| Ivabradin | |
|---|---|
| Kemisk förening | |
| Grov formel | C27H36N2O5 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 155974-00-8 |
| PubChem | 132999 |
| drogbank | 09083 |
| Förening | |
| Klassificering | |
| ATX | C01EB17 |
| Administreringsmetoder | |
| oralt | |
| Mediafiler på Wikimedia Commons | |
Ivabradine (Coraksan) är en vetenskaplig utveckling av företaget Servier och den första representanten för en ny klass av läkemedel - β- kanalhämmare . Upptäckten på 1980-talet av en av de viktigaste bestämningsfaktorerna för hjärtfrekvensen ( HR ) - jon f-kanaler - banade väg för utvecklingen av ett läkemedel som kunde uppnå en isolerad minskning av hjärtfrekvensen. Ivabradin är den första selektiva och specifika hämmaren av If-kanaler. Till skillnad från andra läkemedel som minskar hjärtfrekvensen, bevarar ivabradin myokardiell kontraktilitet och diastolisk funktion , och har samtidigt ingen effekt på elektrofysiologiska parametrar och metabolism av kolhydrater och fetter. Viktigt är att ivabradin inte sänker blodtrycket ( BP ) och förändrar inte det perifera vaskulära motståndet. Kliniska prövningar av ivabradin med över 20 000 patienter har visat att läkemedlet är effektivt vid hjärtsvikt (HF) och kranskärlssjukdom (CHD) och kännetecknas av god säkerhet och tolerabilitet vid behandling.
Ivabradin minskar hög vilopuls, en av riskfaktorerna och en avgörande faktor för hjärtperfusion . Förhöjd vilopuls är associerad med en ökad risk för kardiovaskulära händelser, både i den allmänna befolkningen och hos patienter med CAD och HF. Hjärtfrekvensen spelar också en viktig roll för att upprätthålla energibalansen i hjärtat genom att förändra syretillförseln och efterfrågan. Det har fastställts att en isolerad minskning av hjärtfrekvensen med hjälp av ivabradin inte bara påverkar symtomen och tecknen på sjukdomen positivt, utan också prognosen.
Ivabradin förbättrar prognosen och livskvaliteten för patienter med hjärtsvikt. SHIFT-studien, som inkluderade 6558 patienter med systolisk HF och en hjärtfrekvens på ≥70 slag per minut (bpm), var den största kliniska prövningen hittills i denna patientkategori. Uppföljningsperioden var nästan 2 år och resultaten visade en signifikant förbättring av CV-mortalitet och HF-sjukhusinläggning (primärt effektmått i studien) med 18 % (p<0,0001), med dessa fördelar efter 6 månaders behandling. . Patienter med högre risk, d.v.s. hjärtfrekvens ≥75 slag/min vid baslinjen, upplevde en 17 % minskning av både CV-mortalitet (p=0,0166) och total mortalitet (p=0,0109). Dessa fördelar kommer utöver de som redan uppnåtts med angiotensinomvandlande enzym ( ACE )-hämmare och β-blockerare , eftersom studien inkluderade patienter som redan fått optimal behandling. Ytterligare två studier utfördes för att utvärdera effekten av ivabradin på hjärtremodellering och livskvalitet. Den första studien visade en förbättring av både vänsterkammarvolymer och funktion (ejektionsfraktion), vilket skulle kunna förklara de gynnsamma effekterna som sågs i huvudstudien. Den andra studien visade en signifikant förbättring av livskvalitet, främst som ett resultat av en minskning av symtomens frekvens och svårighetsgrad ( dyspné , trötthet). Dessa resultat ger det första beviset för att behandling med ivabradin förbättrar både prognos och livskvalitet hos patienter med hjärtsvikt.
Ivabradin förbättrar prognosen och symtomen hos patienter med stabil angina. Mer än 5 000 patienter har deltagit i försök med ivabradin för behandling av angina pectoris . Effekten av ivabradin utvärderades med monoterapi jämfört med placebo , β-blockerare och kalciumantagonister , samt kombinationsbehandling med amlodipin och β-blockerare . Resultaten visade att ivabradin, oavsett om det ges som monoterapi eller kombinationsterapi, var effektivt på både anginasymtom och ansträngningstestresultat. Resultaten av ASSOCIATE-studien, där ivabradin lades till terapi hos 889 patienter som redan fick en β-blockerare, gav det första och enda beviset på anti-ischemisk och antianginal effekt mot bakgrund av β-blockerare i förhållande till alla parametrar av träningstestet, utan någon extinktionseffekt vid slutet av doseringsintervallet. Den prognostiska fördelen med ivabradin hos patienter med stabil CAD studerades i BEAUTIFUL-studien med 10 917 patienter med vänsterkammardysfunktion. Tillägget av ivabradin till optimal behandling hos patienter med en baslinjepuls på 70 slag/min eller högre associerades med en signifikant minskning av risken för sjukhusvistelse på grund av icke-fatal eller slutligen dödlig hjärtinfarkt med 36 % (p=0,001) . Hos patienter med angina minskade denna risk med 42 % (p=0,021). Studien av ivabradin hos patienter med stabil CAD pågår i SIGNIFY morbiditets- och mortalitetsstudien, med mer än 18 000 patienter (resultat förväntas under 2014).
Ivabradin: en terapeutisk innovation för två indikationer. Ivabradin är indicerat för användning vid ischemisk hjärtsjukdom och kronisk hjärtsvikt. Den första indikationen för ivabradin godkändes 2005 för symtomatisk behandling av stabil angina hos patienter med normal sinusrytm och intolerans mot eller kontraindikationer mot β-blockerare. Under 2009, efter resultaten av ASSOCIATE och BEAUTIFUL-studierna, utökades denna indikation till att omfatta symtomatisk behandling av angina pectoris i kombination med β-blockerare.
Sedan 2012, baserat på resultaten från SHIFT-studien, har följande indikationer för användning av ivabradin godkänts: för NYHA klass II till IV kronisk hjärtsvikt i närvaro av systolisk dysfunktion ; hos patienter med sinusrytm och hjärtfrekvens ≥75 slag/min; i kombination med standardterapi, inklusive β-blockerare; hos patienter med intolerans mot β-blockerare eller kontraindikationer för deras användning. Det europeiska underlaget kommer att fungera som grund för att lämna in en ny läkemedelsansökan (NDA) i USA.
Hittills har ivabradin erhållit försäljningstillstånd i 99 länder.
Skälet för utvecklingen av ivabradin baserades på två huvudsakliga observationer:
För det första är hjärt-kärlsjukdom (CVD) den vanligaste dödsorsaken i världen, med CAD och HF associerade med högre dödlighet. Samtidigt har det under de senaste två till tre decennierna inte skett några verkliga innovationer inom farmakologisk behandling av patienter med stabil kranskärlssjukdom och särskilt hjärtsvikt. Trots framsteg i behandlingen av dessa patienter, särskilt med hämmare av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) och β-blockerare, är dödligheten hos HF-patienter efter 1 år fortfarande högre än den rapporterade dödligheten i många cancerformer.1 Mer än 50 % av patienter med HF dör inom 5 år efter diagnos.2 Förutom hög dödlighet är frekventa sjukhusinläggningar och invalidiserande symtom typiska bland dessa patienter, vilket allvarligt försämrar patienternas livskvalitet. Faktum är att livskvaliteten hos patienter med HF är sämre än hos patienter med depression och liknar den för patienter i hemodialys.3 Statistik visar att prevalensen av HF fortsätter att öka och beräknas nästan fördubblas mellan 2000 och 2030.
För det andra återspeglar den betydande ökningen av publikationer i den vetenskapliga litteraturen det växande erkännandet att hög vilopuls är direkt associerad med kortare förväntad livslängd och ökad kardiovaskulär risk. Detta samband har visats i en mängd olika populationer, inklusive patienter med CAD5 och patienter med HF.6
Denna situation fick Serviers forskare att utforska potentialen för praktisk tillämpning av en av de grundläggande upptäckterna, nämligen att en av de viktigaste bestämningsfaktorerna för hjärtats automatism är If-strömmen i cellerna i hjärtats sinusknuta. I synnerhet gjordes en sökning efter ett läkemedel som kan ge en selektiv minskning av vilopuls, med det slutliga målet att tillfredsställa behoven hos både fysiologer och läkare som står inför en mängd olika, och ibland ganska komplexa, kliniska situationer.
Ivabradinmolekylen upptäcktes av Servier Research-gruppen och dess originalitet bekräftas av ett internationellt patent utfärdat 1992. Den 25 oktober 2005 utfärdades ett marknadsföringstillstånd (MA) för användning av ivabradin i alla 25 länder i Europeiska unionen. Sedan dess har ivabradin godkänts i ytterligare 74 länder, vilket ger det totala antalet länder till 99 (i november 2011).
Perfusion av hjärtvävnad är endast möjlig när hjärtmuskeln är avslappnad, det vill säga under diastole. Till skillnad från systole beror diastolens varaktighet på hjärtfrekvensen, och ju högre hjärtfrekvensen är, desto kortare är den effektiva tiden för perfusion av hjärtat. Varje cykel av systole-diastole förbrukar också energi. Sammanfattningsvis bestämmer hjärtfrekvensen direkt hjärtats energibehov och myokardperfusion.
Energimetabolism och myokardperfusionsrubbningar ligger bakom ett stort antal hjärt-kärlsjukdomar, inklusive CAD och HF.
På 1980-talet identifierade professor Dario Di Francesco "Om strömmen" som den grundläggande strömmen som sätter takten och resulterar i spontan diastolisk depolarisering, den grundläggande mekanismen bakom automatisk hjärtaktivitet.7,8 Detta satte igång farmakologisk forskning. , som kan undertrycka denna ström och därmed selektivt minska hjärtfrekvensen.
Servier Researchs team av forskare utvecklade ett program för att söka efter en molekyl med potential att selektivt undertrycka If-strömmen. Dessa studier, som genomfördes från slutet av 1980-talet till början av 1990-talet, ledde till identifieringen av en läkemedelskandidat, ivabradin.
Fas I kliniska prövningar började 1994. Flera studier har utförts på frivilliga för att fastställa de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna, den kliniska acceptansen och interaktioner med mat i enstaka och multipla doser med olika doseringsregimer.
Fas II kliniska prövningar började 1995. Syftet med huvudstudien, som genomfördes i 9 länder, var att studera dos-responssambandet och bestämma den dagliga dosen. Det primära effektmåttet var förbättring av träningstoleranstestet (på en cykelergometer). Denna studie hjälpte till att visa den terapeutiska fördelen med ivabradin för att förbättra träningstoleransegenskaper hos patienter med stabil angina och att identifiera doser för ytterligare studier i fas III-studier.
Fas III kliniska prövningar började 1998. Totalt 9 studier genomfördes, bland annat studier av effektiviteten av ivabradin i förhållande till komparatorer, i kombination med referensantianginala medel och studier av långsiktig säkerhet. Dessa studier utfördes i enlighet med de europeiska riktlinjerna för utveckling av ett antianginalt medel. Effekten utvärderades på basis av indikatorer som uppmätts under träningstester på löpband eller cykelergometer. Säkerheten utvärderades baserat på prospektiv observation av biverkningar och rutinmätningar av hemodynamiska parametrar (puls och blodtryck).
Mer än 5 000 patienter och friska frivilliga deltog i detta oöverträffade program för utveckling av läkemedel mot angina. Det krävde också deltagande av Serviers tvärvetenskapliga team, som sysslar med medicinsk och vetenskaplig samordning, logistik, forskning och centraliserad kontroll av centra som tillhandahåller resultat av elektrokardiografi och träningstester, hantering av individuella patientjournaler, datainsamling, statistiska analyser, utarbetande av rapporter och, slutligen presentera alla data i underlaget.
Totalt tog det 13 år att färdigställa de kliniska och prekliniska underlagen för ansökan om europeiskt godkännande för försäljning. Dokumentationen lämnades in i april 2004 och godkändes av European Medicines Agency (EMA) i London i juli 2005 (central procedur). Den 25 oktober 2005 utfärdade Europeiska kommissionen ett marknadsföringstillstånd för användning av ivabradin i 25 länder inom EU.
Utöver den initiala utvecklingen av ivabradin för behandling av angina pectoris, designades och genomfördes två studier som utvärderade sjuklighet och mortalitet i kranskärlssjukdom för att fastställa den gynnsamma effekten av ivabradin på kardiovaskulär prognos:
• BEAUTIFUL-studien med 10 917 patienter med stabil CAD och ventrikulär dysfunktion, som varade i 2 år;
• SIGNIFY-studien av mer än 18 000 patienter med stabil kranskärlssjukdom och ingen ventrikulär dysfunktion eller tecken på hjärtsvikt.
Den kliniska utvecklingen fortsatte i en stor fas III-studie på patienter med hjärtsvikt, där den första patienten randomiserades i oktober 2006. Denna studie (SHIFT) inkluderade totalt 6558 patienter som följdes upp under 2 år och var den största studien någonsin som bedömde sjuklighet och mortalitet hos patienter med HF. Mot bakgrund av resultaten av denna studie godkände Europeiska kommissionen i februari 2012 en ny indikation för användning av ivabradin hos patienter med systolisk HF.
Serviers FoU-team, som ursprungligen bestod av en kemist, en farmakolog och fyra erfarna forskare, har vuxit avsevärt 2011 till att omfatta 300 personer världen över, mestadels läkare, farmaceuter och vetenskapsmän.
Ivabradin är ett nytt, originellt och innovativt läkemedel. I februari 2012 godkände Europeiska kommissionen indikationen för användning av ivabradin vid kronisk NYHA klass II till IV HF och systolisk dysfunktion, hos patienter med sinusrytm och hjärtfrekvens ≥75 slag/min, i kombination med standardterapi, inklusive β- blockerarebehandling, eller när β-blockerare är kontraindicerad eller inte tolereras av patienten. Denna nya indikation är ett komplement till den indikation som godkändes i oktober 2005 för användning av ivabradin för symtomatisk behandling av stabil angina hos patienter med normal sinusrytm och intolerans mot eller kontraindikationer för β-blockerare, och utökades i september 2009 till att omfatta symtomatisk behandling av stabil angina pectoris i kombination med β-blockerare.
Ivabradin representerar ett betydande framsteg i behandlingen av hjärtsjukdomar:
— Bevisade fördelar för att förbättra prognosen vid HF och CAD
Resultaten av SHIFT-studien på patienter med systolisk HF visade att ivabradin, när det gavs utöver optimal terapi med β-blockerare, ACE-hämmare och diuretika, minskade mortalitet och sjukhusvistelse på grund av HF.9 Det visade sig också minska totalt sett. mortalitet och kardiovaskulär mortalitet, som nådde nivån av statistisk signifikans hos patienter med hjärtfrekvens ≥75 slag/min.
Resultaten av BEAUTIFUL-studien på patienter med stabil CAD och ventrikulär dysfunktion visade att hos patienter med förhöjd vilopuls (≥70 bpm) minskar ivabradin signifikant risken för kranskärlshändelser, särskilt hjärtinfarkt.10
Dessa fördelaktiga effekter kan tillskrivas följande faktorer:
— Nytt farmakologiskt mål
Depolarisationsströmmen If i sinusknutan är ett farmakologiskt mål som riktas mot den ursprungliga verkningsmekanismen för ivabradin. Tillsammans med kalciumströmmar spelar denna natrium-kaliumjonström en exceptionell roll i bildandet av automatisk spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan, vars lutning bestämmer hjärtfrekvensen.11,12
- Ny verkningsmekanism
Ivabradin är det enda läkemedlet som verkar genom selektiv och specifik undertryckning av If-jonströmmen. Utan effekt på andra jonströmmar i hjärtat resulterar det i en "ren" minskning av hjärtfrekvensen, utan någon effekt på andra kardiovaskulära funktioner.13-15
Som det första läkemedlet på 25 år med en ny verkningsmekanism indikerad för behandling av HF och stabil angina pectoris, skiljer sig ivabradin från β-blockerare och kalciumantagonister.
Ivabradin är det första läkemedlet som verkar genom att sänka vilopuls och hjärtfrekvens under träning, utan någon effekt på kardiovaskulära funktioner som bidrar till träningsanpassning (kontraktilitet; ledning och repolarisering; koronar och perifer vasomotorisk respons; arteriellt tryck), till skillnad från andra bradykardiella läkemedel tidigare tillgängliga för läkare och deras patienter.16-18
Att minska hjärtfrekvensen förbättrar energibalansen i hjärtat genom att minska hjärtats behov av syre (genom att minska arbetsbelastningen på hjärtat) och förbättra syretillförseln. En ökning av diastolens varaktighet och bevarandet av koronar vasodilatation leder till en ökning av perfusion av hjärtvävnaderna.
Således förbättrar ivabradin hjärtats struktur och funktion hos patienter med HF och är associerat med potent anti-ischemisk och anti-anginal effekt när det administreras både som monoterapi och i kombination med andra rekommenderade standardläkemedel, inklusive β-blockerare, och har också utmärkt tolerabilitet. .9,19-23 Dessutom är ivabradin det enda läkemedlet för vilket en isolerad minskning av vilopulsen har visat sig förbättra kardiovaskulär prognos. Dessa data bidrar till att bekräfta den viktiga roll som förhöjd vilopuls spelar som en av de kardiovaskulära riskfaktorerna, som hyperkolesterolemi eller arteriell hypertoni.
Den elektrofysiologiska karakteriseringen av ivabradin och de första farmakologiska experimentella studierna utfördes av Servier Research Centre i Frankrike i nära samarbete med ett antal lokala team från universitetsinstitutioner som INSERM och CNRS, ledda av följande experter: Prof. Bois, Prof. Thuillez, Prof. Berdeaux, Prof. Mercadier, Prof. Nargeot, Prof. Delcayre, Prof. Giudicelli, Prof. Benetos, Prof. Timour, Prof. Escande (Escande), Professor Hittinger (Hittinger).
Internationella team ledda av följande experter var involverade i preklinisk och klinisk utveckling: Prof. Tomanek, Prof. Camm, Prof. Ruzyllo, Prof. Borer, Prof. Sabbah, Prof. Tardif, Prof. Steg, Prof. Fox, Prof. Ovize , Prof. Ferrari, Prof. Ponikowski, Prof. Tendera, Prof. Swedberg, Prof. Tavazzi, Prof. Boym (Böhm), Professor Heusch, Professor Komajda med flera). Forskning har bedrivits i mer än 35 länder på alla 5 kontinenter och i mer än 1000 kliniska forskningscentra. Ett antal experter från hela världen har bidragit till utvecklingen av läkemedlet genom deltagande i vetenskapliga kommittéer, övervakningskommittéer, centrala kontrollcenter eller som forskare.
Ivabradin är en ny molekyl som upptäckts av Servier och är ett unikt läkemedel som specifikt påverkar hjärtats sinusknuta.
Ivabradin verkar endast genom att sänka hjärtfrekvensen, genom att selektivt och specifikt undertrycka hjärtats pacemaker, If-jonströmmen, som kontrollerar spontan diastolisk depolarisering i sinusknutan och därmed reglerar hjärtfrekvensen.13,24,25 Ivabradin påverkar specifikt sinusknutan. och påverkar inte andra mätningar av hjärtfunktionen.15,16
2.1.1 Verkningsmekanism: effekt på pacemakeraktivitetSpontan automatisk aktivitet har sitt ursprung i sinusnodcellerna som kallas pacemakerceller. Det kännetecknas av en fas av långsam spontan diastolisk depolarisering (fas 4 av aktionspotentialen), som gradvis för membranpotentialen till en abrupt övergång till nästa, stigande fas (Figur 1, vänster) vid slutet av aktionspotentialen ( AP).
Figur 1 - Vänster: Ett exempel på registrering av en spontan aktionspotential i sinusknutan i hjärtat hos kaniner som behandlats och inte behandlats med ivabradin 3 µmol (markerat i rött). Höger: Undertryckning av jonström If som funktion av ivabradinkoncentration.
Flera stora strömmar är involverade i den spontana depolarisationsfasen: ström If, kalciumströmmar ICaL och ICaT, basalström ICaNa och ström IKr. If-strömmen spelar en nyckelroll för att trigga och reglera diastolisk depolarisering, och den aktiveras när membranet blir hyperpolariserat vid slutet av aktionspotentialen (Figur 1, vänster).
Servier Cardiology Research-teamet har utvecklat ett program för att identifiera en molekyl med en potentiellt selektiv effekt på If-strömmen. Efter uttömmande och grundlig screening valdes ivabradin ut eftersom det uppfyllde dessa kriterier (Figur 1, höger). Vid koncentrationer upp till 3 µmol, dvs. 45 mer än den rekommenderade terapeutiska koncentrationen, interagerar ivabradin inte med några andra strömmar i pacemakercellerna.11 Läkemedlet påverkar inte tröskeln, amplituden eller varaktigheten av aktionspotentialen (Figur 1, vänster). ) . En annan fördel med att undertrycka If-ström med ivabradin är att dess svårighetsgrad beror på koncentrationen av läkemedlet, såväl som på slutresultatet, det vill säga ju högre hjärtfrekvens, desto större minskning och vice versa.11
2.1.2 Påverkan på hjärtfrekvensenDe första djurstudierna som visade selektivt undertryckande av If-ström visade minskningar i vilopuls och träningspuls, och dessa bekräftades hos friska frivilliga och CAD-patienter (Figur 2). Minskningen av hjärtfrekvensen är dosberoende i vila och under träning och i dosintervallet från 2,5 mg till 20 mg som tas 2 gånger om dagen. Studierna avslöjade inga tecken på "läkemedelstolerans" på lång sikt och några rebound-fenomen efter abrupt uttag av läkemedlet.
Figur 2. Dosberoende minskning av hjärtfrekvensen med ivabradin jämfört med placebo hos patienter med stabil angina.
Minskningen av hjärtfrekvensen som ett resultat av undertryckandet av If-strömmen åtföljdes av en minskning av arbetsbelastningen på hjärtat och myokardens syreförbrukning, samt en förbättring av myokardperfusionen.19
2.1.3 Specifik åtgärd på sinusnodenLäkemedlets effekt på hjärtat beror uteslutande på dess verkan på sinusknutan. I rått-, hund- och grismodeller reducerade ivabradin hjärtfrekvensen utan att påverka blodtrycket, hjärtkontraktiliteten, atrioventrikulär ledning eller ventrikulär repolarisering. Hos träningshundar och grisar begränsar ivabradin träningsinducerad takykardi men förändrar inte fysiologiska anpassningar genom förändringar i myokardial kontraktilitet och avslappning, hjärtminutvolym, kranskärlsperfusion, vaskulär diameter och totalt perifert vaskulärt motstånd. Denna specifika verkan av ivabradin på sinusknutan i hjärtat har bekräftats hos människor. Invasiva elektrofysiologiska studier har visat att ivabradin inte påverkar varaktigheten av intraventrikulär eller atrioventrikulär aktionspotentialledning. Det fanns inte heller några direkta effekter av läkemedlet på ventrikulär repolarisering, eftersom QT-intervallet, förutom mekanisk förlängning på grund av en minskning av hjärtfrekvensen, förblev oförändrad efter korrigering för en minskning av hjärtfrekvensen. Läkemedlet påverkade inte blodtrycket. Dedikerade studier utförda på patienter med vänsterkammardysfunktion eller HF har gett bevis för frånvaron av negativa inotropa effekter på myokardiet.15-17
Preliminära studier på patienter med systolisk HF överensstämde mycket med prekliniska studier och visade att ivabradin förbättrade LV systolisk funktion och symtom på HF. Systoliska och diastoliska LV-volymer minskade och ejektionsfraktionen ökade med 4-5%.16,28-33
Dessa resultat gav skälen till en stor sjuklighets- och mortalitetsstudie9 för att utvärdera effektiviteten av ivabradin för att minska risken för kardiovaskulära händelser (CVD-död och HF-relaterad sjukhusvistelse) hos patienter med systolisk HF (ejektionsfraktion ≤35%) med NYHA klass II till IV och hjärtfrekvens ≥70 slag/min.
En dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad studie genomfördes på 6558 patienter som följdes upp under perioder från 12 till 42 månader (medelvärde 22,9 månader). Patienterna fick ivabradin (upp till 7,5 mg två gånger dagligen) eller placebo utöver optimal behandling baserat på gällande HF-riktlinjer.
Vid baslinjen fick patienterna behandling som ansågs optimal av utredarna: 90 % fick en β-blockerare, 91 % fick en RAAS-hämmare, 61 % fick en aldosteronreceptorantagonist och 84 % fick ett diuretikum. De β-blockerare som användes var desamma som rapporterades i registren: 26 % fick en dos ≥ 50 % av måldosen och 26 % fick måldosen.
Jämfört med placebo minskade ivabradin med de rekommenderade läkemedlen signifikant CV-mortaliteten och HF-inläggningar med 18 % (primärt effektmått; p < 0,0001) efter bara några månaders behandling. För att förhindra en händelse, som ingår i det primära effektmåttet, räcker det att behandla 26 patienter med ivabradin under 1 år. Dessa fördelar hänförs främst till en 26 % minskning av risken för HF-sjukhusinläggningar (p<0,0001) och en 26 % minskning av risken för HF-död (p=0,014) (Figur 3). Patienter med hjärtfrekvens ≥75 slag/min hade också en signifikant minskning av total dödlighet med 17 % (p=0,0109) och kardiovaskulär mortalitet med 17 % (p=0,0166). Dessa resultat förklaras av det faktum att kardiovaskulär risk ökar med ökande hjärtfrekvens: ju högre baslinjepuls, desto mer betydande kan fördelarna förknippas med en minskning av hjärtfrekvensen erhållas när du tar ivabradin. Ungefär hälften av patienterna med HF i klinisk praktik har en vilopuls på ≥75 slag/min.
Figur 3: Minskad dödlighet i hjärtsvikt med ivabradinbehandling hos patienter med systolisk hjärtsvikt.
Dessa gynnsamma effekter observerades oavsett patientens egenskaper (ålder, kön, β-blockerare eller ingen användning, hjärtsvikts etiologi eller NYHA-klass) och var ännu mer uttalade hos patienter med högre hjärtfrekvenser vid baslinjen.
För att bättre förstå hjärtfrekvensens roll som en kardiovaskulär riskfaktor gjordes en analys av data från SHIFT-studien.27 Denna analys visade att:
• Det finns en stark korrelation mellan baslinjepuls och CV-händelser (Figur 4).
• Patienter med hjärtfrekvens ≥87 slag/min vid baslinjen hade dubbelt så stor risk för händelser (CVD-död eller sjukhusvistelse för HF) än de med lägre hjärtfrekvens (70 till <72 slag/min).
• Efter 28 dagar med ivabradin var risken för händelser lägst hos patienter med hjärtfrekvens <60 slag/min.
För att bättre förstå rollen av HR-reduktion med ivabradin och resultaten av huvudstudiens analys utfördes en protokollbaserad analys av ekokardiografiska parametrar (EchoCG) största ekokardiografiska studier. Behandling med ivabradin var associerad med en mycket signifikant minskning av systoliska och diastoliska hjärtvolymer. Dessa förbättringar i myokardial struktur åtföljdes av en signifikant ökning av ejektionsfraktionen med 2,7 % (p<0,001) och uppnåddes med ivabradin mot bakgrund av optimal behandling med en β-blockerare och en ACE-hämmare. Gynnsamma förändringar i hjärtats struktur och funktion hjälper till att förklara de prognostiska fördelarna som observerats i den allmänna studiepopulationen.
3.1.2 Ivabradin förbättrar livskvaliteten för patienter med hjärtsvikt34Att förbättra livskvaliteten i sig är ett av målen med behandlingen, och detta gäller särskilt för kroniska sjukdomar. Vid HF är livskvaliteten sämre än vid en mängd andra sjukdomar, såsom depression eller hepatit.3 Effekten av ivabradin på livskvaliteten utvärderades med hjälp av Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire ( KCCQ ) hos 1944 patienter som ingick i SHIFT-studien . Denna analys visade att:
• Hos patienter med hög hjärtfrekvens är livskvaliteten sämre;
• dålig livskvalitet förknippad med dålig prognos;
• ivabradin förbättrar livskvaliteten avsevärt (Figur 5);
• Ju större minskning av hjärtfrekvensen är, desto större förbättring av livskvalitet uppnås (Figur 6).
Figur 5: Livskvalitetsförbättring med ivabradin hos patienter med HF.
Global Score = Total (OSS) Clinical Score (CSS)Fysiska och sociala begränsningar, livskvalitet Fysiska begränsningar och symtom
Figur 6: Ju mer uttalad minskning av hjärtfrekvensen är, desto större förbättring av livskvaliteten. Förändring i puls efter 12 månader
3.1.3 Ivabradin har bevisad anti-ischemisk och anti-anginal effekt när det används ensamtDen anti-ischemiska och antianginala effekten av ivabradin jämfördes med placebo,19 en β-blockerare20 och kalciumantagonister.22 Hos en grupp på 360 patienter med stabil angina pectoris visade sig ivabradinbehandling vara associerad med en dosberoende förbättring av träningen toleranstest (på cykelergometer) efter 2 veckors behandling
En dosberoende minskning av hjärtfrekvensen i vila och hjärtfrekvensen vid toppen av träningen åtföljdes av en förbättring av träningstoleransen och en ökning av tiden för att nå tröskeln för ischemi efter att ha tagit läkemedlet i en dos på 5 mg 2 gånger en dag.
På liknande sätt, i en grupp på 1195 patienter som behandlats i 3 månader, visades ivabradin i doser på 7,5 mg till 10 mg två gånger dagligen vara minst lika effektivt som amlodipin vid en maximal dos på 10 mg 1 en gång om dagen (Figur 7).
Figur 7. Jämförelse av ergometriska testparametrar med minimal aktivitet av ivabradin och amlodipin efter 3 månaders behandling (primärt kriterium).
Effekten av ivabradin jämfördes också med referensen (referens) β-blockeraren atenolol vid stabil angina. I en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie randomiserades 939 patienter med stabil angina pectoris i 3 jämförelsegrupper: i två grupper fick patienterna ivabradin 5 mg 2 gånger om dagen och i den tredje gruppen fick patienterna atenolol 50 mg 1 tid per dag i en månad. Patienterna fick sedan högre doser av ivabradin 7,5 mg två gånger dagligen, ivabradin 10 mg två gånger dagligen och atenolol 100 mg dagligen under 3 månader i tre grupper. Effekten bestämdes baserat på förändringar i prestanda för löpbandets träningstest, som utfördes vid tidpunkten för inkluderingen och efter 1 och 4 månaders behandling.
Studien fann en dosberoende ökning av den totala träningstiden med minimal aktivitet av ivabradin och atenolol (primärt effektmått). Statistisk analys enligt kriteriet "inte sämre" visade att den anti-ischemiska och anti-anginal effekten av ivabradin är åtminstone densamma som den för atenolol (p<0,001)
3.1.4 Ivabradin har bevisad anti-ischemisk och anti-anginal effekt i kombination med referensanti-anginala medelDen anti-ischemiska och antianginala effekten av ivabradin har också bekräftats i kombination med amlodipin och referensen β-blockerare atenolol. månader, sedan 7,5 mg 2 gånger dagligen under de kommande 2 månaderna) ledde efter 4 månader till en signifikant förbättring av alla parametrar för ansträngningstestet vid ett minimum av läkemedelsaktivitet (Figur 8). Efter 2 månaders behandling med ivabradin 5 mg två gånger dagligen var behandlingens effektivitet i förhållande till alla ergometriska parametrar högre än i kontrollgruppen. Denna effekt var ännu högre efter 4 månaders behandling när dosen av ivabradin ökades till 7,5 mg två gånger dagligen: den totala träningstiden ökade med 24,3 sekunder, jämfört med 7,7 sekunder i placebogruppen (p<0,01).
Figur 8 - Effektiviteten av kombinationen av ivabradin och atenolol i jämförelse med kombinationen av atenolol och placebo för att förbättra ergometriska parametrar med minimal läkemedelsaktivitet.
Träningstoleranstester utförda efter 3 månaders behandling med ivabradin (vid doser på 5 mg och 7,5 mg 2 gånger dagligen i 3 månader) hos 728 patienter med angina som redan fått den maximala dosen av amlodipin (10 mg per dag), visade också en signifikant förbättring av ergometriska parametrar vid toppen av läkemedelsaktivitet.
3.1.5 Ivabradin har haft långvarig antianginal effekt23I en dubbelblind, randomiserad studie delades 386 patienter med kranskärlssjukdom och stabil angina in i 2 grupper som fick ivabradin i en dos på 5 mg (n=198) eller 7,5 mg (n=188) 2 gånger om dagen i 12 månader. Vid inkluderingen hade mer än två tredjedelar av patienterna kärlkrampsymtom trots att de tog antianginaläkemedel.
Efter 3 månaders behandling, både som monoterapi och i kombination med andra antianginala medel, var det en signifikant minskning av antalet angina attacker per vecka, liknande resultaten från tidigare studier, och denna effekt bibehölls efter 12 månaders behandling.
3.1.6 Ivabradin förbättrar kardiovaskulär prognos hos patienter med stabil CAD: the BEAUTIFUL study10,35BEAUTIFUL-studien visade att hos patienter med stabil CAD är vilopuls ≥70 slag/min en av de signifikanta riskfaktorerna för kardiovaskulära händelser, oavsett andra associerade riskfaktorer och samtidig behandling. Jämfört med patienter med vilopuls <70 slag/min, hade dessa patienter en signifikant högre risk för kardiovaskulär död med 34 %, en risk för hjärtinfarkt med 46 % och en risk för HF med 53 %. Man fann att riskerna började öka efter att ha passerat hjärtfrekvenströskeln på 70 slag/min.
Dessa data bekräftade observationer i ett antal andra epidemiologiska studier, vilket gör BEAUTIFUL-studien till den första prospektiva studien som visar att en låg vilopuls är förknippad med en bättre prognos.
Ivabradin förändrade inte signifikant risken för det primära effektmåttet i vare sig den allmänna befolkningen eller populationen av patienter med hjärtfrekvens ≥70 slag/min. Hos patienter med förhöjd vilopuls (≥70 slag/min) minskade dock ivabradin signifikant risken för sjukhusinläggningar på grund av icke-fatal eller dödlig (senare) hjärtinfarkt med 36 % (p=0,001) och behovet av revaskularisering med 30 % (p=0,016) (Figur 9).
Figur 9: Minskad risk för kranskärlshändelser med ivabradinbehandling hos patienter med stabil CAD, LV-dysfunktion och hjärtfrekvens >70 slag/min.
Dessa fördelaktiga effekter uppnåddes hos patienter som redan fått optimal behandling, med liknande tolerabilitet och säkerhet för behandlingen i båda grupperna.
Resultaten av BEAUTIFUL-studien, publicerad i LANCET, är mycket viktiga för det vetenskapliga samfundet. Som bekant visade denna studie för första gången att förhöjd vilopuls ≥70 slag per minut är en av faktorerna för dålig kardiovaskulär prognos hos patienter med stabil kranskärlssjukdom och ventrikulär dysfunktion, och att selektiv minskning av hjärtfrekvensen med ivabradin minskar förekomst av kranskärlshändelser (hjärtinfarkt myokardium och myokard revaskularisering).
Den nya analysen i BEAUTIFUL-studien utfördes på 1507 patienter (13,8 % av den totala studiepopulationen) som fortfarande hade begränsande angina vid baslinjen. Ivabradin minskade signifikant risken för att nå det primära effektmåttet (CVD-död, sjukhusvistelse för MI eller HF) med 24 % (p=0,05) (Figur 10). De gynnsamma effekterna av ivabradin visade sig särskilt i form av en minskning av risken för sjukhusvistelse på grund av dödlig eller icke-dödlig hjärtinfarkt med 42 % i den allmänna befolkningen (p=0,021) och 73 % bland patienter med en hjärtfrekvens ≥70 bpm (p=0,002). Alla dessa resultat är ännu mer signifikanta eftersom patienter med angina har en högre risk för kranskärlshändelser jämfört med patienter med stabil CAD men inga tecken på angina. Dessutom är ivabradin det enda antianginaläkemedlet som har visat positiva effekter i kardiovaskulär prevention hos patienter med angina pectoris.
Figur 10: Minskad risk att nå det primära effektmåttet med ivabradinbehandling hos patienter med CAD, LV-dysfunktion och begränsande angina.
Efter resultaten av BEAUTIFUL-studien inleddes en annan studie (SIGNIFY) i september 2009 för att utvärdera sjuklighet och mortalitet hos patienter med stabil CAD, hjärtfrekvens ≥70 bpm och ingen LV-dysfunktion. Mer än 18 000 patienter kommer att inkluderas i denna studie, och resultat förväntas under 2014.
Hos patienter med hjärtsvikt förbättrar ivabradin, när det läggs till optimal terapi enligt riktlinjerna, den kardiovaskulära prognosen (dödlighet och sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt, total mortalitet och kardiovaskulär mortalitet hos patienter med förhöjd hjärtfrekvens). Dessa prognostiska fördelar åtföljs av betydande förbättringar i livskvalitet och kan tillskrivas förbättringar i hjärtats struktur och funktion. Dessa resultat gör ivabradin till det första läkemedlet i sitt slag för att förbättra både prognos och livskvalitet hos patienter med hjärtsvikt.
Hos patienter med angina pectoris har ivabradin åtminstone samma anti-ischemiska och antianginal effekt som β-blockerare, vilka rekommenderas som förstahandsläkemedel vid behandling av patienter med kranskärlssjukdom och stabil angina pectoris. Den antianginala effekten av ivabradin är minst lika hög som den för amlodipin, en kalciumantagonist med en rent symtomatisk effekt.
Dessutom bibehölls den anti-ischemiska och antianginala effekten av ivabradin även när läkemedlet administrerades i kombination med andra antianginala medel, speciellt β-blockerare. Således förbättrar ivabradin symtom som är dåligt kontrollerade mot bakgrund av tidigare ordinerad antianginal behandling. Denna effekt av ivabradin är unik eftersom inget annat antianginal läkemedel har visat så betydande fördelar när det används i kombination med andra antianginala medel. Effekten av ivabradin bibehålls efter 1 års behandling, utan takyfylax.
Ivabradin minskar risken för kranskärlshändelser hos patienter med stabil kranskärlssjukdom, vänsterkammardysfunktion och förhöjd hjärtfrekvens (≥70 bpm).
De gynnsamma effekterna av kardiovaskulär prevention är ännu mer uttalade hos patienter med angina pectoris: ivabradin minskar risken för allvarliga kardiovaskulära händelser (CVD-död, sjukhusvistelse på grund av hjärtsvikt eller hjärtinfarkt). Således är ivabradin det enda antianginaläkemedlet som förbättrar kardiovaskulär prognos hos patienter med angina pectoris. Bekräftelse av den prognostiska fördelen med ivabradin hos patienter med kranskärlssjukdom (stabila patienter med hjärtfrekvens ≥70 slag/min) förväntas från resultaten av SIGNIFY-studien 2014.
Ivabradin har studerats i kliniska studier utförda på nästan 20 000 patienter. Ivabradin tolererades mycket väl. Frekvensen av rapporterade biverkningar var låg och densamma som i placebogrupperna.
Ivabradin påverkade inte β-adrenerga receptorer och kalciumkanaler. Till skillnad från andra antianginaläkemedel (β-blockerare, kalciumantagonister eller nitratderivat), inducerar ivabradin inte bronkokonstriktion eller vasokonstriktion, bevarar kammarfunktionen, orsakar inte trötthet, mardrömmar eller arteriell hypotoni, bevarar lipid- och kolhydratmetabolism, och orsakar inte metabolism. takyfylax. Ivabradin kan användas till de flesta patienter med angina eller HF, inklusive de med astma, kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL), perifer artärsjukdom i nedre extremiteterna, njurinsufficiens (kreatininclearance >15 ml/min), mild leverdysfunktion eller diabetes mellitus diabetes.
De huvudsakliga biverkningarna som tillskrivs ivabradin är de övergående fenomenen med förändringar i ljusuppfattning (fosfener eller fotopsi) och bradykardi. Dessa effekter är dosberoende och är relaterade till läkemedlets farmakologiska verkan.
Hos patienter med systolisk HF och en hjärtfrekvens >70 slag/min reducerade ivabradin, när det lades till optimal, riktlinjebaserad behandling (β-blockerare, RAAS-hämmare, aldosteronreceptorantagonister och diuretika), signifikant risken för dödsfall, sjukhusvistelse på grund av HF, död av alla orsaker, död från CVD, när hjärtfrekvensen hos patienter var ≥75 slag/min. Dessutom har ivabradin visat sig vara effektivt för att förbättra symtom och livskvalitet hos patienter med HF.
Det finns tre huvudmål vid behandling av patienter med CH.41
• Förbättring av prognosen.
• Minskad sjuklighet (eliminering eller minskning av symtom och sjukhusinläggningar, förbättrad livskvalitet).
• Förebyggande av sjukdomsprogression (minskning eller omvänd utveckling av hjärtombyggnad, minskning av frekvensen av sjukhusvistelser).
För närvarande rekommenderade läkemedel för behandling av HF inkluderar β-blockerare, ACE-hämmare (eller sartaner om symtomen kvarstår eller ACE-hämmareintolerans), aldosteronreceptorantagonister och diuretika, hjärtglykosider för att förbättra symtomen. Före tillkomsten av ivabradin hade inget av dessa läkemedel visat sig vara effektivt för att förbättra både prognos och livskvalitet för patienter. Kliniska prövningar av ivabradin har visat att det är effektivt för alla dessa mål (minska den totala dödligheten, kardiovaskulär dödlighet och sjukhusvistelse, förbättra symtom och livskvalitet, såväl som hjärtats struktur och funktion). De gynnsamma effekterna av ivabradin har uppnåtts hos patienter som redan får optimal HF-behandling, särskilt med β-blockerare, RAAS-hämmare och aldosteronreceptorantagonister.
Hos patienter med angina pectoris har ivabradin anti-ischemisk och antianginal effekt som är jämförbar med β-blockerare och kalciumantagonister och visar högre effekt hos patienter som redan får behandling med andra antianginala medel.
Hos patienter med stabil kranskärlssjukdom, ventrikulär dysfunktion och förhöjd vilopuls (≥70 slag/min), minskar ivabradin risken för att utveckla hjärtinfarkt eller myokardrevaskularisering. Dessa fördelar kan komma utöver de som visats för andra läkemedel i kardiovaskulär prevention, eftersom patienterna redan fick optimal behandling vid baslinjen. Dessutom är effekten av kardiovaskulär prevention ännu mer uttalad hos patienter med stabil angina vid baslinjen.
Enligt europeiska och amerikanska riktlinjer finns det två mål vid behandling av patienter med stabil kranskärlssjukdom:
• Förbättrad kardiovaskulär prognos genom att minska risken för hjärtinfarkt och kardiovaskulär död.
• Minskning eller eliminering av anginasymtom.
Förbättring av kardiovaskulär prognos är delvis baserad på efterlevnad av en hälsosam livsstil och kostrekommendationer, samt BASIC-terapi (akronym för initialbokstäver - β-blockerare (B) (efter hjärtinfarkt), aspirin (A), statin (S) , RAAS-hämmare (I) och kontroll (C) kardiovaskulära riskfaktorer). Revaskularisering har inte visat sig ha någon gynnsam effekt på kardiovaskulär prognos hos patienter med angina pectoris, och dess effekt mot angina bleknar med tiden.44,45 Ivabradin är det enda antianginaläkemedlet med bevisade positiva effekter i kardiovaskulär prevention hos patienter med stabil angina. får β-blockerare.
Minskning av anginasymtom uppnås genom användning av antianginala medel, och β-blockerare spelar en dominerande roll i detta på grund av deras anti-ischemiska och antianginala effekt och bevisade gynnsamma effekt på kardiovaskulär prognos efter hjärtinfarkt. Men förutom svårigheterna att öka dosen av β-blockerare (på grund av en ökad frekvens av biverkningar) orsakar dessa läkemedel även kranskärlskärlsammandragning vid träning, och begränsar därför myokardperfusion.46,47
Till skillnad från β-blockerare minskar sänkning av hjärtfrekvensen med ivabradin syrebehovet samtidigt som syretillförseln maximeras.
Ivabradin är det enda anti-anginala läkemedlet med bevisad anti-ischemisk och anti-anginal effekt i alla träningstoleranstester i kombination med β-blockerare och utan någon förlust av effekt vid slutet av doseringsperioden.
En genomgång av den vetenskapliga litteraturen och resultaten av BEAUTIFUL-studien visar tydligt att sänkning av vilopuls är ett rimligt mål vid behandling av patienter med angina pectoris, både när det gäller att minska symtomen och förbättra kardiovaskulär prognos.48,49 Ivabradin är enda läkemedel som kan sänka hjärtfrekvensen i vila tillräckligt för att uppnå det rekommenderade målintervallet 55–60 bpm,42 med antianginal effekt liknande den för β-blockerare och acceptabel enkel användning och säkerhet.
Vid intolerans mot β-blockerare eller förekomst av kontraindikationer mot dem är terapeutiska alternativ i praktiken begränsade till endast en klass av antianginala medel som påverkar vilopulsen - kalciumantagonister, som dock är förknippade med risken att utveckla bradykardi . Dessutom är omfattningen av denna effekt bara hälften så stor som för ivabradin eller β-blockerare, och deras användning begränsas av ett antal försiktighetsåtgärder för användning och kontraindikationer som gör dem mindre hanterbara och säkrare än ivabradin, särskilt i fallet med vänsterkammardysfunktion , ledning eller arteriell dysfunktion, hypotoni.50,51
Kalciumantagonister i dihydropyridinserien påverkar inte hjärtfrekvensen (amlodipin) eller tenderar att öka den (nifedipin).
Sedan upptäckten av ivabradin och de första experimentella farmakologiska studierna som genomfördes vid Servier Research Centre har ett nära samarbete etablerats med en rad franska och internationella team.
Farmakologisk forskning har utförts i samarbete med internationella universitetsinstitutioner på alla kontinenter, under ledning av följande experter: Prof. Mugelli, Prof. Di Francesco, Prof. Van Gilst, Prof. Tomanek, Prof. Sabbah (Sabbah), Professor Hu (Hu), Professor Heusch (Heusch), Professor Gopinats (Gopinath), Professor Dart (Dart), Professor Burell (Burell) och andra, såväl som med vetenskapliga institutioner i Frankrike, såsom INSERM eller CNRS ( Prof. Bois, Prof. Thuillez, Prof. Berdeaux, Prof. Mercadier, Prof. Nargeot, Prof. Delcayre, Prof. Guidicelli, Prof. Benetos, Prof. Timur (Timour), Prof. Escande, Prof. Hittinger.
Klinisk utveckling har genomförts i samarbete med internationella experter och forskare i 35 länder på 5 kontinenter.
Ivabradin är indicerat för ischemisk hjärtsjukdom och hjärtsvikt. Hittills är ivabradin registrerat för användning i 99 länder på alla kontinenter. De godkända indikationerna för dess användning är listade nedan, i kronologisk ordning:
• 2005: Symtomatisk behandling av kronisk stabil angina vid normal sinusrytm eller intolerans mot eller kontraindikationer mot β-blockerare.
• 2009: Utvidgning av indikationerna till att omfatta symtomatisk behandling av angina pectoris med ivabradin i kombination med en β-blockerare.
• 2012: Behandling av kronisk NYHA klass II till IV HF i närvaro av systolisk dysfunktion hos patienter med sinusrytm och hjärtfrekvens ≥75 slag/min genom att ge i kombination med standardterapi inklusive en β-blockerare, eller när β-blockerare är kontraindicerat eller inte överfört.
Det europeiska underlaget kommer att fungera som grund för att lämna in en ny läkemedelsansökan (NDA) i USA.
Sedan dess försäljningstillstånd i oktober 2005 har ivabradin redan vunnit flera priser för den terapeutiska innovation som det representerar.
GalenprisetIvabradin har flera gånger tilldelats Galen-priset för terapeutisk innovation: 2008 i Spanien, Italien och Frankrike, 2009 i Tyskland och 2011 i Schweiz.
För första gången har vi ett läkemedel som kan reglera hjärtfrekvensen samtidigt som andra indikatorer på hjärtfunktion oförändrade, särskilt kontraktilitet och blodtryck.
Lefulon-Delalande-prisetDetta pris tilldelades professor DiFrancesco 2008 för hans upptäckt av If-strömmen, vilket ledde till utvecklingen av ivabradin, ett nytt läkemedel.
Den nuvarande If, som spelar en exceptionell roll i bildandet av hjärtats automatik, är en ny upptäckt.
Ivabradin, upptäckt och utvecklad av Servier, är ett nytt, unikt läkemedel som verkar genom att selektivt och specifikt undertrycka If-strömmen.
Ivabradin representerar en terapeutisk innovation när det gäller flera aspekter:
• biologiskt mål
• ursprunglig molekyl
• unik farmakologi (till skillnad från alla andra tillgängliga läkemedel, inklusive de som kan minska hjärtfrekvensen)
• bidrag till patientvården
Under de senaste decennierna har ingen ny farmakologisk klass upptäckts för behandling av angina eller hjärtsvikt.
Förutom sin effekt vid angina pectoris har ivabradin en uttalad gynnsam effekt vid HF, ger effektivt förebyggande av kardiovaskulära händelser hos patienter med CAD och vänsterkammardysfunktion, och kan även förbättra tillståndet hos patienter med stabil CAD och utan kammardysfunktion.
Ivabradin markerar födelsen av en ny terapeutisk klass och ger betydande fördelar genom:
• förbättra prognos, symtom och livskvalitet för patienter med HF;
• förbättring av anginasymtom och träningstolerans hos patienter med CAD;
• ingen effekt på kardiovaskulär funktion: ivabradin har ingen negativ inotrop effekt eller undertryckande effekt på atrioventrikulär ledning, vilket observeras vid användning av β-blockerare och kalciumantagonister som orsakar bradykardi, och har ingen signifikant effekt på blodtrycket . Under träning förblir de fysiologiska anpassningarna av myokardiell kontraktilitet och avslappning, hjärtminutvolym, kranskärlsperfusion och vaskulär funktion oförändrade;
• begränsning av takykardi i vila och under träning.
Ivabradin är den enda HF-behandlingen som förbättrar både prognos och livskvalitet för patienter. Dessa fördelar läggs till de som redan uppnåtts med andra läkemedel, eftersom de observeras hos patienter som redan får optimal behandling.
Ivabradin har visat anti-ischemisk och anti-anginal effekt när det används både som monoterapi och i kombination med β-blockerare, vilket också kombineras med utmärkt klinisk och biologisk säkerhet.
Dessutom är ivabradin det enda antianginalläkemedlet som minskar risken för kranskärlshändelser (särskilt hjärtinfarkt) hos patienter med stabil CAD. Hos patienter med angina är dessa fördelar i kardiovaskulär prevention ännu mer uttalade.
1. Tribouilloy C, Rusinaru D, Mahjoub H, et al. Prognos för hjärtsvikt med bevarad ejektionsfraktion: en 5-årig prospektiv populationsbaserad studie. Eur Heart J. 2008;29:339-347.
2. McMurray JJ, Stewart S. The burden of heart failure Eur Heart J Suppl. 2002;4(suppl D):D50-D58.
3. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S, et al. Hälsorelaterad livskvalitet hos patienter med kronisk hjärtsvikt: jämförelse med andra kroniska sjukdomar och relation till funktionella variabler. 2002;87:235-241.
4. Schocken DD, Benjamin EJ, Fonarow GC, et al; American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; American Heart Association Council on Cardiovascular Nursing; American Heart Association Council för forskning om högt blodtryck; Vårdkvalitet och resultatforskning Tvärvetenskaplig arbetsgrupp; Funktionell genomik och translationell biologi Tvärvetenskaplig arbetsgrupp. Förebyggande av hjärtsvikt: ett vetenskapligt uttalande från American Heart Association Councils on Epidemiology and Prevention, Clinical Cardiology, Cardiovascular Nursing, and High Blood Pressure Research; Vårdkvalitet och resultatforskning Tvärvetenskaplig arbetsgrupp; och funktionell genomik och translationell biologi Tvärvetenskaplig arbetsgrupp. omlopp. 2008;117(19):2544-2565.
5. Diaz A, Bourassa MG, Guertin MC, Tardif JC. Långsiktigt prognostiskt värde av vilopuls hos patienter med misstänkt eller påvisad kranskärlssjukdom. Eur Heart J. 2005:26;967-974.
6 Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Hjärtfrekvens och hjärtrytmrelationer med bisoprolol fördelar vid kronisk hjärtsvikt i CIBIS II-försöket. omlopp. 2001;103:1428-1433.
7. DiFrancesco D. Den hjärthyperpolariserande-aktiverade strömmen If. ursprung och utveckling. Prog Biophys Mol Biol. 1985;46:163-183.
8. DiFrancesco D. Pacemakerströmmen If spelar en viktig roll för att reglera SA-nods pacemakeraktivitet. Cardiovasc Res. 1995;30:307-308.
9. Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradin och resultat vid kronisk hjärtsvikt (SHIFT): en randomiserad placebokontrollerad studie. Lansett. 2010;376:875-885.
10. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; VACKRA utredare. Ivabradin för patienter med stabil kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lansett. 2008;372:807-816.
11. DiFrancesco D. Den roliga strömmens allvar. Prog Biophys Mol Biol. 2005;90(1-3):13-25.
12. Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Verkningssätt för bradykardisk medel, S 16257, på jonströmmar av sinoatrial nodceller från kanin. Br J Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
13. Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, en ny selektiv If aktuell hämmare. Eur Heart J Suppl. 2003;5(suppl G):G25-G35.
14. Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Kranskärls- och hemodynamiska effekter av S 16257, ett nytt bradykardisk medel, i vilande och motionerande hundar. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275:659-666.
15. Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. En enkel intravenös dos av ivabradin, en ny If-hämmare, sänker hjärtfrekvensen men sänker inte vänsterkammarfunktionen hos patienter med vänsterkammardysfunktion. Kardiologi. 2003;100:149-155.
16. Jondeau G, Korewicki J, Vasiliauskas D. Effekt av ivabradin hos patienter med systolisk dysfunktion i vänster kammare och kranskärlssjukdom (Abstract 2637). Eur Heart J. 2004;25(suppl):451.
17. Camm AJ, Lau CP. Elektrofysiologiska effekter av en enstaka intravenös administrering av ivabradin (S16257) hos vuxna patienter med normal baslinjeelektrofysiologi. Läkemedels-FoU. 2003;4:83-89.
18. Colin P, Ghaleh B, Monnet X, et al. Bidrag av hjärtfrekvens och kontraktilitet till myokardial syrebalans under träning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
19. Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antiangina och antiischemiska effekter av ivabradin, en If-hämmare, vid stabil angina. En randomiserad, dubbelblind, multicenterad, placebokontrollerad studie. omlopp. 2003;107:817-823.
20. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Effektiviteten av ivabradin, en ny selektiv If-hämmare, jämfört med atenolol hos patienter med kronisk stabil angina. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.
21. Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIERADE Studieutredare. Effekten av den nuvarande If-hämmaren ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina som får -blockerare: en 4 månader lång, randomiserad, placebokontrollerad studie. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
22. Ruzyllo W, Ford I, Tendera M, et al. Antianginal effekt och säkerhet av ivabradin jämfört med amlodipin hos patienter med stabil angina pectoris. läkemedel. 2007;67:393-405.
23. Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Långsiktig säkerhet och effekt av ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina. Kardiologi. 2007;108:387-396.
24. Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Strömberoende block av kanin sino-atrial nod If-kanaler av ivabradin. J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
25. Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Elektrofysiologiska effekter av S 16257, en ny sino-atrial nodmodulator, på hjärtpreparat från kanin och marsvin: jämförelse med UL-FS 49. Br J Pharmacol. 1994;112:37-42.
26. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; VACKRA utredare. Samband mellan ivabradinbehandling och kardiovaskulära utfall hos patienter med stabil kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion med begränsande angina: en undergruppsanalys av den randomiserade, kontrollerade BEAUTIFUL-studien. Eur Heart J. 2009;30:2337-2345.
27. Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Hjärtfrekvens som riskfaktor vid kronisk hjärtsvikt (SHIFT): sambandet mellan hjärtfrekvens och resultat i en randomiserad placebokontrollerad studie. Lansett. 2010;376:886-894.
28. Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, et al; SHIFT utredare. Effekter av selektiv hjärtfrekvensreduktion med ivabradin på ombyggnad och funktion av vänster kammare: resultat från SHIFT-ekokardiografi-substudien. Eur Heart J. 2011;32:2507-2515.
29. Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, et al. Långvarig hjärtfrekvensreduktion inducerad av den selektiva If-strömhämmaren ivabradin förbättrar vänsterkammarfunktionen inre myokardstruktur inkongestiv hjärtsvikt. omlopp. 2004;109:1674-1679.
30. Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Bevarande av kranskärlsreserv genom ivabradin-inducerad minskning av hjärtfrekvensen hos råttor som drabbats av infrakt är associerad med en minskning av perivaskulärt kollagen. Am JPhysiol Heart Circ Physiol. 2007;293:H590-H598.
31. Dedkov EI, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Minskning av hjärtfrekvensen genom kronisk beta1-adenoceptorblockad främjar tillväxt av arterioler och bevarar koronarperfusionsreserv i postinfarkt hjärta. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;288:H2684-H2693.
32. Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradin förbättrade hjärtfunktionen, fibros och hyperexcitabilitet hos råtta efter MI ALLVARLIG hjärtsvikt. J Mol Cell Cardiol. 2007;42(6 suppl 1):S13.
33. De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, et al. Ivabradininfusion hos patienter med allvarlig hjärtsvikt är säker, minskar hjärtfrekvensen och ökar slagvolymen i vänster kammare och systoliskt arbete (Abstract). Eur Heart J Suppl. 2006;27:330.
34. Ekman I, Chassany O, Komajda M, et al. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin och hälsorelaterad livskvalitet hos patienter med kronisk hjärtsvikt: resultat från SHIFT-studien. Eur Heart J. 2011;32:2395-2404.
35. Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; VACKRA utredare. Hjärtfrekvens som en pronostisk riskfaktor hos patienter med kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): en undergruppsanalys av en randomiserad kontrollerad studie. Lansett. 2008;372:817-822.
36 Daly CA, Clemens F, Sendon JL, et al. De kliniska egenskaperna och undersökningarna som planeras hos patienter med stabil angina som presenteras för kardiologer i Europa: från Euro Heart Survey of Stable Angina. Eur Heart J. 2005; 26:996-1010.
37. Benetos A, Rudchini A, Thomas F, Safar M, Guize L. Inverkan av hjärtfrekvens på dödlighet i en fransk befolkning: roll ålder kön och blodtryck. hypertoni. 1999;33:44-52.
38. Hjalmarson A. Betydelsen av hjärtfrekvensminskning vid hjärt- och kärlsjukdomar. Clinic Cardiol. 1998;21(suppl. II):II3-II7.
39. Levy S, Guize L. La fréquence cardiaque: facteur pronostique majeur du risque cardiovasculaire. terapi. 2006;61:115-119.
40. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Ducimetiere P. Pulsprofil under träning som en prediktor för plötslig död. N Engl J Med. 2005;352:1951-1958.
41. Dickstein K; Cohen Solal A; Filippatos G. ESC Riktlinjer för diagnos och behandling av akut och kronisk hjärtsvikt 2008: Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 av European Society of Cardiology. Utvecklad i samarbete med Heart Failure Association of the ESC (HFA) och godkänd av European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur Heart J. 2008;29:2388-2442.
42. ACC/AHA 2002 Uppdatering av riktlinjer för hantering av patienter med kronisk stabil angina. En rapport från American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1999 Guidelines for Management of Patients with chronic stabil angina). 2002:1-126. www.cardiosource.org.
43. Fox K, Garcia MA, Ardissino D, et al; Arbetsgrupp för hantering av stabil angina i European Society of Cardiology, ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Riktlinjer för hantering av stabil angina pectoris. Arbetsgruppen för hantering av stabil angina i European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2006;27:1341-1381.
44 Holubkov R, Laskey WK, Haviland A, et al. Angina 1 år efter prekutan koronar intervention: en rapport från NHLBI Dynamic Registry. Am Heart J. 2002;144:826-833.
45. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, et al. Sju års utfall i RITA-2-studien: kranskärlsangioplastik kontra medicinsk terapi. J Am Call Cardiol. 2003;42:1161-1170.
46 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JJ. Mekanism av gynnsam effekt av beta-adrenerg blockad på träningsinducerad myokardischemi hos hundar som är vid medvetande. Circ Res. 1987;60:738-746.
47 Guth BD, Heusch G, Seitelberger R, Ross JR. Eliminering av ansträngningsinducerad regional myokarddysfunktion av ett bradykardialt medel hos hundar med kronisk koronarstenos. omlopp. 1987;75:661-669.
48. Kjekshus J.K. Vikten av hjärtfrekvens för att bestämma betablockerares effekt i akuta och långvariga akuta hjärtinfarktinterventionsförsök. Am J Cardiol. 1986;57:43F-9F.
49. Cucherat M. 363. Samband mellan hjärtfrekvenssänkning och fördelar på hjärt- och plötslig död observerat med betablockerare hos patienter efter hjärtinfarkt. En metaregression av randomiserade kliniska prövningar. Eur Heart J Suppl. 2006;27(suppl 1):590.
50. Vaage-Nilsen M, Rasmussen V, Hansen JF, et al; Dansk studiegrupp om Verapamil vid hjärtinfarkt. Effekt av verapamil på arytmier och hjärtfrekvens under 16 månader efter en akut hjärtinfarkt. Kardiovaskulära läkemedel Ther. 1994;8:147-151.
51. Boden WE, Vray M, Eschwege E, Lauret D, Scheldewaert R. Hjärtfrekvenssänkande och -reglerande effekter av en gång dagligen fördröjd frisättning av diltiazem. Clinic Cardiol. 2001;24:73-79.
1988-1994:
• DiFrancesco D, Tromba C. Hämning av den hyperpolarisationsaktiverade strömmen (if) inducerad av acetylkolin i sino-atrial nodmyocyter från kanin. J Physiol. (Lond) 1988;405:477-491.
• Goethals M, Raes A, Van Bogaert PP. Användningsberoende blockering av pacemakerströmmen If i sinoatrial nodceller från kanin av Zatebradin (UL-FS 49). Om verkningssättet för sinusknutehämmare. omlopp. 1993;88:2389-2401.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Snyders DJ, Tamargo J. Effekter av enantiomererna av ett nytt bradykardisk medel på HKV 1,5-kanaler. Biophysical Societys årsmöte, 6-10 mars 1994, New Orleans, Louisiana.
• Thollon C, Cambarrat C, Vian J, Prost JF, Peglion JL, Vilaine JP. Elektrofysiologiska effekter av S 16257, en ny sino-atrial nodmodulator, på hjärtpreparat från kanin och marsvin: jämförelse med UL-FS 49. Br J Pharmacol. 17994;112:37-42.
• Peglion JL, Vian J, Thollon C, Janiak P, Vilaine JP. S 16257, en ny sino atriell nodmodulator: Potent bradykardisk aktivitet med förbättrad specificitet. Can J Physiol. 1994,72 (suppl 11): P 1.4.4. (abstrakt).
1995:
• Gardiner SM, Kemp PA, March JE, Bennett T. Akuta och kroniska hjärt- och regionala hemodynamiska effekter av det nya bradykardiska medlet, S 16257, hos råttor vid medvetande. Br J Pharmacol. 1995;115:579-586.
• Perez O, Gay P, Franqueza L, Carron R, Valenzuela C, Delpon E, Tamargo J. Effekter av två enantiomerer, S 16257-2 och S 16260-2, av ett nytt bradykardisk medel på marsvinsisolerade hjärtpreparat. Br J Pharmacol. 1995;115:787-794.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Guidicelli JF, Berdeaux A. Kranskärls- och systemiska hemodynamiska effekter av den nya sinoatriala hämmaren, S 16257, hos vilande och tränade hundar. Första europeiska farmakologiska kongressen, 16-19 juni 1995, Milano.
• Simon L, Ghaleh B, Puybasset L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Koronära och hemodynamiska effekter av S 16257, ett nytt bradykardisk medel, hos vilande och motionerande hundar. J Pharmacol Exp Therap. 1995;275:659-666.
• Carré F, Beillot J, Dassonville J, Alberini H, Denolle T, Weber C, Lerebours G. Effekter av en sinusknutehämmare S 16257 på parametrarna för maximal aerob träning. Eur J Physiol. 1995; 430 (nr 4): R114.
• Carré F, Beillot J, Gras D, Le Helleco A, Dassonville J, Mabo P, Daubert C. Betydelsen relativ des modifikationer de la frequence cardiaque et de l'inotropisme myocardique dans l'adaptation de la V02 à l'exercice. 63ème Congrès de Physiologie, 20-22 december 1995, Strasbourg.
• Carré F, Denolle T, Le Coz F, Violet I, Lerebours G, Gandon JM. Första intravenösa fas I av S 16257, ett nytt bradykardisk medel: effekter på de maximala träningsparametrarna. EACPT (Första kongressen för European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics), 27-30 september 1995, Paris.
1996-1997:
• Bois P, Bescond J, Renaudon B, Lenfant J. Verkningssätt för bradykardmedel, S 16257, på jonströmmar från sinoatrial nodceller från kanin. Brittiska J från Pharmacol. 1996;118:1051-1057.
• Delpon E, Valenzuela C, Perez O, Franqueza L, Gay P, Snyders DJ, Tamargo J. Mekanismer för blockering av en mänsklig klonad kaliumkanal genom enantiomererna av ett nytt bradykardisk medel: S 16257-2 och S 16260-2. Br J Pharmacol. 1996;117:1293-1301.
• Thollon C, Bioudart JP, Cambarrat C, Lesage L, Reure H, Delescluse I, Vian J, Peglion JL, Vilaine JP. Stereospecifika effekter in vitro och in vivo av den nya sinusknutehämmaren (+) - S 16257. Eur J Pharmacol. 1997;339:43-51.
• Eckl KM, Thomsen T, Möller M, Violet I, Dubois F. Den bradykardiska effekten av sinuatrialmodulatorn S16257. Eur Heart J. 1997;18(suppl):P1047.
1998:
• Klippert PJ, Jeanniot PH, Polve S, Lefevre CH, Merdjan H. Bestämning av ivabradin och dess N-demetylerade metabolit i human plasma och urin, och i rått- och hundplasma med en validerad högpresterande vätskekromatografisk metod med fluorescensdetektion. J Chromatogr Biomed. 1998;719:125-133.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano Ch, Jaillon P. Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering av effekterna av ivabradin, en direkt sinusknutemodulator, på hjärtfrekvensen hos friska frivilliga. Clin Pharmacol Therap. 1998;64:192-203.
• Ragueneau I, Laveille C, Jochemsen R, Resplandy G, Funck Brentano CH, Jaillon P. Farmakokinetisk-farmakodynamisk modellering av effekterna av S16257, en direkt sinusknutemodulator, på hjärtfrekvensen hos friska frivilliga. Clin Pharmacol Therap. 1998;12:358.
• Nony P, Gignoux A, Delair S, Girard P, Dayoub G, Hazebroucq J, Lerebours G, Auloge JY, Boissel JP. Analys av hjärtfrekvensvariabilitet efter en enda administrering av S 16257-2 (ivabradin), ett sino-atriellt modulatormedel, hos friska försökspersoner. Fundam Clinic Pharmacol. 1998;12:353A.
• Nony P, Girard P, Delair S, Fayn J, Forlini MC, Arnaud P, Rubel P, Violet I, Lerebours G, Boissel JP. Elektrofysiologiska effekter av S 16257-2; ett sino-atriellt modulatormedel, hos friska ämnen: en yt-EKG-studie. Fundam Clin Pharmacol 1998;12:353.
• Godin-Ribuot D, Ribuot C, Arvieux C, Lucien A, Demenge P. In vivo elektrofysiologiska effekter av S 16257, ett specifikt bradykardisk medel hos hunden J Mol Cell Cardiol. 1998;30(6), s 4.
• Bel A, Perrault P, Faris B, Mouas C, Vilaine JP, Menasché P. Hämning av pacemakerströmmen: en bradykardisk terapi för kranskärlsoperationer utanför pumpen. Ann Thorac Surg. 1998;66:148-152.
• Mangin L, Swynghedauw B, Benis A, Thibault N, Lerebours G, Carre F. Samband mellan hjärtfrekvens och hjärtfrekvensvariabilitet: studie på råttor vid medvetande. J Cardiovasc Pharmacol. 1998;32:601-607.
• Moore N, Joannides R, Iacob M, Compagnon P, Violet I, Lerebours G, Thuillez C. Effekter av ett rent bradykardisk medel, S16257, i vila och under träning hos friska frivilliga: jämförelse med propranolol. Br J Clin Pharmacol. 1998;45188P-189P.
1999:
• Jochemsen R, Laveille C, Breimer DD. Tillämpning av farmakokinetisk/farmakodymanisk modellering och populationsstrategier för läkemedelsutveckling. Praktikant J Pharmaceutical Med. 1999;13:243-251.
2000:
• Duffull SB, Chabaud S, Nony P, Laveille C, Girard P, Aarons L. En farmakokinetisk simuleringsmodell för ivabradin hos friska frivilliga. Eur J Pharm 2000;10(4):285-294.
• Duffull SB, Aarons L. Utveckling av en sekventiell kopplad farmakokinetisk och farmakodynamisk simuleringsmodell för ivabradin hos friska frivilliga. Eur J Pharm. 2000;10(4):275-284.
• Francois-Bouchard M, Simonin G, Bossant MJ, Boursier-Neyret C. Samtidig bestämning av ivabradin och dess metaboliter i human plasma genom vätskekromatografi-tandem masspektrometri. J Chromatogr Biomed. 2000;745(2):261-269.
2001:
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry JP; Lerebours G; Mahlberg Gaudin F; Thuillez C. Långtidssänkning av hjärtfrekvensen inducerad av den selektiva If-strömhämmaren ivabradin förbättrar hjärtfunktionen och strukturen hos råttor med kronisk hjärtsvikt. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):798
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama MS, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A, Caillaud D. Differentiella effekter av ivabradin, ett selektivt bradykardisk medel, och betablockeraren, atenolol, på avslappning av vänster kammare i träning av hundar.Eur Heart J. 2001;22 (Abst Suppl):2749.
• Colin P; Ghaleh B; Hittinger L; Monnet X; Slama M; Giudicelli JF; Berdeaux A. Differentiella effekter av det selektiva bradykardmedlet ivabradin och atenolol på vänsterkammaravslappning hos tränande hundar. Circ. 2001; 104 (17 Suppl):2700
• Duffull Sb, Mentre F, Aarons L. Optimal design av ett populationsfarmakodynamiskt experiment för ivabradin.Pharm Res. 2001;18(1):83-89.
• Evans ND, Godfrey KR, Chapman MJ, Chappell MJ, Aarons L, Duffull SB. En identifierbarhetsanalys av en farmakokinetisk modermetabolitmodell för ivabradin. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2001;28(1):93-105.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, De-Curzon OP, Giudicelli JF, Berdeaux A. Effekter av hjärtfrekvensminskning med ivabradin på träningsinducerad myokardischemi och bedövning. J Pharmacol Exp Ther. 2001;299(3):1133-1139.
• Monnet X, Ghaleh B, Colin P, Parent-De-Curzon O, Giudicelli JF, Berdeaux A, Bize A. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin utövar både förebyggande och botande effekter på träningsinducerad myokardbedövning hos hundar. Eur Heart J. 2001;22 (Abstract S): P3697.
2002:
• Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Monnet X, Slama M, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differentiella effekter av hjärtfrekvensminskning och betablockad på avslappning av vänster kammare under träning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2002;282:H672-H679.
• Bucchi A, Baruscotti M, Di Francesco D. Strömberoende block av kanin sino-atrial nod If-kanaler av ivabradin.J Gen Physiol. 2002;120:1-13.
• Zong X, Mahlberg-Gaudin F, Hofmann F, Biel M. Hämning av humana hjärtpacemakerkanaler HCN2 och HCN4 av ivabradin (S16257-2). Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002; 365 (tillägg):374.
• Colin P; Ghaleh B; Monnet X; Su Jb; Hittinger L; Giudicelli JF; Berdeaux A. Bidrag av hjärtfrekvensminskning och negativ inotropi till koronar diastolisk perfusionstid och myokardiell syreförbrukning hos tränande hundar. Circ. 2002; 106 (19 Suppl.): 478.
• MonnetX; Colin P; Ghaleh B; Bize A; Giudicelli JF; Berdeaux A. Hjärtfrekvensreduktion och negativ inotropism utövar kontrasterande hjärtskyddande effekter under träningsinducerad ischemi och bedövning hos hundar. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Suppl): P1186.
• Mulder P; Barbie S; Richard V; Henry Jp; Lallemand F; Mahlberg Gaudin F; Lerebours G; Thuillez C. Långtidssänkning av hjärtfrekvensen inducerad av den aktuella hämmaren ivabradin förbättrar hjärtfunktionen och strukturen hos råttor med hjärtsvikt. Eur Heart J. 2002; 23 (Abstr Suppl): 1969.
• Chabaud S, Girard P, Nony P, Boissel JP. Simulering av kliniska försök med terapeutisk effektmodellering: Tillämpning på ivabradins effekt hos patienter med angina pectoris. Journal of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2002; 29(4):339-363.
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antiangina och anti-ischemiska effekter av ivabradin, en ny If-hämmare, vid stabil angina: En randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Circ. 2002; 106(19 Suppl.):3132.
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Giudicelli JF, Berdeaux A. Differentiella effekter av hjärtfrekvensminskning och negativ inotropism på myokardischemi och bedövning hos löpande hundar. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 april 2002, sid 4.
• Richard V, Muller E, Derumeaux G, Mulder P, Henry JP, Thuillez C. Fördelaktiga effekter av selektiv minskning av hjärtfrekvensen i en råttmodell av hjärtbedövning. Interaktioner med dobutamin. Fundam Clinic Pharmacol. 2002;16:426.
• Mulder P, Barbier S, Richard V, Henry JP, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Långtidssänkning av hjärtfrekvensen inducerad av den selektiva If-strömhämmaren ivabradin förbättrar hjärtfunktionen och strukturen hos råttor med hjärtfrekvens. 6ème Congrès Annuel de la SFP, Rennes, 6-10 april 2002, sidan 9.
2003:
• Borer J, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antiangina och antiischemiska effekter av ivabradin, en If-hämmare, vid stabil angina. En randomiserad, dubbelblind, multicenterad, placebokontrollerad studie. omlopp. 2003;107:817-823.
• Camm AJ, Lau CP. Elektrofysiologiska effekter av en enstaka intravenös administrering av ivabradin (S16257) hos vuxna patienter med normal baslinjeelektrofysiologi. Läkemedels-FoU. 2003;4(2):83-89.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Su J, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Bidrag av hjärtfrekvens och kontraktilitet till myokardial syrebalans under träning. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003;284:H676-H682.
• Tardif JC, Grégoire J, Lallier PL, Joyal M. Kronisk hjärtfrekvensminskning med ivabradin och förebyggande av aterosklerosprogression bedömd med intravaskulärt ultraljud. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G46-G51.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Fox K, Bourassa MG. Anti-anginala och anti-ischemiska effekter av om nuvarande ivabradin kontra atenolol vid stabil angina. Eur Heart J. 2003; 24 (abstr supp):20.
• Albaladejo P; Carusi A; Apartian A; Lacolley P; Safar M; Benetos A. Effekt av kronisk hjärtfrekvensreduktion med ivabradin på karotis och aorta struktur och funktion hos normotensiva och hypertensiva råttor. J Vasc Res. 2003; 40(4):320-328.
• Vilaine JP, Bidouard JP, Lesage L, Reure H, Péglion JL. Anti-ischemiska effekter av Ivabradin, ett selektivt hjärtfrekvensreducerande medel, vid träningsinducerad myokardischemi hos grisar J Cardiovasc Pharmacol. 2003;42;5:688-696.
• Singh B.N. Ökad hjärtfrekvens som riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G3-G9.
• Ferrari R, Censi S, Mastrrilli F, Boraso A. Prognostiska fördelar med hjärtfrekvensminskning vid hjärt-kärlsjukdom. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G10-G14.
• Tavazzi L. Hjärtfrekvens som ett terapeutiskt mål vid hjärtsvikt Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G15-G18.
• DiFrancesco D. If inhibition: en ny verkningsmekanism. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G19-G25.
• Vilaine JP, Thollon C, Villeneuve N, Peglion JL. Procoralan, en ny selektiv If aktuell hämmare. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G26-G35.
• Fox K. Ivabradine — en selektiv och specifik If-hämmare: effekt och säkerhet vid stabil angina. Eur Heart J. 2003;5 (suppl G):G36-G45.
• Danchin N. Om aktuell hämning med ivabradin: ytterligare perspektiv. Eur Heart J.2003;5 (suppl G):G52-G56.
• Manz M, Reuter M, Lauck G, Omran H, Jung W. En enkel intravenös dos av Ivabradin, en ny If-hämmare, sänker hjärtfrekvensen men sänker inte vänsterkammarfunktionen hos patienter med vänsterkammardysfunktion. Kardiologi. 2003;100:149-155.
• Camm J, Lau CP, Savelieva I, Behr E. Elektrofysiologiska effekter av If-strömhämmaren ivabradin. omlopp. 2003;108(17 suppl):1962.
• Tardif JC; Ford I; Tendera M; Fox K. Anti-anginala och anti-ischemiska effekter av If-strömhämmaren ivabradin kontra atenolol vid stabil angina. Circ. 2003; 108;17:2687.
2004:
• Monnet X, Colin P, Ghaleh B, Hittinger L, Giudicelli JF, Berdeaux A. Hjärtfrekvensreduktion under träningsinducerad myokardischemi och bedövning. Eur Heart J.2004;25:579-586.
• Colin P, Ghaleh B, Monnet X, Hittinger L, Berdeaux A. Effekt av graderad hjärtfrekvensminskning med ivabradin på myokardial syreförbrukning och diastolisk tid hos tränande hundar. J Pharmacol Exp Ther. 2004;308(1):236-240.
• Mulder P, Barbier S, Chagraoui A, Richard V, Henry JP, Lallemand F, Renet S, Lerebours G, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C. Långtidssänkning av hjärtfrekvensen inducerad av den selektiva If-strömhämmaren ivabradin förbättrar vänster kammare funktion och inneboende myokardial struktur vid kongestiv hjärtsvikt. omlopp. 2004;109:1674-1679.
• Sorbera LA, Castaner J. Ivabradin hydrochloride. Antianginal HCN (om aktuell) blockerare. drogframtiden. 2003; 28(7):652-658.
• Safonova EV, Zharova EA, Samoilenko LE, Sergienko VB. Preliminära data om kombinerad bedömning av tolerans mot träning, kontraktil funktion i vänster kammare hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom som tar bradykardiska medel. TerArkh.2003; 75(4):29-33.
• Du XJ, Feng X, Gao XM, Tan TP, Kiriazis H, Dart AM. Om kanalhämmare sänker ivabradin hjärtfrekvensen hos möss med förstärkt sympathoadrenerga aktiviteter. Br J Pharmacol. 2004; 142(1):107-112.
• DiFrancesco D; Camm J.A. Hjärtfrekvenssänkning genom specifik och selektiv I(f) aktuell hämning med Ivabradin: A New Therapeutic Perspective in Cardiovascular Disease. läkemedel. 2004; 64(16):1757-1765.
• Laveille C; Jochemsen R. Farmakokinetik-farmakodynamik under läkemedelsutveckling - Ett exempel från servier: Ivabradine.Therapie. 2004; 59(2):173-177.
• Borer J. Läkemedelsinsikt: Om hämmare som specifika hjärtfrekvenssänkande medel. Nature Clinical Practice Kardiovaskulär medicin. 2004; 1(2):103-109.
• Lopez-Bescos L; Filipova S; Martos R. Långtidssäkerhet och antianginal effekt av If-strömhämmaren ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina. En ettårig randomiserad, dubbelblind, multicenterstudie. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):876.
• Ruzyllo W; Ford If; Tendera MT; Fox K.F. Antiangina och antiischemiska effekter av den nuvarande If-hämmaren ivabradin jämfört med amlodipin som monoterapier hos patienter med kronisk stabil angina. Randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):878.
• Jondeau G; Korewicki J; Vasiliauskas D. Effekt av ivabradin hos patienter med vänsterkammarsystolisk dysfunktion och kranskärlssjukdom. Eur Heart J. 2004; 25(Suppl.):2637.
• Borr JS. Utveckling av kardiovaskulära läkemedel: USA:s regulatoriska miljö ur perspektivet av en deltagande icke-regulator. J Am Call Cardiol. 2004; 44(12):2285-2292.
• Benatar V, Lerebours Pigeonnière G, Nury-Philémon P. Clinical Pharmacology of If aktuell hämning. Hjärtdrog. 2005:21-24.
• Lechat P. De l'ischémie à l'insuffisance cardiaque : la fréquence cardiaque - acteur ou marqueur ? Från ischemi till hjärtsvikt: puls - skådespelare eller stamper? terapi. 2004; 59(5):485-489.
• Vilaine JP. Sélection et caractérisation pharmacologique de Procoralan, un inhibiteur sélectif du courant pacemaker If. Urval och farmakologisk karakterisering av Procoralan, en selektiv hämmare av pacemakern om aktuell. terapi. 2004; 59(5):495-505.
• Berdeaux A, Colin P, Monnet X, Ghaleh B. Fréquence cardiaque et ischémie myocardique expérimentale. Hjärtfrekvens och experimentell myokardischemi. terapi. 2004; 59(5):507-510.
• Danchin N, Aly S. Hjärtfrekvensminskning: ett potentiellt mål för behandling av myokardischemi. terapi. 2004; 59(5):511-515.
• Sack M. Kliniska implikationer: en genomgång av data. Adv Stud Med. 2004; 4(10B): S816-S921 (PE35518).
• Albaladejo P, Challande P, Kakou A, Benetos A, Labat C, Louis H et al. Selektiv minskning av hjärtfrekvensen med ivabradin: effekt på de viskoelastiska arteriella egenskaperna hos råttor. J Hypertens. 2004; 22(9): 1739-1745.
2005:
• Serruys PW, Aoki J. Terapeutiska alternativ för patienter med kronisk myokardischemi. Eur Heart J. Suppl 2004; 6 (Suppl.E): E2-E11 (PE34410).
• Borr JS. Ifion-hämning som ett terapeutiskt tillvägagångssätt vid stabil angina: experimentella och kliniska studier. Medikografi. 2005; 27(1):44-50.
• Tendera M. En ny behandlingsmetod för patienter med stabil angina: selektiv och specifik If inhibition / Une nouvelle approche thérapeutique dans le traitement de l'angor stabil: l'inhibition selektiv et spécifique du courant If. Medikografi. 2005; 27(1):3-7.
• Purcell H, Fox K. Selektiv och specifik If-inhibition: nya perspektiv. Medikografi. 2005; 27(1):51-55.
• Mahlberg-Gaudin F, Bouly M, Chezaubernad C, Lerebours G. Farmakologiska grunderna för f-strömhämning. Hjärtdrog. 2005; 5:14-20.
• Tardif JC. Klinisk effekt av ivabradin. Hjärtdrog. 2005; 5:25-28.
• Savelieva I, Camm J. Frånvaro av direkta effekter av If-blockeraren ivabradin på ventrikulär repolarisering: analys baserad på en korrigeringsformel för populationshjärtfrekvens. ACC Scientific session 2005, 6-9 mars 2005, Orlando, Florida, USA.
• Baruscotti M, Bucchi A, DiFrancesco D. Fysiologi och farmakologi av hjärtpacemakern ("rolig") ström. Pharmacol Ther. 2005; 107(1):59-79.
• DiFrancesco D. Hjärtpacemaker If-ström och dess hämning av hjärtfrekvenssänkande medel. Curr Med Res Opin. 2005; 21(7):1115-1122.
• Yusuf S, Camm AJ. Dechiffrera sinustakykardierna. Clinic Cardiol. 2005; 28(6):267-276.
• Tendera M. Om hämning: från ren hjärtreduktion till behandling av stabil angina. Eur Heart J Suppl. 2005; 7(Suppl.H):H3-H6.
• Steg PG, Himbert D. Ouppfyllda medicinska behov och terapeutiska möjligheter vid stabil angina. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H7-H15.
• Ferrari R, Campo G, Gardini E, Pasanisi G, Ceconi C. Specifik och selektiv om hämning: förväntade kliniska fördelar från ren hjärtfrekvensreduktion hos kranskärlspatienter. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H16-H21.
• Borr JS. Hjärtfrekvensen avtar med If-hämning: terapeutisk användbarhet från kliniska prövningar. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H22-H28.
• Tardif JC. Ivabradin i klinisk praxis: fördelarna med If-hämning. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H29-H32.
• Fox K. Framtidsperspektiv på If-hämning vid olika hjärttillstånd. Eur Heart J. Suppl 2005; 7(Suppl.H):H33-H36.
• Er F, Hoppe UC. [Ivabradin - en ny metod för att sänka hjärtfrekvensen]. Dtsch Med Wochenschr 2005; 130(24): 1501-1502.
• Vilaine JP, Peglion JL. Upptäckten av den nuvarande If-hämmaren Procoralan. Medikografi. 2005; 27(1):67-75.
• Ambrosi P, Andrejak M, Drici MD, Herpin D, Pithois-Merli I. [Det bästa inom klinisk farmakologi 2004]. Arch Mal Coeur Vaiss. 2005; 98 Spec nr 1: 51-5 (PE35689).
• Diaz A, Tardif JC. Kliniska tillämpningar av exklusiv hjärtfrekvensreduktion inom akut kardiologi. Medikografi. 2005; 27(1):82-86.
• Leoni AL, Marioneau C, Demolombe S, Le Bouter S, Mangoni ME, Escande D et al. Kronisk hjärtfrekvensreduktion omformar jonkanaltranskript i musens sinoatriala nod men inte i ventrikeln. Physiol Genomics. 2005; 24(1):4-12.
• Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Effekten av ivabradin, en ny selektiv If-hämmare, jämfört med atenolol hos patienter med kronisk stabil angina. Eur Heart J. 2005(26):2529-2536.
• Saha M, Marber MS. Om du först inte lyckas, försök … ett nytt mål i behandlingen av angina. Eur Heart J. 2005; 26(23):2482-2483.
• Vilaine JP. [Upptäckten av den selektiva If aktuella hämmaren ivabradin (Procoralan(R)): en ny terapeutisk metod för ischemisk hjärtsjukdom.]. Med Sci. (Paris) 2005; 22(1):87-94.
• DiFrancesco D. Den roliga strömmens allvar. Prog Biophys Mol Biol. 2005; 90(1-3):13-25.
• Tardif JC, Fox K, Tendera M, Ford I. Frånvaro av rebound-fenomen efter abrupt utsättning av ivabradin, en ny selektiv och specifik If-hämmare hos patienter med kranskärlssjukdom. Eur Heart J. 26, 580. 2005.
2006:
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Rowland E. Effekter av läkemedel på hjärtrepolarisering: icke-invasiv elektrofysiologisk studie av ivabradin. Hjärta. 2006; 92.
• Ferrari R, Cargnoni A, Ceconi C. Anti-ischemisk effekt av ivabradin. Pharmacol Res. 2006; 53(5):435-439.
• Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D, Robinson RB. Bedömning av verkningsmekanismen för hastighetsmodulerande medel genom att mäta specifika aktionspotentialparametrar. Biophys J. 90, Presentation n°480-Pos. 2006.
• Bucchi A, Tognati A, Milanesi R, Baruscotti M, DiFrancesco D. Egenskaper hos ivabradin-inducerad blockering av HCN1 och HCN4 pacemakerkanaler. J Physiol. 2006; 572(Pt 2):335-346.
• Martin G, Tardif JC. Kan If-hämning hjälpa efter hjärtinfarkt? Dialoger inom kardiovaskulär medicin. 2006; 11(1):36-41.
• Portoles A, Calvo A, Terleira A, Laredo L, Resplandy G, Gorostiaga C et al. Brist på farmakokinetisk interaktion mellan omeprazol eller lansoprazol och ivabradin hos friska frivilliga: en öppen, randomiserad, crossover, farmakokinetisk interaktionsstudie. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1195-1203.
• Portoles A, Terleira A, Calvo A, Martinez I, Resplandy G. Effekter av Hypericum perforatum på Ivabradins farmakokinetik hos friska frivilliga: en öppen farmakokinetisk interaktionsstudie. J Clinic Pharmacol. 2006; 46(10):1188-1194.
• Doig j, Fox K, Borer JS, Ruzyllo W, Barton J. Selektiv om hämning med ivabradin är en ny och effektiv metod för att minska hjärtfrekvensen hos diabetespatienter med stabil angina. Hjärta. 2006; 92.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M, Steg PG, Ford I. Bakgrund och design av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie av ivabradin hos patienter med stabil kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion: morBiditet-mortaliteten Utvärdering av I(f)-hämmaren ivabradin hos patienter med kranskärlssjukdom och studie av vänsterkammardysfunktion (BEAUTIFUL). Am Heart J. 2006; 152(5):860-866.
• Joannides R, Moore N, Iacob M, Compagnon P, Lerebours G, Menard JF et al. Jämförande effekter av ivabradin, ett selektivt hjärtfrekvenssänkande medel, och propranolol på systemisk och hjärthemodynamik i vila och under träning. Br J Clin Pharmacol. 2006; 61(2):127-137.
• Vilaine JP. Upptäckten av den selektiva I(f)-strömhämmaren ivabradin En ny terapeutisk metod för ischemisk hjärtsjukdom. Pharmacol Res. 2006; 53(5):424-434.
• Langenbach MR, Schmitz-Spanke S, Brockert M, Schepan M, Pomblum VJ, Gams E et al. Jämförelse av en b-blockerare och en om nuvarande hämmare hos kaniner med hjärtinfarkt. J Cardiovasc Surg. (Torino) 2006; 47(6):719-725.
• Fox K. Selektiv och specifik I(f)-hämning: nya perspektiv för behandling av stabil angina. Expert Opin Pharmacother. 2006; 7(9):1211-1220.
• Diaz A, Tardif JC. Hjärtfrekvens långsammare jämfört med andra farmakologiska antianginalstrategier. Adv Cardiol. 2006; 43:65-78.
• Tendera M, Fox K, Tardif JC, Ford I. Anti-ischemisk och antianginal effekt av ivabradin, en selektiv och specifik 4-strömshämmare, hos äldre patienter med stabil angina. Sammandrag från Scientific Sessions 2006. Chicago USA: 2006: II-715.
• Borr JS. Klinisk effekt av "ren" hjärtfrekvensnedgång med en prototyp I(f)-strömhämmare: placebokontrollerad erfarenhet av ivabradin. Adv Cardiol. 2006; 43:54-64.
• Danchin N, Kadri Z. Kliniska perspektiv på hjärtfrekvensminskning för minskning av kranskärlshändelser och hjärtsvikt. Adv Cardiol. 2006; 43:45-53.
• Sulfi S, Timmis AD. Ivabradin är den första selektiva sinusknute I(f)-kanalhämmaren vid behandling av stabil angina. Int J Clin Pract. 2006; 60(2):222-228
• Thuillez C. Kardioskyddande effekter inducerade av hjärtfrekvensreduktion. Acta Pharmacol Sin. 27, 44, 2006.
• Mugelli A, Cerbai E, Sartiani L. Pacemakerkanaler i hjärtat: fysiologi, patologi och farmakologi. Acta Pharmacol Sin. 27, 43, 2006.
• Vilaine JP. Anti-ischemisk effekt av hjärtpacemakerkanalhämmaren ivabradin. Acta Pharmacol Sin. 27:43-44. 2006.
• Borr JS. Klinisk effekt och biologisk tolerabilitet av if-hämmaren hos diabetespatienter med kronisk stabil angina. Eur Heart J. 27, 329. 2006.
• De Ferrari GM, Mazzuero A, Agnesina L, Bertoletti A, Lettino M, Revera M et al. 2006. Eur Heart J. 27, 330. 2006.
• Camm AJ, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Ivabradin ökar signifikant hjärtfrekvensvariation jämfört med amlodipin hos patienter med kronisk stabil angina: en 3-månaders randomiserad dubbelblind kontrollerad studie. Eur Heart J. 27, 675. 2006.
• Savelieva I, Jones S, Dougal K, Malik M, Rowland E, Camm J. Elektrofysiologiska effekter av ett specifikt bradykardisk medel ivabradin hos patienter med implanterade permanenta pacemakers: den icke-invasiva elektrofysiologiska studien av ivabradin (NESI). Eur Heart J. 27, 322. 2006.
• Doesch AO, Ehlermann P, Celik S, Zehelein J, Koch A, Dengler TJ. 2578: Den selektiva if-kanalantagonisten Ivabradin hos stabila patienter efter hjärttransplantation (HTX). omlopp. 2006; 114(18 Suppl. S):533.
• Lucats L, Ghaleh B, Colin P, Monnet X, Bize A, Berdeaux A. Hjärtfrekvensminskning genom hämning av I(f) eller genom betablockad har olika effekter på postsystolisk väggförtjockning. Br J Pharmacol. 2006.
• Cucherat M. 3633: Samband mellan hjärtfrekvenssänkning och fördelar på hjärt- och plötslig död observerat med betablockerare hos patienter efter hjärtinfarkt. En metaregression av randomiserade kliniska prövningar. Eur Heart J. 2006; 27(Suppl. 1):590.
2007:
• Bucchi A, Barbuti A, Baruscotti M, DiFrancesco D. Pulsreduktion via selektiva "roliga" kanalblockerare. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7(2):208-213.
• Ruzyllo W, Tendera M, Ford I, Fox KM. Antianginal effekt och säkerhet av ivabradin jämfört med amlodipin hos patienter med stabil ansträngning angina pectoris: en 3-månaders randomiserad, dubbelblind, multicenter, noninferiority studie. läkemedel. 2007; 67(3):393-405.
• Camm J, Savelieva I, Borer JS. Låg incidens av signifikant bradykardi under behandling med en om aktuell hämmare ivabradin: Hjärtfrekvensreduktion beror på baslinjepuls (1007–195). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):206A.
• Camm J, Le Heuzey JY, Jern S, Savelieva I. Hjärtfrekvensvariabilitet ökar signifikant av ivabradin jämfört med amlodipin hos patienter med kronisk stabil angina: En prospektiv randomiserad dubbelblind kontrollerad studie (908–242). J Am Call Cardiol. 2007; 49 (9 Suppl. 1):23A.
• Lucats L, Ghaleh B, Monnet X, Colin P, Bize A, Berdeaux A. FÖRTRYCK: Omvandling av postsystolisk väggförtjockning till ejektionsförtjockning genom selektiv hjärtfrekvensreduktion under myokardial bedövning. Eur Heart J. 2007; 28(7):872-879.
• Hoppe UC, La Rosee K, Larbig R, Erdmann E. Selektiv hämning av pacemakerkanalen I(f) förbättrar symtomen vid svår dilaterad kardiomyopati. Clin Res Cardiol. 2007; 96(4):243-246.
• Ben Dor I, Battler A. Behandling av stabil angina. Hjärta 2007; 93(7):868-874.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Effekt av ivabradin på strukturell och elektrofysiologisk ombyggnad i en råttmodell av hjärtsvikt. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 tillägg 1):S13
• Milliez P, Samuel J, Delcayre C. Ivabradin förbättrade hjärtfunktionen, fibros och hyperexcitabilitet hos råtta efter MI ALLVARLIG hjärtsvikt. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 tillägg 1):S13.
• Vaillant F, Tabib A, Chevalier P, Bui-Xan B, Timour Q. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin skyddar mot ventrikelflimmer vid akut ischemi hos grisar. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 tillägg 1):S14.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Tomanek RJ. Hjärtfrekvenssänkning inducerad med ivabradin hos medelålders post-infarktade råttor förbättrar myokardperfusionen. J Mol Cell Cardiol. 2007; 42(6 Suppl. 1):S206.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Bevarande av kranskärlsreserv genom ivabradin-inducerad minskning av hjärtfrekvensen hos råttor som drabbats av infrakt är associerad med en minskning av perivaskulärt kollagen. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2007; 293(1):H590-H598.
• Purcell H, Mach F. Hjärtfrekvens som kardiovaskulär riskfaktor: potentiell klinisk nytta med ivabradin Frekvens cardiaque comme facteur de risk cardiovasculaire: potentiel de l'ivabradine: Cardiologie. Rev Med. Suise 2007; 3(113):1375-1378.
• Menown IB. Ivabradin: en ny strategi för hantering av stabil angina. Br J Hosp Med. (Lond) 2007; 68(6):321-325.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg Gaudin F, Tomanek RJ. Hjärtfrekvensreduktion hos medelålders post-MI-råttor dämpar renin-angiotensinsystemet, förhindrar periarteriolar fibros och förbättrar myokardperfusionen. FASEB J. 2007; 21(6):A973.
• Sakya SM, Li J, Liu KK. Syntetiska metoder för 2005 års nya droger. Mini Rev Med Chem. 2007; 7(4):429-450.
• Vercauteren M, Favre J, Mulder P, Mahlberg-Gaudin F, Thuillez C, Richard V. Skydd av endotelfunktion genom långvarig hjärtfrekvensreduktion inducerad av ivabradin i en råttmodell av kronisk hjärtsvikt. Eur Heart J. 28, suppl. 1, 48: P 468. 2007.
• Adamyan KG, Chilingaryan AL, Astvatsatryan AV, Astvatsatryan TR, Vardanian SI. Ivabradin kontra bisopolol påverkan på funktionell mitralisuppstötning hos patienter med hjärtsvikt efter infarkt. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 41: P 442. 2007.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Cerbai E, Ferrari R, Bouly M et al. Strukturella och elektrofysiologiska effekter på hjärtremodellering av ivabradin. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 42: P 444. 2007.
• Marger L, Bouly M, Mahlberg-Gaudin F, Cohen-Solal A, Leoni AL, Kupfer E et al. Fysiologiska effekter av Ifinhibition av ivabradin hos möss som saknar L-typ Cav1.3 kalciumkanaler: en differentiell roll för HCN och Cav1.3 kanaler i uppkomsten och regleringen av hjärtfrekvens. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 224: P 1412. 2007.
• Tardif JC, Camm AJ. Beroende av hjärtfrekvensminskning med If-hämmaren ivabradin på vilopuls för behandling. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 321: P 1991. 2007.
• Mellin V, Bauer F, Richard V, Henry JP, Gluais P, Lerebours G et al. Kortvarig hjärtfrekvenssänkning inducerad av ivabradin förbättrar systoliska och diastoliska hjärtfunktioner hos postinfarkterade råttor med etablerad kronisk hjärtsvikt. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 388: P 2441. 2007.
• Thorin E, Drouin A, Gendron ME, Gillis MA, Mahlberg-Gaudin F, Tardif JC. Kronisk hjärtfrekvensreduktion med ivabradin förhindrar endotelial dysfunktion hos dyslipidemiska möss. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 482: P 2864. 2007.
• Vaillant F, Gluais P, Descotes J, Tabib A, Bui-Xuan B, Timour Q. Skyddande effekt av ivabradin mot ventrikelflimmer hos grisar under akut myokardischemi. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 439:P 2687. 2007.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Klinisk effekt av If-hämmaren ivabradin i olika subpopulationer med stabil angina pectoris. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 770: P 4426. 2007.
• Dedkov EI, Zheng W, Christensen LP, Weiss RM, Mahlberg-Gaudin F, Tomanek RJ. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin hos post-infarkterade medelålders råttor dämpar renin-angiotensinsystemet, minskar periarteriolar fibros och förbättrar myokardperfusionen. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 670: P 4023. 2007.
• Couvreur N, Tissier R, Chetboul V, Gouni V, Pouchelon JL, Bruneval P et al. Om nuvarande hämning av ivabradin förbättrar den globala och regionala systoliska funktionen i post-infarkt myokard. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 833: P 4702. 2007.
• Savelieva I, Borer JS, Camm AJ. Låg incidens av svår bradykardi under behandling med ivabradin: den hjärtsänkande effekten begränsas av baslinjepulsen. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 219: P 1390. 2007.
• Custodis F, Baumhaekel M, Schlimmer N, List F, Boehm M, Laufs U. Hjärtfrekvensreduktion genom if-current hämning minskar åderförkalkning och förbättrar endotel- såväl som erektil funktion hos ApoE-/- möss. Eur Heart J. 28, tillägg 1, 109: P 722. 2007.
• Lopez-Bescos L, Filipova S, Martos R. Långsiktig säkerhet och effekt av Ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina. Kardiologi. 2007; 108(4):387-396.
• Hjalmarson A. Hjärtfrekvens: en oberoende riskfaktor vid hjärt-kärlsjukdom. European Heart Journal. Tillägg 2007; 9(suppl F):F3-F7.
• Heusch G, Schulz R. Hjärtfrekvensens roll och fördelarna med hjärtfrekvensreduktion vid akut myokardischemi. European Heart Journal. Tillägg 2007; 9(suppl F):F8-F14.
• Steg PG. Översikt över stora sjuklighets-/dödlighetsförsök med ivabradin: fokus på Beautiful-studien. European Heart Journal. Tillägg 2007; 9(suppl F):F15-F19.
• Swedberg K. Ren pulsreduktion: ytterligare perspektiv vid hjärtsvikt. European Heart Journal. Tillägg 2007; 9(suppl F):F20-F24.
• Cervetto L, Demontis GC, Gargini C. Cellulära mekanismer som ligger till grund för den farmakologiska induktionen av fosfener. Br J Pharmacol 2007; 150(4):383-390.
2008:
• Babu KS, Gadzik F, Holgate ST. Avsaknad av andningseffekter med ivabradin hos patienter med astma.Br J Clin Pharmacol.2008;66:96-101.
• Borer JS, Le Heuzey JY. Karakterisering av den hjärtfrekvenssänkande verkan av Ivabradin, en selektiv om nuvarande inhibitor Am J of Ther 2008, 15, 461-473.
• Custodis F, Baumhäkel M, Schlimmer N, et al. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin minskar oxidativ stress, förbättrar endotelfunktionen och förhindrar åderförkalkning hos möss med apolipoprotein E-brist. omlopp. 2008;117:2377-2387.
• De Ferrari GM, Tavazzi L, Agnesina L, et al. Gynnsamma effekter av hjärtfrekvensreduktion med intravenös administrering av Ivabradin hos patienter med avancerad hjärtsvikt. Eur J Hjärtsvikt. 2008, doi:10.1016/j.ejheart.2008.04.005.
• Drouin A, Gendron ME, Thorin E, et al. Kronisk hjärtfrekvensminskning med ivabradin förhindrar endotelial dysfunktion hos dyslipidemiska möss Br J Pharmacol. 2008;154:749-757.
• Fox K, Ferrari R, Tendera M, et al. Den VACKRA Studiegruppen. Den VACKRA studien: Randomiserad studie av Ivabradin hos patienter med stabil kranskärlssjukdom och vänsterkammars systolisk dysfunktion — Baslinjekarakteristika för studiepopulationen. Kardiologi. 2008;110:271-282.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; VACKRA utredare. Ivabradin för patienter med stabil kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie. Lansett. 2008;372:807-816.
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Robertson M, Ferrari R; BEAUTIFUL Investigators.Hjärtfrekvens som en pronostisk riskfaktor hos patienter med kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion (BEAUTIFUL): en undergruppsanalys av en randomiserad kontrollerad studie. Lansett. 2008;372:817-822.
• Heusch G, Skyschally A, Gres P, van Caster P, Schilawa D, Schulz R. European Heart Journal. 2008;29, 2265-2275.
• Savelieva I, Camm AJ. Om hämning med ivabradin: elektrofysiologiska effekter och säkerhet. Drug Safety.2008;31(2):95-107.
2009:
• Fox K, Ford I, Steg PG, Tendera M, Ferrari R; VACKRA utredare Effekt av ivabradin på kardiovaskulära resultat hos patienter med stabil kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion med begränsande angina: en subgruppsanalys av den randomiserade, kontrollerade BEAUTIFUL-studien. Eur Heart J. (2009). 30, 2337-2345.
• Macher JP, Lévy S. Effekten av Ivabradin, ett nytt antianginalmedel, på körprestanda. Clinic Drug Invest. 2009; 29(5): 339-334.
• Tardif JC, Ponikowski P, Kahan T; ASSOCIERADE studieutredare. Effekten av den nuvarande If-hämmaren ivabradin hos patienter med kronisk stabil angina som får -blockerare: en 4 månader lång, randomiserad, placebokontrollerad studie. Eur Heart J. 2009;30:540-548.
• Fasullo S, Cannizzaro S, Maringhini G, Ganci F, Giambanco F, Vitale G, Pinto V, Migliore G, Torres D, Sarullo FM, Paterna S, Di Pasquale P. Jämförelse av ivabradin kontra metoprolol i tidiga faser av reperfunderad främre myokardial infarkt med nedsatt vänsterkammarfunktion: preliminära fynd. J-kort misslyckas. 2009;15(10):856-863.
• Ulu N, Henning RH, Goris M, Schoemaker RG, van Gilst WH. Effekter av ivabradin och metoprolol på hjärtangiogenes och endoteldysfunktion hos råttor med hjärtsvikt. J Cardiovasc Pharmacol. 2009
• Köster R, Kaehler J, Meinertz T; MINSKNING Studiegrupp. Behandling av stabil angina pectoris med ivabradin i dagligt bruk: REDUCTION-studien. Am Heart J. 2009;158:e51-e57.
• Ceconi C, Cargnoni A, Francolini G, Parinello G, Ferrari R. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin förbättrar energimetabolismen och den mekaniska funktionen hos isolerat ischemiskt kaninhjärta. Cardiovasc Res. 2009;84(1):72-82.
• Christensen LP, Zhang RL, Zheng W, Campanelli JJ, Dedkov EI, Weiss RM, Tomanek RJ. Postmyokardinfarkt ombyggnad och kranskärlsreserv: effekter av ivabradin och betablockadbehandling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;297(1):H322-330.
• Tendera M, Borer JS, Tardif JC. Effekten av I(f)-hämning med ivabradin i olika subpopulationer med stabil angina pectoris. Kardiologi. 2009;114(2):116-125.
• Milliez P, Messaoudi S, Nehme J, Rodriguez C, Samuel JL, Delcayre C. Fördelaktiga effekter av fördröjd ivabradinbehandling på hjärtanatomisk och elektrisk ombyggnad vid svår kronisk hjärtsvikt hos råtta. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2009;296(2):H435-441.
2010:
• Böhm M, Swedberg K, Komajda M, et al. Hjärtfrekvens som riskfaktor vid kronisk hjärtsvikt (SHIFT): sambandet mellan hjärtfrekvens och resultat i en randomiserad placebokontrollerad studie. Lancet. 2010;376:886-894.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, et al. Ivabradin och resultat vid kronisk hjärtsvikt (SHIFT): en randomiserad placebokontrollerad studie. Lansett. 2010;376:875-885.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Inkrementellt värde och säkerhet för oralt ivabradin för hjärtfrekvensreduktion vid datortomografi koronar angiografi. Int J Cardiol. 22 november 2010
• Sarullo FM, Fazio G, Puccio D, Fasullo S, Paterna S, Novo S, Di Pasquale P. Effekten av off-label användning av ivabradin på träningskapacitet, gasutbyte, funktionsklass, livskvalitet och neurohormonell modulering hos patienter med ischemisk kronisk hjärtsvikt. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2010;15(4):349-355.
• Koester R, Kaehler J, Ebelt H, Soeffker G, Werdan K, Meinertz T. Ivabradin i kombination med betablockerare för behandling av stabil angina pectoris i daglig klinisk praxis. Clin Res Cardiol. 2010; 99(10):665-672.
• Baumhäkel M, Custodis F, Schlimmer N, Laufs U, Böhm M. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin förbättrar erektil dysfunktion parallellt med minskning av aterosklerotisk plackbelastning hos ApoE-knockoutmöss. åderförkalkning. 2010;212(1):55-62.
• Borer JS, Tardif JC. Effekten av ivabradin, en selektiv I(f)-hämmare, hos patienter med kronisk stabil angina pectoris och diabetes mellitus. Am J Cardiol. 2010;105(1):29-35.
• Couvreur N, Tissier R, Pons S, Chetboul V, Gouni V, Bruneval P, Mandet C, Pouchelon JL, Berdeaux A, Ghaleh B. Kronisk hjärtfrekvensreduktion med ivabradin förbättrar den systoliska funktionen hos det reperfunderade hjärtat genom en dubbel mekanism som involverar en direkt mekanisk effekt och en långsiktig ökning av FKBP12/12.6-uttryck. Eur Heart J. 2010;31(12):1529-1537.
• Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L. Bakgrund och design av en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad utfallsstudie av ivabradin vid kronisk hjärtsvikt: Systolisk hjärtsviktsbehandling med I. (f) Inhibitor Ivabradin Trial (SHIFT). Eur J Hjärtsvikt. 2010;12(1):75-81.
2011:
• Tendera M, Talajic M, Robertson M, et al. Ivabradins säkerhet hos patienter med kranskärlssjukdom och vänsterkammarsystolisk dysfunktion (från BEAUTIFUL Holter-substudien). Am J Cardiol. 2011;107(6):805-811.
• Ekman I, Chassany O, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K. Hjärtfrekvensreduktion med ivabradin och hälsorelaterad livskvalitet hos patienter med kronisk hjärtsvikt: resultat från SHIFT-studien. Eur Heart J. 2011;32(19):2395-2404.
• Tardif JC, O'Meara E, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Tavazzi L, Swedberg K; på uppdrag av SHIFT-utredarna. Effekter av selektiv hjärtfrekvensreduktion med ivabradin på ombyggnad och funktion av vänster kammare: resultat från SHIFT-ekokardiografi-substudien.Eur Heart J. 2011;32(20):2507-2515.
• Ceconi C, Freedman SB, Tardif JC, Hildebrandt P, McDonagh T, Gueret P, Parrinello G, Robertson M, Steg PG, Tendera M, Ford I, Fox K, Ferrari R; VACKRA Echo-BNP-utredare. Effekt av hjärtfrekvensreduktion av ivabradin på ombyggnad av vänster kammare i den ekokardiografiska substudien av BEAUTIFUL. Int J Cardiol. 2011;146(3):408-414.
• Ceconi C, Comini L, Suffredini S, Stillitano F, Bouly M, Cerbai E, Mugelli A, Ferrari R. Hjärtfrekvenssänkning med ivabradin förhindrar den globala fenotypen av vänsterkammarombyggnad. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011;300(1):H366-373.
• Skalidis EI, Hamilos MI, Chlouverakis G, Zacharis EA, Vardas PE. Ivabradin förbättrar koronarflödesreserven hos patienter med stabil kranskärlssjukdom. åderförkalkning. 2011;215(1):160-165.
• Koester R, Kaehler J, Meinertz T. Ivabradine för behandling av stabil angina pectoris hos octogenarians. Clin Res Cardiol. 2011;100(2):121-128
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Heart Rate Reduction Induced by the If Current Inhibitor Ivabradine Improves Diastolic Function and Attenuates cardiac Tissue Hypoxia. J Cardiovasc Pharmacol. 2011
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradin kontra metoprolol för hjärtfrekvensreduktion före kranskärlsdatortomografiangiografi. Am J Cardiol. 17 oktober 2011
• Bolduc V, Drouin A, Gillis MA, Duquette N, Thorin-Trescases N, Frayne-Robillard I, Des Rosiers C, Tardif JC, Thorin E. Hjärtfrekvensassocierad mekanisk stress försämrar karotis men inte cerebral artär compliance hos dyslipidemiska aterosklerotiska möss . Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
• Amosova E, Andrejev E, Zaderey I, Rudenko U, Ceconi C, Ferrari R. Effekten av Ivabradin i kombination med betablockerare kontra upptitrering av betablockerare hos patienter med stabil angina. Kardiovaskulära läkemedel Ther. 10 augusti 2011.
• Schirmer SH, Degen A, Baumhäkel M, Custodis F, Schuh L, Kohlhaas M, Friedrich E, Bahlmann F, Kappl R, Maack C, Böhm M, Laufs U. Hjärtfrekvensreduktion genom If-kanalhämning med ivabradin återställer kollateralt artärtillväxt vid hyperkolesterolemisk ateroskleros. Eur Heart J. 2011 6 aug.
• Volterrani M, Cice G, Caminiti G, Vitale C, D'Isa S, Perrone Filardi P, Acquistapace F, Marazzi G, Fini M, Rosano GM. Effekt av Carvedilol, Ivabradin eller deras kombination på träningskapacitet hos patienter med hjärtsvikt (CARVIVA HF-studien). Int J Cardiol. 2011;151(2):218-224.
• Lauzier B, Vaillant F, Gélinas R, Bouchard B, Brownsey R, Thorin E, Tardif JC, Des Rosiers C. Ivabradin minskar hjärtfrekvensen samtidigt som det bevarar metaboliska flöden och energistatus hos friska normoxiska arbetande hjärtan. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011.
2012:
• Becher PM, Lindner D, Miteva K, Savvatis K, Zietsch C, Schmack B, Van Linthout S, Westermann D, Schultheiss HP, Tschöpe C. Role of Heart Rate Reduction in the Prevention of Experimental Heart Failure: Comparison Between If-Channel Blockad och β-receptorblockad. hypertoni. 2012 maj;59(5):949-57.
• Guaricci AI, Schuijf JD, Cademartiri F, Brunetti ND, Montrone D, Maffei E, Tedeschi C, Ieva R, Di Biase L, Midiri M, Macarini L, Di Biase M. Inkrementellt värde och säkerhet för oralt ivabradin för hjärtfrekvensreduktion vid datortomografi koronar angiografi. Int J Cardiol. 2012 apr 5;156(1):28-33.
• Zhang R, Bobylev D, Stiefel P, Haverich A, Bara C. Varaktig minskning av hjärttransplantationstakykardi med ivabradin är effektivt och tolereras väl: resultat av en 48-månaders studie. Clin Res Cardiol. 4 mars 2012.
• Suffredini S, Stillitano F, Comini L, Bouly M, Brogioni S, Ceconi C, Ferrari R, Mugelli A, Cerbai E. Långtidsbehandling med ivabradin hos råttor med post-myokardinfarkt motverkar överuttryck av f-kanal. Br J Pharmacol. 2012 Mar;165(5):1457-66.
• Fang Y, Debunne M, Vercauteren M, Brakenhielm E, Richard V, Lallemand F, Henry JP, Mulder P, Thuillez C. Hjärtfrekvenssänkning inducerad av omströmshämmaren ivabradin förbättrar den diastoliska funktionen och dämpar hypoxi i hjärtvävnaden. J Cardiovasc Pharmacol. 2012 Mar;59(3):260-7.
• Pichler P, Pichler-Cetin E, Vertesich M, Mendel H, Sochor H, Dock W, Syeda B. Ivabradin kontra metoprolol för hjärtfrekvensreduktion före koronar datortomografi angiografi. Am J Cardiol. 2012 jan 15;109(2):169-73.
• Werdan K, Ebelt H, Nuding S, Höpfner F, Hack G, Müller-Werdan U. Ivabradin i kombination med betablockerare förbättrar symtom och livskvalitet hos patienter med stabil angina pectoris: resultat från ADDITIONS-studien. Clin Res Cardiol. 10 januari 2012.
• Beytur A, Binbay M, Sarihan ME, Parlakpinar H, Polat A, Gunaydin MO, Acet A. Dosberoende skyddande effekt av ivabradin mot ischemi-reperfusion-inducerad njurskada hos råttor. Njure Blood Press Res. 2012;35(2):114-9.