Therapeutics  (engelska) / Adams RH (red.). — 8:a. - Iowa State University Press, 2001. -  S. 325-333 . - ISBN 0-8138-1743-9 .
  63. ↑ 1 2 3 4 5 Ballenger JC Bensodiazepinreceptoragonister och -antagonister // Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry  (engelska) / Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (red.). — 7:a. Lippincott Williams & Wilkins, 2000. - P. 2317-2323. — ISBN 0-683-30128-4 .
  64. ↑ 1 2 3 4 Meylers biverkningar av droger: International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions  / Meyler L., Aronson JK. — 15:e. - Elsevier , 2006. -  S. 429 -443. - ISBN 0-444-50998-4 .
  65. ↑ Kommittén för läkemedelssäkerhet. Bensodiazepiner, beroende och abstinensbesvär (PDF). Mediciner and Healthcare products Regulatory Agency (1988). Hämtad 28 maj 2009. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  66. ↑ 1 2 3 4 Moody D. Drug interactions with benzodiazepines // Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide  (engelska) / Raymon LP, Mozayani A (red.). - Humana, 2004. - S. 3-88. — ISBN 1-58829-211-8 .
  67. ↑ Roach SS, Ford SM Lugnande medel och hypnotika // Introduktion till klinisk farmakologi  . — 8:a. Lippincott Williams & Wilkins, 2006. - S. 236. - ISBN 978-0-7817-7595-3 .
  68. ↑ 1 2 American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics. ACOG Practice Bulletin nr. 92: Användning av psykiatriska läkemedel under graviditet och amning   // Obstet Gynecol : journal. - 2008. - April ( vol. 111 , nr 4 ). - S. 1001-1020 . - doi : 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 . — PMID 18378767 .
  69. ↑ Dolovich LR, Addis A., Vaillancourt JM, Power JD, Koren G., Einarson TR Bensodiazepinanvändning vid graviditet och större missbildningar eller oral spalt: metaanalys av kohort- och fallkontrollstudier  (engelska)  // BMJ  : journal . - 1998. - September ( vol. 317 , nr 7162 ). - s. 839-843 . — PMID 9748174 .
  70. ↑ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs. Neonatal drogabstinens  (engelska)  // Pediatrics. — American Academy of Pediatrics, 1998. - Vol. 101 , nr. 6 . - P. 1079-1088 . — PMID 9614425 .
  71. ↑ Iqbal MM, Sobhan T., Ryals T. Effekter av vanliga bensodiazepiner på fostret, det nyfödda barnet och det ammande barnet  // Psychiatr  Serv : journal. - 2002. - Vol. 53 , nr. 1 . - S. 39-49 . - doi : 10.1176/appi.ps.53.1.39 . — PMID 11773648 . Arkiverad från originalet den 27 juli 2011. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 27 februari 2011. Arkiverad från originalet den 27 juli 2011. 
  72. ↑ 1 2 Gelder M., Gat D., Mayo R. Oxford Manual of Psychiatry: Per. från engelska. - Kiev: Sphere, 1999. - T. 2. - 436 sid. - 1000 exemplar.  — ISBN 966-7267-76-8 .
  73. ↑ Tariq SH, Pulisetty S. Pharmacotherapy for insomnia   // Clin Geriatr Med . - 2008. - Vol. 24 , nr. 1 . — S. 93-105, vii . - doi : 10.1016/j.cger.2007.08.009 . — PMID 18035234 .
  74. ↑ Bain KT Hantering av kronisk sömnlöshet hos äldre personer   // Am J Geriatr Pharmacother . - 2006. - Vol. 4 , nr. 2 . - S. 168-192 . - doi : 10.1016/j.amjopharm.2006.06.006 . — PMID 16860264 .
  75. ↑ Allain H., Bentué-Ferrer D., Polard E., Akwa Y., Patat A. Postural instabilitet och därav följande fall och höftfrakturer associerade med användning av hypnotika hos äldre: en jämförande översikt   // Drugs Aging : journal. - 2005. - Vol. 22 , nr. 9 . - s. 749-765 . - doi : 10.2165/00002512-200522090-00004 . — PMID 16156679 .
  76. ↑ Bogunovic OJ, Greenfield SF Praktisk geriatrik: Användning av bensodiazepiner bland äldre patienter  // Psychiatr  Serv : journal. - 2004. - Vol. 55 , nr. 3 . - S. 233-235 . - doi : 10.1176/appi.ps.55.3.233 . — PMID 15001721 .
  77. ↑ 1 2 Jackson, Stephen G.; Jansen, Paul; Mangoni, Arduino. Förskrivning till äldre  patienter . - Wiley, 2009. - S. 47-48. - ISBN 0-470-02428-3 .
  78. ↑ Rosenthal, Thomas C.; Williams, Mark; Naughton , Bruce J. Kontorsvård geriatrik  . - Philadelphia: Lippincott Williams Wilkins, 2006. - S. 260-262. - ISBN 0-7817-6196-4 .
  79. ↑ Snowden M., Sato K., Roy-Byrne P. Bedömning och behandling av boende på äldreboende med depression eller beteendesymtom associerade med demens: en litteraturöversikt  (engelska)  // J Am Geriatr Soc : journal. - 2003. - Vol. 51 , nr. 9 . - P. 1305-1317 . - doi : 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x . — PMID 12919245 .
  80. ↑ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S., Patrick AR, Schneeweiss S. Psykotropisk medicinering för beteendesymtom på demens  //  Curr Neurol Neurosci Rep : journal. - 2006. - Vol. 6 , nr. 6 . - S. 490-495 . - doi : 10.1007/s11910-006-0051-6 . — PMID 17074284 .
  81. ↑ 1 2 Longo LP, Johnson B. Beroende: Del I. Bensodiazepiner--biverkningar, missbruksrisk och alternativ   // American Family Physician : journal. - 2000. - April ( vol. 61 , nr 7 ). - P. 2121-2128 . — PMID 10779253 .
  82. ↑ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP Demens i samband med alkohol- och annan droganvändning  //  Int Psychogeriatr : journal. - 2005. - Vol. 17 , nr. Smidig 1 . - P.S109-27 . - doi : 10.1017/S1041610205001985 . — PMID 16240487 .
  83. ↑ 1 2 Tasman A., Lieberman JA Handbook of Psychiatric Drugs  . - Wiley, 2006. - S. 151. - ISBN 0-470-02821-1 .
  84. ↑ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S. Sleep, insomnia and falls in elderly patients  (engelska)  // Sleep Med.. - 2008. - September ( vol. 9 Suppl 1 ). — P.S18-22 . - doi : 10.1016/S1389-9457(08)70012-1 . — PMID 18929314 .
  85. ↑ R.V. Buzunov. Sömnlöshet i praktiken av en terapeut (otillgänglig länk) . Hämtad 18 april 2014. Arkiverad från originalet 15 juli 2015. 
  86. ↑ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL  Bensodiazepinanvändning och körning: en metaanalys  // J Clin Psychiatry : journal. - 2009. - Vol. 70 , nej. 5 . - s. 663-673 . - doi : 10.4088/JCP.08m04325 . — PMID 19389334 .
  87. ↑ Orriols L., Salmi LR, Philip P. Medicinska läkemedels inverkan på trafiksäkerhet: en systematisk översikt av epidemiologiska studier  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2009. - Vol. 18 , nr. 8 . - s. 647-658 . - doi : 10.1002/pds.1763 . — PMID 19418468 .
  88. ↑ 1 2 3 Gorodnichev A.V. Plats för bensodiazepiner lugnande medel i modern terapi av ångestsyndrom // Biologiska metoder för terapi av psykiska störningar (evidensbaserad medicin - klinisk praxis) / Ed. S.N. Mosolov. - Moskva: Förlag "Social och politisk tanke", 2012. - S. 759-772. — 1080 s. - 1000 exemplar.  - ISBN 978-5-91579-075-8 .
  89. ↑ 1 2 Wittchen G.-U. Encyclopedia of Mental Health / Per. med honom. OCH JAG. Sapozhnikova, E.L. Gushansky. - Moskva: Aletheya, 2006. - 552 s. — (Humanistisk psykiatri). — ISBN 5-89321-124-3 .
  90. ↑ Projekt. Kliniska riktlinjer: Critical Care Therapy in Psychiatry . - Moskva: Russian Society of Psychiatrists, 2015. - 33 sid.
  91. ↑ Weich S. , Pearce HL , Croft P. , Singh S. , Crome I. , Bashford J. , Frisher M. Effekt av anxiolytiska och hypnotiska läkemedelsrecept på mortalitetsrisker: en retrospektiv kohortstudie.  (engelska)  // BMJ (Clinical research ed.). - 2014. - Vol. 348. - P. 1996. - PMID 24647164 .
  92. ↑ Gøtzsche PC , Young AH , Crace J. Orsakar långvarig användning av psykiatriska droger mer skada än nytta?  (engelska)  // BMJ (Clinical Research Ed.). - 2015. - 12 maj ( vol. 350 ). - P. 2435-2435 . - doi : 10.1136/bmj.h2435 . — PMID 25985333 .
  93. ↑ Janiczak F. J., Davis J. M., Preskorn S. H., Ide F. J. Jr. Principer och praktik för psykofarmakaterapi. - 3:a. - M. , 1999. - 728 sid. - ISBN 966-521-031-9 .
  94. ↑ Riss, J.; Cloyd, J.; Gates, J.; Collins, S. Bensodiazepiner vid epilepsi: farmakologi och farmakokinetik  // Acta Neurol  Scand : journal. - 2008. - Augusti ( vol. 118 , nr 2 ). - S. 69-86 . - doi : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x . — PMID 18384456 .
  95. ↑ Saïas T., Gallarda T. [Paradoxala aggressiva reaktioner på bensodiazepinanvändning: en recension]  (franska)  // Encephale. - 2008. - Vol. 34 , nr 4 . _ - s. 330-336 . - doi : 10.1016/j.encep.2007.05.005 . — PMID 18922233 .
  96. ↑ 1 2 Paton C. Bensodiazepiner och disinhibition: en recension  //  Psychiatr Bull R Coll Psychiatr. - 2002. - Vol. 26 , nr. 12 . - S. 460-462 . - doi : 10.1192/pb.26.12.460 .
  97. ↑ Bond AJ Läkemedelsinducerad beteendemässig disinhibition  : förekomst, mekanismer och terapeutiska implikationer  // Droger : journal. - Adis International , 1998. - Vol. 9 , nej. 1 . - S. 41-57 . - doi : 10.2165/00023210-199809010-00005 .
  98. ↑ Trummis OH Bensodiazepines—effekter på mänsklig prestation och beteende  //  Forensic Sci Rev : journal. - 2002. - Vol. 14 , nr. 1-2 . - S. 1-14 .
  99. ↑ Ashton H. Drogberoende: bensodiazepiner // Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine  (Eng.) / Ayers S., Baum A., McManus C., Newman S (red.). — 2:a. - Cambridge University Press , 2007. - P. 675-678. — ISBN 978-0521879972 .
  100. ↑ Barker MJ, Greenwood KM, Jackson M., Crowe SF Kognitiva effekter av långvarig bensodiazepinanvändning  : en metaanalys  // Drugs : journal. - Adis International , 2004. - Vol. 18 , nr. 1 . - S. 37-48 . - doi : 10.2165/00023210-200418010-00004 . — PMID 14731058 .
  101. ↑ 1 2  Stewart SA Effekterna av bensodiazepiner på kognition  // J Clin Psychiatry : journal. - 2005. - Vol. 66 , nr. Smidig 2 . - S. 9-13 . — PMID 15762814 . Arkiverad från originalet den 15 juli 2011. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 27 februari 2011. Arkiverad från originalet den 7 oktober 2011. 
  102. ↑ Simon F Crowe Elizabeth, K Stranks. De resterande kognitiva effekterna på medellång och lång sikt av bensodiazepinanvändning: en uppdaterad metaanalys // Archives of Clinical Neuropsychology. — 2017.
  103. ↑ Ashton H. Bensodiazepinberoende // Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide  (engelska) / Haddad P., Dursun S., Deakin B (red.). - Oxford University Press , 2004. - S. 239-260. - ISBN 978-0198527480 .
  104. ↑ Hammersley D., Beeley L. Effekterna av medicinering på rådgivning // Rådgivning: The BACP Counseling Reader  (engelska) / Palmer S., Dainow S., Milner P (red.). - Sage, 1996. - Vol. 1. - S. 211-214. — ISBN 978-0803974777 .
  105. ↑ Nardi AE, Perna G. Clonazepam i behandlingen av psykiatriska störningar  : en uppdatering  // Int Clin Psychopharmacol : journal. - 2006. - Maj ( vol. 21 , nr 3 ). - S. 131-142 . - doi : 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 . — PMID 16528135 .
  106. ↑ Perugi G., Frare F., Toni C.  Diagnos och behandling av agorafobi med panikångest  // Droger : journal. - Adis International , 2007. - Vol. 21 , nr. 9 . - s. 741-764 . - doi : 10.2165/00023210-200721090-00004 . — PMID 17696574 .
  107. ↑ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T. Bensodiazepinanvändning, kognitiv funktionsnedsättning och kognitiv beteendeterapi för ångeststörningar: problem vid behandling av en behövande patient  // J  Clin Psychiatry : journal. - 2005. - Vol. 66 , nr. Smidig 2 . - S. 34-8 . — PMID 15762818 . Arkiverad från originalet den 15 juli 2011. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 27 februari 2011. Arkiverad från originalet den 7 oktober 2011. 
  108. ↑ 1 2 3 Chouinard G. Frågor vid klinisk användning av bensodiazepiner: potens, abstinens och återhämtning  // J  Clin Psychiatry : journal. - 2004. - Vol. 65 , nr. Smidig 5 . - S. 7-12 . — PMID 15078112 . Arkiverad från originalet den 15 juli 2011. Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 27 februari 2011. Arkiverad från originalet den 7 oktober 2011. 
  109. ↑ Inre sjukdomar. I 10 böcker. Bok 10. Per. från engelska / Ed. B. Braunwald, K. J. Isselbacher, R. G. Petersdorf m.fl. - Moskva: Medicin, 1997. - 496 sid. - ISBN 5-225-00640-X , 0-07-100134-4.
  110. ↑ 1 2 Klinisk psykiatri: [Lärobok. bidrag]: Per. från engelska, reviderad och ytterligare / Kh.I. Kaplan, B.J. Sadok; Ed. och ed. Lägg till. Yu.A. Aleksandrovsky, A.S. Avedisova, L.M. Bardenstein och andra; Ch. Utg.: T.B. Dmitriev. - Moskva: GEOTAR MEDICINE, 1998. - 505 s. - ISBN 5-88816-010-5 . Original: Pocket Handbook of Clinical Psychiatry / Harold I Kaplan, Benjamin J Sadock. - Baltimore: Williams & Wilkins, 1990. - ISBN 0-683-04583-0 .
  111. ↑ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P. Missbruket av alkohol och droger // Shorter Oxford Textbook of  Psychiatry . — 5:a. - Oxford University Press , 2006. - P. 461-462. — ISBN 0-19-856667-0 .
  112. ↑ 1 2 Lader M., Tylee A., Donoghue J.  Drawing bensodiazepines in primary care  // Drugs : journal. - Adis International , 2009. - Vol. 23 , nr. 1 . - S. 19-34 . - doi : 10.2165/0023210-200923010-00002 . — PMID 19062773 .
  113. ↑ Longmore M., Scally P., Collier J. Kapitel 4 // Oxford Handbook of Clinical Specialties  . — 6:a. - Oxford University Press , 2003. - S.  366 . — ISBN 0-19-852518-4 .
  114. ↑ Ashton CH Utdragna abstinenssyndrom från bensodiazepiner  // J  Subst Abuse Treat : journal. - 1991. - Vol. 8 , nr. 1-2 . - S. 19-28 . - doi : 10.1016/0740-5472(91)90023-4 . — PMID 1675688 .
  115. ↑ Lal R., Gupta S., Rao R., Kattimani S. Akuthantering av överdosering och abstinens // Substansanvändningsstörning  . - Världshälsoorganisationen (WHO), 2007. - S. 82. . "I allmänhet används ett längre verkande bensodiazepin som klordiazepoxid eller diazepam och den initiala dosen titreras nedåt." Arkiverad kopia (inte tillgänglig länk) . Datum för åtkomst: 27 februari 2011. Arkiverad från originalet den 13 juni 2010. 
  116. ↑ Ebadi, Manuchair. Alfabetisk presentation av läkemedel // Desk Reference for Clinical Pharmacology  (engelska) . — 2:a. — USA: CRC Press , 2007. — S. 512. — ISBN 978-1420047431 .
  117. ↑ 1 2 Norman TR, Ellen SR, Burrows GD Bensodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence   // Med J Aust : journal. - 1997. - Vol. 167 , nr. 9 . - S. 490-495 . — PMID 9397065 . Arkiverad från originalet den 13 juni 2001.
  118. ↑ Interaktion mellan läkemedel och effektiviteten av farmakoterapi / L. V. Derimedved, I. M. Pertsev, E. V. Shuvanova, I. A. Zupanets, V. N. Khomenko; ed. prof. I. M. Pertseva. - Kharkov: Megapolis Publishing House, 2001. - 784 sid. - 5000 exemplar.  — ISBN 996-96421-0-X .
  119. ↑ Gaudreault P., Guay J., Thivierge RL, Verdy I. Bensodiazepinförgiftning. Kliniska och farmakologiska överväganden och behandling  // Drug  Saf : journal. - 1991. - Vol. 6 , nr. 4 . - S. 247-265 . - doi : 10.2165/00002018-199106040-00003 . — PMID 1888441 .
  120. ↑ Charlson F., Degenhardt L., McLaren J., Hall W., Lynskey M. En systematisk genomgång av forskning som undersöker bensodiazepinrelaterad mortalitet  //  Pharmacoepidemiol Drug Saf : journal. - 2009. - Vol. 18 , nr. 2 . - S. 93-103 . - doi : 10.1002/pds.1694 . — PMID 19125401 .
  121. ↑ White JM, Irvine RJ Mekanismer för dödlig opioidöverdos   // Addiction . - 1999. - Vol. 94 , nr. 7 . - P. 961-972 . - doi : 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x . — PMID 10707430 .
  122. ↑ Robin Mantooth. Toxicitet, bensodiazepiner . eMedicine (28 januari 2010). Hämtad 2 oktober 2010. Arkiverad från originalet 6 juni 2012.
  123. ↑ 1 2 Ramrakha P., Moore K. Kapitel 14: Drug överdoser // Oxford Handbook of Acute Medicine  (engelska) . — 2:a. - Oxford University Press , 2004. - P. 791-838 (798). — ISBN 0198520727 .
  124. ↑ Klein-Schwartz W., Oderda G.M. Poisoning in the elderly. Epidemiologiska, kliniska och hanteringsöverväganden  //  Läkemedels åldrande : journal. - 1991. - Vol. 1 , nej. 1 . - S. 67-89 . - doi : 10.2165/00002512-199101010-00008 . — PMID 1794007 .
  125. ↑ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL. Relativ toxicitet av bensodiazepiner vid överdosering  (engelska)  // BMJ  : journal. - 1995. - Vol. 310 , nr. 28 . - S. 219-221 . — PMID 7866122 .
  126. ↑ Serfaty M., Masterton G. Dödliga förgiftningar tillskrivna bensodiazepiner i Storbritannien under 1980  -talet // British  Journal of Psychiatry  : journal. – Royal College of Psychiatrists, 1994. - Vol. 164 , nr. 1 . - S. 128-129 . — PMID 8104653 .
  127. ↑ Fraser AD Användning och missbruk av bensodiazepinerna  //  Ther Drug Monit. - 1998. - Vol. 20 , nej. 5 . - s. 481-489 . - doi : 10.1097/00007691-199810000-00007 . — PMID 9780123 .
  128. ↑ Seger DL Flumazenil—behandling eller toxin  (eng.)  // J Toxicol Clin Toxicol : journal. - 2004. - Vol. 42 , nr. 2 . - S. 209-216 . - doi : 10.1081/CLT-120030946 . — PMID 15214628 .
  129. ↑ Behandling av bensodiazepinöverdos med flumazenil. Den flumazenil i bensodiazepinförgiftning multicenter studiegrupp  //  Clin Ther : journal. - 1992. - Vol. 14 , nr. 6 . - s. 978-995 . — PMID 1286503 .
  130. ↑ Spivey WH Flumazenil och anfall: analys av 43 fall  //  Clin Ther : journal. - 1992. - Vol. 14 , nr. 2 . - S. 292-305 . — PMID 1611650 .
  131. ↑ Goldfrank L.R. Goldfranks toxikologiska nödsituationer  . - McGraw-Hill Education , 2002. - ISBN 0-07-136001-8 .
  Gå till Wikidata-objektet  Ordböcker och uppslagsverk